18F-NaF PET/CT在骨骼疾病診斷中的應(yīng)用與研究進(jìn)展

朱焓鈺 黃曉紅 石野寬 游金輝

19世紀(jì)，18F-氟化鈉（18F-sodium fluoride，18F-NaF）首次被Blau等［1］用于骨骼疾病的研究，后由于檢查設(shè)備的限制，99mTc-（99mTechnetium-）標(biāo)記的顯像劑占據(jù)主流。21世紀(jì)以后，由于正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography / computed tomography，PET/CT）和醫(yī)用回旋加速器的發(fā)展，18F-NaF PET/CT檢查技術(shù)被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、原發(fā)性骨腫瘤、良性骨骼病變等疾病的診斷。18F-NaF PET/CT檢查技術(shù)的工作原理是18F-隨血液流經(jīng)骨骼組織時(shí)，與骨骼中的OH-交換而濃聚于骨組織中；當(dāng)局部骨組織發(fā)生病變時(shí)，由于病變骨組織代謝活躍、血流量增加，病變組織攝取的骨顯像劑也相應(yīng)增多［2］?？梢?jiàn)，骨組織的血流量和代謝活躍程度對(duì)18F-NaF PET/CT顯像效果起著至關(guān)重要的作用。

18F-NaF PET/CT在骨骼疾病診斷中有著醫(yī)療界公認(rèn)的優(yōu)勢(shì)，主要有以下幾方面的特點(diǎn)：一是探測(cè)效能高。18F-發(fā)射的高能量正電子，具有更好的組織穿透性、散射更少，最終到達(dá)掃描儀探測(cè)器的射線更多，圖像效果更好。二是骨吸收量高。骨骼對(duì)18F-NaF的吸收量更多，文獻(xiàn)［3］顯示骨骼對(duì)18F-NaF的吸收量是99mTc-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP）的兩倍，故采用18F-NaF PET/CT技術(shù)可提高對(duì)骨骼病變的視覺(jué)辨識(shí)度，形成質(zhì)量較好的診斷圖像。三是血液清除速度快。18F-NaF幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，并可被血液和腎臟快速清除、加上注射后早期的高骨吸收，成就了18F-NaF PET/CT高靶/背景比（target/background，T/B）的特點(diǎn)［3-4］。四是顯像速度快。文獻(xiàn)［5］顯示，18F-NaF PET/CT給藥后1 h內(nèi)即可顯像，而99mTc-MDP 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（singlephoton emission computed tomography，SPECT/CT）給藥后3～4 h后才能顯像，18F-NaF PET/CT顯像時(shí)間的縮短得益于其良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。五是方便易接受。18F-NaF PET/CT顯像不需要空腹，患者可以服用其每天的所有藥物［6］，相較于18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose ，18F-FDG）PET/CT更加方便。最后，診斷骨骼疾病的敏感性高。18F-NaF PET/CT對(duì)診斷成骨性和溶骨性病變均有較高的靈敏度［7］，但對(duì)骨骼疾病的良惡性鑒別尚存在一定局限性。

綜上所述，18F-NaF PET/CT具備成像速度快、靶背景比高、診斷效能高、方便易接受等優(yōu)點(diǎn)，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、原發(fā)性骨腫瘤、良性骨骼病變等各種骨骼疾病方面的應(yīng)用與研究正在日益得到重視。本文就18F-NaF PET/CT在骨骼疾病診斷中的應(yīng)用與研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述，以期提高其在骨骼疾病診治中的臨床效率。

1 18F-NaF PET/CT與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤

1.118F-NaF PET/CT與肺癌骨轉(zhuǎn)移 肺癌早期即可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移病灶的識(shí)別有利于明確分期和優(yōu)化治療方案。Rao等［8］將肺癌骨轉(zhuǎn)移患者分為兩對(duì)照組進(jìn)行研究，得出兩組不同顯像劑的靈敏度和特異度，即18F-NaF PET/CT（100.0%、98.9%）和99mTc-MDP SPECT（95.8%、80.8%）。覃瑞雪［9］在40例疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者中，比較18F-NaF PET/CT和18F-FDG PET/CT檢出轉(zhuǎn)移灶的靈敏度，兩種檢查方法分別為93.06%和91.02%。以上兩項(xiàng)研究表明18F-NaF PET/CT對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移病灶的診斷具有較高的靈敏度，有利于檢出肺癌早期骨轉(zhuǎn)移灶，實(shí)現(xiàn)病變的早期干預(yù)。

1.218F-NaF PET/CT與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移 前列腺癌易發(fā)生成骨細(xì)胞性骨轉(zhuǎn)移，18F-NaF PET/CT對(duì)其成骨性轉(zhuǎn)移灶的檢出優(yōu)勢(shì)已在多名學(xué)者的研究中得到驗(yàn)證，Tanaka等［10］回顧性分析了26例確診或懷疑骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，進(jìn)行定量99mTc-MDP SPECT/CT和18F-NaF PET/CT檢查，定量18F-NaF PET/CT通過(guò)數(shù)據(jù)重建得到的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）明顯高于SPECT/CT得到的SUV值，說(shuō)明18F-NaF的趨骨性更好。Sheikhbahaei等［11］通過(guò)meta分析總結(jié)了14項(xiàng)有關(guān)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的研究，其中6項(xiàng)研究證明了18F-NaF PET/CT檢出骨轉(zhuǎn)移病灶的能力優(yōu)于99mTc-MDP骨掃描；4項(xiàng)研究比較了18FNaF PET/CT和全身磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的靈敏度，前者優(yōu)于后者（95.0% vs.83.0%），表明18F-NaF PET/CT可較為敏感的識(shí)別出早期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶。Liu等［12］的meta分析納入45項(xiàng)研究，基于患者水平，對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確性，68Ga-前列腺特異性膜抗原（68Ga-prostate specific membrane antigen，68Ga-PSMA） PET/CT最優(yōu)，18F-NaF PET/CT、18F-FDG PET/CT次之。但PMSA識(shí)別骨轉(zhuǎn)移灶具有一定程度的非特異性［13］，而且對(duì)檢出小于10.0 mm的成骨性病變的靈敏度相較于18F-NaF PET/CT稍差［14］，因此，68Ga-PSMA PET/CT和18F-NaF PET/CT結(jié)合應(yīng)用，或許能提供更多的信息，其作用有待進(jìn)一步探究。

1.318F-NaF PET/CT與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移 乳腺癌可經(jīng)血液和淋巴管轉(zhuǎn)移至骨，眾多學(xué)者探究了18F-NaF PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移灶在骨的乳腺癌患者的臨床價(jià)值。石慶學(xué)等［15］回顧性分析了35例乳腺癌患者，由于解剖結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)移灶的病變性質(zhì)等諸多因素影響，在乳腺癌骨病灶水平發(fā)現(xiàn)18F-NaF PET/CT的診斷性能優(yōu)于99mTc-MDP SPECT全身骨顯像。Bénard等［16］通過(guò)前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證了此結(jié)論。Panagiotidis等［17］在66例乳腺癌可疑脊柱骨轉(zhuǎn)移患者中，通過(guò)顯像發(fā)現(xiàn)18F-NaF PET/CT的靈敏度為97.5%，特異度為96.15%；另外，MRI和18F-NaF PET/CT在發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶方面，一致性達(dá)97%（64/66），因此，以上研究表明18FNaF PET/CT可有效降低乳腺癌遠(yuǎn)處骨骼轉(zhuǎn)移的漏診率，且否定了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行兩種檢查的必要性。另外，有研究［18］顯示其全骨SUV的平均值和最大值可預(yù)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存期（overall survival，OS）。

1.418F-NaF PET/CT與鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移 鼻咽癌有早期擴(kuò)散到咽旁間隙并侵犯顱底骨的傾向［19］，因其發(fā)生部位的特殊性，早期骨受累的診斷尚有一定的困難。因此，張偉［20］回顧性分析了48例鼻咽癌患者，在鼻咽癌累及顱底骨的患者中發(fā)現(xiàn)18F-NaF PET/CT相較于18F-FDG PET/CT和MRI診斷優(yōu)勢(shì)更大（靈敏度96.15%比69.23%比92.31%），同時(shí)，在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中，其靈敏度也表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)（97.81%比44.81%比95.63%）。Wang等［4］在19名被診斷為鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移的患者中發(fā)現(xiàn)18F-NaF PET/CT顯像相較于99mTc-MDP SPECT/CT可準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)更多的病灶?？梢?jiàn)18F-NaF PET/CT在發(fā)生部位特殊、早期骨受累的骨轉(zhuǎn)移灶方面有明顯優(yōu)勢(shì)，有望提高臨床診斷效率。

上述研究表明，18F-NaF PET/CT在惡性骨轉(zhuǎn)移中具有敏感性更高，診斷效能更優(yōu)等優(yōu)勢(shì)。除上述腫瘤外，18F-NaF PET/CT在甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）骨轉(zhuǎn)移灶中被證明同樣具有診斷效能更優(yōu)的特點(diǎn)［21］，也可作為預(yù)測(cè)泌尿系惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的有效工具［22］，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中臨床應(yīng)用前景廣闊。

2 18F-NaF PET/CT與原發(fā)性骨腫瘤

骨肉瘤是原發(fā)性骨惡性腫瘤中的一類，兒童、青少年和青壯年最常見(jiàn)［23］。Morland等［24］報(bào)告1例右股骨成骨性骨肉瘤的男性患者，18F-NaF PET/CT可顯示毫米級(jí)胸膜轉(zhuǎn)移，CT和18FFDG PET/CT均未見(jiàn)上述病變，表明18F-NaF PET/CT對(duì)檢出遠(yuǎn)處骨肉瘤成骨性病變的極高敏感性。Kairemo等［23］納入18例骨肉瘤患者，分別于基線和223RaCl2治療后進(jìn)行18F-NaF PET/CT顯像，其SUV值在所有治療后的患者中都發(fā)生了變化，在有反應(yīng)的腫瘤中變化更明顯，表明18F-NaF PET/CT可用于精準(zhǔn)地評(píng)估接受Ra-223治療的骨肉瘤患者的療效。因此，18F-NaF PET/CT在追蹤骨肉瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處成骨性病灶、監(jiān)測(cè)骨肉瘤患者治療效果方面有重要作用。

3 18F-NaF PET/CT與良性骨關(guān)節(jié)疾病

3.118F-NaF PET/CT與骨質(zhì)疏松癥 破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡維持骨骼系統(tǒng)的完整性，當(dāng)動(dòng)態(tài)失衡時(shí)，就會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松等病理性骨質(zhì)狀況［25］。Park等［26］對(duì)14名女性和6名男性骨質(zhì)疏松癥患者行18F-NaF PET/CT檢查，對(duì)女性骨質(zhì)疏松癥的靈敏度和特異度均優(yōu)于男性（78.6%，89.7%比50.0%，66.7%），提示18F-NaF PET/CT對(duì)診斷骨質(zhì)疏松癥具有良好的診斷效能，特別是在女性患者中。Rhodes等［27］使用18F-NaF PET/CT顯像研究骨質(zhì)疏松患者股骨頸局部代謝變化，利用局部骨組織與全股骨頸 SUV的比值衍生出一種稱為骨代謝評(píng)分（bone metabolism score，BMS）的指標(biāo)，用于早期發(fā)現(xiàn)骨代謝異常，并通過(guò)骨密度（bone mineral density，BMD）來(lái)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。Sheppard等［28］通過(guò)列舉多項(xiàng)研究證明靜態(tài)18F-NaF PET/CT掃描的SUV值可以敏感地評(píng)估骨代謝情況和抗骨質(zhì)疏松治療反應(yīng)；動(dòng)態(tài)18F-NaF PET/CT的動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能提供更有用的研究數(shù)據(jù)，例如評(píng)估骨灌注、深入了解骨細(xì)胞外液容量和成骨細(xì)胞活性等。Zhang等［29］報(bào)道18F-NaF PET/CT可以監(jiān)測(cè)雙磷酸鹽對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療效果。以上研究結(jié)果表明，18F-NaF PET/CT不僅可用于骨質(zhì)疏松的診斷，還可用于代謝定量、病情評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)等方面。

3.218F-NaF PET/CT與強(qiáng)直性脊柱炎 Son等［30］報(bào)道了18FNaF PET/CT對(duì)68例強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）患者的肌腱、韌帶聯(lián)合和骶髂關(guān)節(jié)病變?cè)\斷的敏感性為72.1%。同時(shí)有研究表明，在接受TNF-α拮抗劑治療的AS患者中，18FNaF PET/CT的SUVmax可以準(zhǔn)確地區(qū)分出有應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者［31］。Bruijnen等［32］對(duì)10例AS患者進(jìn)行18F-NaF PET/CT掃描，所有患者的脊柱或骶髂關(guān)節(jié)處都出現(xiàn)了PET陽(yáng)性的骨形成性病變；在TNF-α拮抗劑治療的12周內(nèi)，18F-NaF PET/CT顯示治療有效者的原有病灶數(shù)較前減少，而無(wú)反應(yīng)者則沒(méi)有變化；24周時(shí)，治療有效者原有病灶中18F-NaF PET/CT攝取顯著減少。以上研究表明18F-NaF PET/CT顯像為AS的診斷和療效監(jiān)測(cè)帶來(lái)了希望。

3.318F-NaF PET/CT與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Park等［33］對(duì)17例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）進(jìn)行18F-NaF PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)SUV可敏感且準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)滑膜炎的發(fā)生，其靈敏度和特異度分別為83.2%和92.7%；18F-NaF PET/CT預(yù)測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性的準(zhǔn)確性為100.0%，提示其可以作為評(píng)估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性的有效工具。

3.418F-NaF PET/CT與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是尿酸鈉晶體沉積于全身各部位的一組綜合征。近幾年，核醫(yī)學(xué)對(duì)痛風(fēng)有了新的探索，Prigent等［34］報(bào)道了1例18F-FDG高攝取的縱隔痛風(fēng)石沉積的病例。Emsen等［35］應(yīng)用18F-FDG PET/CT對(duì)1例頸椎溶骨性病變的老年女性進(jìn)行顯像，病灶呈高代謝，后證實(shí)為痛風(fēng)石。Wang等［36］對(duì)1例多年痛風(fēng)患者行99mTc-MDP SPECT/CT顯像，多個(gè)關(guān)節(jié)和腰椎可見(jiàn)異常濃聚增高灶，術(shù)后病理診斷為痛風(fēng)性脊柱炎。這些研究表明18F-FDG PET/CT、99mTc-MDP SPECT/CT在發(fā)現(xiàn)全身痛風(fēng)性病變方面有優(yōu)勢(shì)，但目前只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其在痛風(fēng)方面的應(yīng)用，18F-NaF PET/CT的作用尚需進(jìn)一步探討。

4 總結(jié)和展望

18F-NaF作為一種尋骨顯像劑，具有多種優(yōu)勢(shì)，在骨骼良惡性疾病的診斷、病情評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)中優(yōu)勢(shì)明顯，并可作為進(jìn)一步鑒別疑難骨骼病例的良好選擇。在上述常見(jiàn)的惡性疾病骨轉(zhuǎn)移中，18F-NaF PET/CT檢查技術(shù)已相對(duì)成熟，在骨質(zhì)疏松、AS、RA等良性骨骼病變中的應(yīng)用已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，臨床應(yīng)用前景較為肯定。然而，尚需探索其更多的可應(yīng)用領(lǐng)域，如某些病理分子的表達(dá)程度與18F-NaF PET/CT顯像相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性、評(píng)估良惡性骨骼疾病病灶的分布與嚴(yán)重程度和療效監(jiān)測(cè)的可行性等。18F-NaF PET/CT顯像可在疾病的不同階段扮演不同的角色，能否利用其尋骨的特點(diǎn)，進(jìn)一步發(fā)展有關(guān)骨骼病灶方面的靶向治療藥物，有待進(jìn)一步探索。雖然18F-NaF PET/CT顯像在某些良惡性疾病診斷中有重要作用，但其鑒別能力尚有不足，如何更加有效提高其診斷特異性成為18F-NaF PET/CT診斷效率提升的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，未來(lái)在此方面需要更多的研究，相信其潛在價(jià)值會(huì)給病人帶來(lái)更多的福音。