1例帕博利珠單抗致免疫性肝損傷的案例分析及藥學(xué)監(jiān)護

張少芳 王洋 孫闐 尹美林 張成軍

1 病例資料

患者，男性，62歲，身高174 cm，體質(zhì)量77 kg，2021年10月因出現(xiàn)無明顯誘因右側(cè)下肢疼痛入院，入院診斷為左腎癌伴骨轉(zhuǎn)移。見圖1。2021年10月29日于外院（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）行手術(shù)治療，腫瘤直徑約4.5 cm，病理為左腎透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（Ⅱ級），免疫組化：CD10（+），CD117（-），CKpan（灶+），Ki-67（2%），PAX-8（-），RCC（部分+），Vimentin（部分+）。輸尿管殘端免疫組化結(jié)果：CD10（+），CKpan（灶+），PAX-8（-）。術(shù)后口服培唑帕尼0.8 g，一日一次，靶向治療。由于患者無法耐受培唑帕尼副反應(yīng)，2022年8月更換為卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼抗腫瘤治療。2022年12月再次入院，考慮肺轉(zhuǎn)移可能。見圖2。于2022年12月18日更改治療方案，改為帕博利珠單抗免疫治療?；颊邞?yīng)用帕博利珠單抗治療前，肝功能指標(biāo)無異常，2023年1月8日入院擬行帕博利珠單抗第2周期化療。治療前肝功能指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）78.1 U/L（0～40）（括號內(nèi)為正常參考值范圍），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransfease，ALT）56 U/L（0～40），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）15.6 μmol/L（3.1～19），堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）128 U/L（45～125），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）62 U/L（0～50），肝酶指標(biāo)輕度升高。腹部CT顯示肝實質(zhì)無轉(zhuǎn)移，2023年1月9日給予帕博利珠單抗免疫治療，并加用二氯醋酸二異丙胺葡萄糖酸鈉80 mg，一日兩次，靜脈滴注保肝治療。2023年1月11日復(fù)查肝功能：AST 960 U/L，ALT 378 U/L，TBIL 48.3 μmol/L，ALP 136 U/L，GGT 70U/L?；颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷，加用異甘草酸鎂注射液200 mg，一日一次，靜脈滴注保肝治療。血清病毒學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。停用帕博利珠單抗，患者為4級肝損傷，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，一日兩次，靜脈滴注對癥治療。1 月13日復(fù)查肝功能：AST 629 U/L，ALT 141 U/L，TBIL 41.6 μmol/L，ALP 120 U/L，GGT 54 U/L，提示激素治療有效，肝損傷分級降為3級，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉為40 mg，一日一次，靜脈滴注。1月15日復(fù)查肝功能：AST 198 U/L，ALT 99.3 U/L，TBIL 23.6 μmol/L，ALP 103 U/L，GGT 43 U/L，AST、ALT較前明顯下降，肝損傷分級降為2級，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉為20 mg，一日一次，靜脈滴注。1月17日復(fù)查肝功能：AST 65 U/L，ALT 86.1 U/L，TBIL 19.6 μmol/L，ALP 106 U/L，GGT 45 U/L，肝損傷分級降為1級，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，予口服甲潑尼龍片10 mg，一日一次?；颊咭话銧顩r可，要求出院。1月30日入院復(fù)查肝功能指標(biāo)均轉(zhuǎn)歸，行二線治療方案依維莫司聯(lián)合侖伐替尼抗腫瘤治療。目前該患者腫瘤未見進展且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖2 腎透明細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移

2 討論

根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)［1］，該患者使用帕博利珠單抗引起肝損傷符合時間相關(guān)性，說明書和相關(guān)文獻均有此不良反應(yīng)的描述且無其他合并用藥，同時排除了病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，經(jīng)過治療后，肝功能指標(biāo)逐漸轉(zhuǎn)歸，故評價帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肝損傷的關(guān)聯(lián)性為很可能。帕博利珠單抗所致免疫性肝毒性的機制可能是因為免疫應(yīng)答功能的增強［2-3］，它增加T細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞的作用，同時又增強了對肝細(xì)胞的免疫［4］，肝臟中活化的T細(xì)胞導(dǎo)致CD4細(xì)胞因子分泌和CD8細(xì)胞浸潤組織引起損傷［5］。有文獻報道，PD-1 / PD-L1 信號通路阻斷導(dǎo)致 T細(xì)胞的過度活化，無法維持生理性的免疫耐受，進而損傷正常的肝臟組織［6］。它導(dǎo)致肝損傷的主要表現(xiàn)為ALT和/或AST升高，伴或不伴有膽紅素升高，臨床癥狀不明顯。肝損傷嚴(yán)重程度根據(jù)美國不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)分為5級［7-10］，主要采用 AST、ALT、ALP、GGT、TBIL水平來評估嚴(yán)重程度。1級肝損傷在嚴(yán)密監(jiān)測下可繼續(xù)免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療。2級肝損傷需暫停ICIs并給予激素治療，予0.5 ～ 1 mg/（kg·d）潑尼松口服或等效劑量靜脈給藥，肝損傷在1級以下可重新啟動ICIs治療。3級肝損傷建議暫停ICIs，給予潑尼松1 ～2 mg/（kg·d）口服或等效劑量靜脈給藥。4級肝損傷建議永久ICIs，給予潑尼松/甲基潑尼松2 mg/（kg·d）。本文患者AST值高于正常上限的24倍，ALT值和TBIL值也均高出多倍，為4級肝損傷。臨床藥師對此不良反應(yīng)進行關(guān)聯(lián)性評價并根據(jù)相關(guān)指南給出治療建議，根據(jù)肝損傷程度調(diào)整甲潑尼龍劑量，甲潑尼龍可能增加發(fā)生骨質(zhì)疏松、水潴留的風(fēng)險，還可能引起高血壓和高血糖的不良反應(yīng)。臨床藥師對患者進行用藥教育，經(jīng)治療患者肝酶指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，激素減量要緩慢進行，快速的減量很可能使不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)［11］。

患者先后使用培唑帕尼、卡瑞利珠單抗、索拉非尼、帕博利珠單抗等一線抗腫瘤藥物治療，均無法耐受其不良反應(yīng)或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此次不良反應(yīng)為4級肝損害，臨床藥師建議永久停用帕博利珠單抗，選用二線治療方案依維莫司聯(lián)合侖伐替尼抗腫瘤治療，均被臨床醫(yī)師采納。有研究報道，依維莫司明顯延長既往使用索拉非尼或舒尼替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的無進展生存期［12］。臨床醫(yī)師要關(guān)注此方案可能出現(xiàn)的口腔炎、貧血、高血壓、高血糖、蛋白尿等不良反應(yīng)，目前該患者情況可，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，還應(yīng)繼續(xù)對此患者進行藥學(xué)監(jiān)護。

本案例中臨床藥師參與不良反應(yīng)救治方案設(shè)計與實施，協(xié)助臨床醫(yī)師選藥和合理用藥，并對該患者進行了用藥指導(dǎo)和出院用藥教育，提高了患者生活質(zhì)量，為帕博利珠單抗致免疫性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護提供了參考。