987例晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者的生存分析

趙林林，孔凡銘，楊仕蕊，張 晶，劉宏根，李豐丞，賈英杰

987例晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者的生存分析

趙林林，孔凡銘，楊仕蕊，張 晶，劉宏根，李豐丞，賈英杰*

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

分析晚期非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）化療患者的生存信息，獲得中西醫(yī)結(jié)合治療背景下影響晚期NSCLC化療患者生存的獨立預(yù)后因素，以更好地探索中西醫(yī)的融合發(fā)展，推動中西醫(yī)結(jié)合治療的規(guī)范化研究和應(yīng)用。采用回顧性研究，選取2015年1月1日—2020年12月31日于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院部接受化療的晚期NSCLC患者，通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)查閱并收集患者聯(lián)系方式，記錄研究相關(guān)資料，并進(jìn)行電話隨訪。主要結(jié)局指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要結(jié)局指標(biāo)為總生存期（overall survival，OS）。采用乘積極限法（Kaplan-Meier）進(jìn)行單因素生存分析，繪制生存曲線，同時使用Log-rank非參數(shù)檢驗分析比較組間PFS及OS的差異。單因素分析中＜0.05的因素納入多因素分析中，通過比例風(fēng)險回歸模型（proportional hazards model，COX）分析構(gòu)建預(yù)后模型，獲得天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療背景下影響晚期NSCLC化療患者生存的獨立預(yù)后因素。整體人群中位PFS（median PFS，mPFS）為6.4個月，行為狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床分期、癌性發(fā)熱、既往手術(shù)、伴隨靶向治療、伴隨免疫治療、“黜濁培本”法方藥暴露是影響晚期NSCLC化療患者PFS的獨立因素（＜0.05）。整體人群中位OS（median OS，mOS）為17.3個月，KPS評分、BMI、臨床分期、基因突變、癌性疼痛、上腔靜脈綜合征、既往化療、“黜濁培本”法方藥暴露是影響晚期NSCLC化療患者OS的獨立因素（＜0.05）。“黜濁培本”法方藥可延緩?fù)砥贜SCLC化療耐藥時間，提高晚期NSCLC化療患者的遠(yuǎn)期療效。

非小細(xì)胞肺癌；化療；生存分析；黜濁培本；中西醫(yī)結(jié)合

肺癌仍然是我國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[1]。由于早期篩查和診斷手段有限，大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者在確診時已處于Ⅲb～Ⅳ期。晚期NSCLC療效局限[2]，隨著分子靶向藥物與免疫檢查點抑制劑的迅速發(fā)展，NSCLC的治療格局發(fā)生了巨大改變，但化療仍然是無驅(qū)動基因突變的NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，化療相關(guān)的諸多不良反應(yīng)及獲得性耐藥嚴(yán)重影響晚期NSCLC的療效及預(yù)后。中醫(yī)藥是中華民族幾千年的智慧結(jié)晶，能夠在一定程度上提高晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，延長其生存期，并在與西醫(yī)聯(lián)合治療過程中體現(xiàn)出減毒增效的作用。隨著中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代研究的不斷深入，中醫(yī)藥治療肺癌取得的療效及機(jī)制也越來越明確，逐漸成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點，中藥制劑具有多靶點特性，能夠在多方面發(fā)揮抗腫瘤、減毒增效的作用，彌補化療藥靶點單一、不良反應(yīng)多等不足，并能提高患者抗腫瘤治療的依從性，改善患者生存質(zhì)量，因此得到越來越多患者的認(rèn)可，腫瘤治療的中西醫(yī)結(jié)合模式逐漸成為重要的發(fā)展趨勢。天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院開展癌癥患者隨訪工作，可以針對性獲取接受中西醫(yī)結(jié)合治療的癌癥患者的生存信息，更好地探索中西醫(yī)的融合發(fā)展，推動中西醫(yī)結(jié)合治療的規(guī)范化研究和應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)智能平臺，共收集2015年1月1日—2020年12月31日于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院部接受治療，治療方案符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者1 094例，通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院東華數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)詳細(xì)查閱病例，并進(jìn)行電話隨訪，最終篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的987例患者。截至數(shù)據(jù)收尾，尚有104例存活。本試驗通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理審查批號：TYLL2023[Z]字03。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)診斷的NSCLC患者；符合第8版肺癌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期的Ⅲb～Ⅳ；接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療≥2周期；年齡18～80歲，性別不限；行為狀態(tài)評分（Karnofsky performance status，KPS）≥60分；所有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者均有較完整影像學(xué)檢查結(jié)果；可隨訪。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有其他原發(fā)惡性腫瘤者；同時合并嚴(yán)重的心血管疾病，嚴(yán)重肝、腎功能不全，或其他危及生命的嚴(yán)重慢性內(nèi)科疾病等；各種原因不能配合隨訪者；本研究主要評估的臨床信息缺失及隨訪資料不完整者；死因為其他因素（非腫瘤因素及其相關(guān)并發(fā)癥直接造成的死亡）。

1.2 研究方法

采用乘積極限法（Kaplan-Meier）進(jìn)行單因素生存分析，繪制生存曲線，同時使用Log-rank非參數(shù)檢驗分析比較組間無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）的差異。單因素分析中＜0.05的因素納入多因素分析中，通過比例風(fēng)險回歸模型（proportional hazards model，COX）分析構(gòu)建預(yù)后模型，獲得三甲中醫(yī)院治療背景下影響晚期NSCLC化療患者生存的獨立預(yù)后因素。

1.3 治療方法

所有入組患者均同時接受化療＋“黜濁培本”法方藥＋中藥注射液治療。根據(jù)中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《非小細(xì)胞肺癌診療指南》方案進(jìn)行化療，方案包括：NP方案、PP方案、nab-PP方案、LP方案、GP方案、DP方案、AP方案。

“黜濁培本”法方藥藥物界定：處方中包含消巖湯基礎(chǔ)方（不限劑型），即黃芪（或炙黃芪）、太子參、夏枯草、白花蛇舌草、生牡蠣、郁金、姜黃，服藥時間≥3周，則界定為應(yīng)用“黜濁培本”法方藥。

合并使用的中藥注射液按主治功效進(jìn)行區(qū)分。根據(jù)臨床用藥實際，本研究扶正為主中藥注射液限定為康艾注射液、參芪扶正注射液、注射用黃芪多糖、康萊特注射液；祛邪為主中藥注射液限定為欖香烯乳狀注射液、通關(guān)藤注射液、艾迪注射液、鴉膽子油乳注射液、復(fù)方苦參注射液。

1.4 記錄方法與內(nèi)容

通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)查閱并收集患者聯(lián)系方式、記錄患者的基本情況、肺癌臨床病理相關(guān)資料、腫瘤并發(fā)癥情況、既往腫瘤治療情況、治療方案相關(guān)資料、“黜濁培本”法方藥暴露情況、合并治療情況，并進(jìn)行電話隨訪，截至2021年12月31日，對尚存活的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)截尾。

1.5 結(jié)局評價指標(biāo)

1.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) PFS，本研究定義為從第1周期化療開始至觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因死亡的時間，以“月”計算。

1.5.2 次要結(jié)局指標(biāo) OS，本研究定義為患者進(jìn)行第1次完整治療干預(yù)至觀察至死亡的時間，以“月”計算。

1.6 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

987例患者中，女性312例，占31.61%，男性675例，占68.39%。吸煙患者569例，不吸煙患者418例。有一級親屬肺癌家族史者83例。KPS評分中60分40例，70分176例，80分465例，90分306例。身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＜18.5 kg/m2的患者351例，BMI≥18.5 kg/m2的患者636例。Ⅲb期患者246例，Ⅲc期患者220例，Ⅳa期患者334例，Ⅳb期患者187例。肝轉(zhuǎn)移患者104例，骨轉(zhuǎn)移患者72例，腦轉(zhuǎn)移患者99例，其他遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移患者201例，無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移患者395例，≥2個遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移患者116例。腺癌患者646例，鱗癌患者270例，其他病理類型患者71例。269例患者基因檢測結(jié)果不詳，447例患者無敏感基因突變，有基因突變的患者中，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，）18例、B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶（B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase，）7例、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，）197例、酪氨酸激酶受體2（human epithelial growth factor receptor 2，）11例、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子基因（mesenchymal to epithelial transition factor，）12例、轉(zhuǎn)染重排（rearranted during transfection，）20例、c-ros癌基因1（c-ros oncogene 1，）6例。533例患者程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-Ligand 1，）表達(dá)情況不詳，304例PD-L1表達(dá)＜1%，126例PD-L1表達(dá)1%～49%，24例PD-L1表達(dá)＞49%。415例患者腫瘤突變負(fù)荷不詳，137例腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）≥10，435例TMB＜10。415例患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）情況不詳，9例MSI-H，110例MSI-L，453例MSS。并發(fā)胸腔積液183例，肺不張117例，癌性疼痛281例，癌性發(fā)熱56例，上腔靜脈綜合征51例。既往接受過手術(shù)治療患者195例，化療患者370例，放療患者52例，靶向治療患者377例，免疫治療患者148例?；煼桨笧镹P方案患者103例、PP方案患者116例、nab-PP方案患者161例、LP方案患者113例、GP方案患者213例、DP方案患者105例、AP方案患者176例。377例患者伴隨其他治療，包括117例放療、213例靶向治療、197例免疫治療?；熗瑫r伴隨扶正中藥注射液治療患者922例，祛邪中藥注射液治療患者836例。

2.2 整體PFS及OS結(jié)果

截至研究結(jié)束，PFS方面：987例NSCLC患者中有26例刪失，占比2.6%，最短PFS為1.1個月，最長PFS為14.6個月，平均PFS為（6.730±0.077）個月，中位PFS（median PFS，mPFS）為6.4個月（95% CI：6.202，6.598）。OS方面：987例NSCLC患者中有104例刪失，占比10.5%，最短OS為3.1個月，最長OS為37.4個月。平均OS為（17.728±0.209）個月，中位OS（median OS，mOS）為17.3個月（95% CI：16.892，17.708），見表1和圖1。

2.3 PFS及OS單因素分析結(jié)果

2.3.1 患者的基本情況對PFS及OS的影響 基本情況分析結(jié)果顯示，患者的一級親屬肺癌家族史、KPS評分、BMI 3個因素與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS顯著相關(guān)（＜0.05、0.001），見表2和圖2?；颊叩哪挲g、KPS評分、BMI 3個因素與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者OS顯著相關(guān)（＜0.01），見圖3和表3。

表1 整體PFS及OS結(jié)果()

圖1 整體PFS及OS曲線

表2 晚期NSCLC化療患者基本情況對PFS的影響()

2.3.2 肺癌臨床病理相關(guān)資料對PFS及OS的影響 結(jié)果顯示，臨床分期、初始遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移情況與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS及OS均顯著相關(guān)（＜0.001）。病理類型與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者的PFS顯著相關(guān)（＜0.05）。基因突變情況與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者OS顯著相關(guān)（＜0.001）。免疫預(yù)測指標(biāo)（PD-L1表達(dá)、TMB、MSI）與IIIb-IV期NSCLC化療患者PFS及OS均無顯著相關(guān)（＞0.05），見表4、5和圖4、5。

圖2 晚期NSCLC化療患者基本情況PFS曲線

圖3 晚期NSCLC化療患者基本情況OS曲線

2.3.3 腫瘤并發(fā)癥對PFS及OS的影響 腫瘤并發(fā)癥相關(guān)資料分析結(jié)果顯示，癌性疼痛、癌性發(fā)熱、上腔靜脈綜合征與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS及OS均顯著相關(guān)（＜0.01、0.001）。胸腔積液、肺不張與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS及OS均無顯著相關(guān)（＞0.05），見表6、7和圖6、7。

2.3.4 既往腫瘤治療對PFS及OS的影響 既往腫瘤治療情況相關(guān)資料分析結(jié)果顯示，既往手術(shù)治療、既往靶向治療與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS及OS均顯著相關(guān)（＜0.001）。既往化療與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者OS顯著相關(guān)（＜0.05）。既往放療、既往免疫治療與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS及OS均無顯著相關(guān)（＞0.05），見表8、9和圖8、9。

表3 晚期NSCLC化療患者基本情況對OS的影響()

表4 晚期NSCLC化療患者臨床病理相關(guān)資料對PFS的影響()

表5 肺癌臨床病理相關(guān)資料對晚期NSCLC化療患者OS的影響()

2.3.5 治療方案對PFS及OS的影響 治療方案相關(guān)資料分析結(jié)果顯示，化療同時伴隨免疫治療、靶向治療與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS顯著相關(guān)（＜0.05、0.001）。化療同時伴隨治扶正中藥注射液治療與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者OS顯著相關(guān)（＜0.05）?；煼桨?、單純化療、化療同時伴隨放療、化療同時伴隨祛邪中藥注射液與IIIb～I(xiàn)V期NSCLC化療患者PFS及OS均無顯著相關(guān)（＞0.05），見表10、11和圖10、11。

圖4 晚期NSCLC化療患者臨床病理相關(guān)資料PFS曲線

2.3.6 “黜濁培本”法方藥暴露情況對PFS及OS的影響 PFS方面，暴露組患者平均PFS為（7.042±0.101）個月，mPFS為6.6個月（95% CI：6.331，6.869）；非暴露組患者平均PFS為（6.296±0.115）個月，mPFS為6.0個月（95% CI：5.719，6.281）?？梢婘頋崤啾局兴幙裳娱L患者的PFS，經(jīng)Log Rank （Mantel-Cox）法檢驗，結(jié)果有顯著性差異（＜0.001）。OS方面，暴露組患者平均OS為（18.237±0.277）個月，mOS為18.1個月（95% CI：17.643，18.557）；非暴露組患者平均OS為（17.019±0.314）個月，mOS為16.6個月（95% CI：15.769，17.431）?？梢婘頋崤啾局兴幙裳娱L患者的總生存期，經(jīng)Log Rank（Mantel-Cox）法檢驗，結(jié)果有顯著性差異（＝0.002＜0.05），見表12和圖12。

2.4 PFS及OS多因素分析結(jié)果

2.4.1 影響PFS的多因素分析 本研究將單因素生存分析中＜0.05的PFS預(yù)后因素納入多因素Cox回歸分析中，構(gòu)建影響晚期NSCLC患者PFS的預(yù)后模型。PFS相關(guān)單因素包括一級親屬肺癌家族史（＝0.028）、KPS評分（＜0.001）、BMI（＜0.001）、臨床分期（＜0.001）、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移情況（＜0.001）、病理類型（＝0.038）、癌性疼痛（＜0.001）、癌性發(fā)熱（＝0.003）、上腔靜脈綜合征（＜0.001）、既往手術(shù)（＜0.001）、既往靶向治療（＜0.001）、伴隨靶向治療（＜0.001）、伴隨免疫治療（＝0.013）、“黜濁培本”法暴露（＜0.001）。Cox分析后，模型整體具有顯著性（＜0.001），認(rèn)為模型值得進(jìn)一步分析。

結(jié)果（表13）顯示，KPS評分（＜0.001）、BMI（＜0.001）、臨床分期（＜0.001）、癌性發(fā)熱（＝0.013）、既往手術(shù)（＜0.001）、伴隨靶向治療（＜0.001）、伴隨免疫治療（＝0.001）、“黜濁培本”法暴露（＜0.001）是影響NSCLC患者無進(jìn)展生存期的獨立預(yù)后因素。

圖5 晚期NSCLC化療患者臨床病理相關(guān)資料OS曲線

表6 晚期NSCLC化療患者腫瘤并發(fā)癥對PFS的影響()

表7 晚期NSCLC化療患者腫瘤并發(fā)癥對OS的影響()

圖6 晚期NSCLC化療患者并發(fā)癥PFS曲線

圖7 晚期NSCLC化療患者并發(fā)癥OS曲線

表8 晚期NSCLC化療患者既往腫瘤治療對PFS的影響()

表9 晚期NSCLC化療患者既往腫瘤治療對OS的影響()

圖8 晚期NSCLC化療患者既往腫瘤治療PFS曲線

圖9 晚期NSCLC化療患者既往腫瘤治療OS曲線

表10 晚期NSCLC化療患者治療方案對PFS的影響()

表11 晚期NSCLC化療患者治療方案對OS的影響()

圖10 晚期NSCLC化療患者治療方案PFS曲線

圖11 晚期NSCLC化療患者治療方案PFS曲線

表12 “黜濁培本”法方藥暴露情況對晚期NSCLC化療患者PFS的影響()

圖12 晚期NSCLC化療患者“黜濁培本”法方藥暴露情況PFS、OS曲線

表13 PFS多因素分析結(jié)果

2.4.2 影響OS的多因素分析 本研究將單因素生存分析中＜0.05的OS預(yù)后因素納入多因素Cox回歸分析中，構(gòu)建影響晚期NSCLC患者OS的預(yù)后模型。OS相關(guān)單因素包括年齡（＝0.001＜0.05）、KPS評分（＜0.001）、BMI（＜0.001）、臨床分期（＜0.001）、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移情況（＜0.001）、基因突變（＜0.001）、癌性疼痛（＜0.001）、癌性發(fā)熱（＜0.001）、上腔靜脈綜合征（＜0.001）、既往手術(shù)（＝0.015＜0.05）、既往化療（＜0.001）、既往靶向治療（＜0.001）、伴隨扶正中藥注射液治療（＝0.045）、“黜濁培本”法暴露（＝0.002＜0.05）。

結(jié)果（表14）顯示，KPS評分（＜0.001）、BMI（＜0.001）、臨床分期（＜0.001）、基因突變（＜0.001）、癌性疼痛（＝0.001）、上腔靜脈綜合征（＜0.001）、既往化療（＝0.020）、“黜濁培本”法暴露（＜0.001）是影響NSCLC患者總生存期的獨立預(yù)后因素。

表14 OS多因素分析結(jié)果

3 討論

“黜濁培本”法方藥對于惡性腫瘤化療的減毒增效作用在臨床中已有充分證據(jù)支持。化療同時聯(lián)合使用消巖湯能夠有效縮小瘤體、穩(wěn)定病灶，提高患者生活質(zhì)量和免疫功能，抑制患者血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，減輕骨髓抑制，減少胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，對化療有增效減毒的作用[3-8]。前期臨床研究多集中在近期療效及生活質(zhì)量、免疫功能、治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)，僅在部分姑息治療的臨床研究中涉及1年生存率、2年生存率，且未得到陽性結(jié)果[2]，本回顧性研究結(jié)果顯示“黜濁培本”法方藥暴露組mPFS為6.6個月、mOS為18.1個月，非暴露組mPFS為6.0個月、mOS為16.6個月。表明“黜濁培本”法方藥可延緩NSCLC化療耐藥時間0.6個月，并可提高NSCLC化療患者的遠(yuǎn)期療效。

KPS評分對生存的評價是顯而易見的，本研究結(jié)論與多項研究結(jié)果相符[9-11]，目前在NSCLC的治療中也越來越重視對KPS評分的評價。癌癥的進(jìn)展常伴隨體質(zhì)量下降、肌肉消耗、代謝異常[12]。國際肺癌協(xié)會評估肺癌初診時BMI與總體生存率的關(guān)系顯示，NSCLC生存與BMI呈U型關(guān)系，病態(tài)肥胖和體質(zhì)量過輕患者預(yù)后差，而肥胖和超重與生存率提高相關(guān)[13]。本研究結(jié)果表明正常及以上BMI與晚期NSCLC化療患者PFS及OS改善相關(guān)。

腫瘤界公認(rèn)臨床分期是最佳的預(yù)后指標(biāo)，臨床分期越靠后，代表著腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性，更傾向于播散，腫瘤分期越晚，預(yù)后越差，分期越早，預(yù)后越好，對PFS及OS的影響亦顯而易見。癌性發(fā)熱是中晚期癌癥較常見的臨床癥狀，占腫瘤患者發(fā)熱原因的7%～20%，是引起腫瘤患者發(fā)熱第2大常見原因，多見于腫瘤進(jìn)展期，提示預(yù)后不良[14-15]。本研究中癌性發(fā)熱患者mPFS縮短1.3個月，考慮與患者長期、反復(fù)發(fā)熱，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，身心煎熬以至影響化療的劑量及療程有關(guān)。癌性疼痛是由于腫瘤組織直接侵犯、壓迫局部組織，或者腫瘤轉(zhuǎn)移累及骨、軟組織或者腫瘤相關(guān)治療方式所引起的，因此癌性疼痛患者腫瘤負(fù)荷重、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者居多，可以解釋本研究癌性疼痛患者mOS較無癌痛患者縮短3.9個月（14.6個月18.5個月）。肺癌引起上腔靜脈綜合征約占所有癌種的85%，上腔靜脈綜合征是腫瘤科臨床常見的急癥，其預(yù)后較差，部分患者生存期小于3個月[16-17]。上腔靜脈綜合征患者病情較為緊急，一般狀況較差，化療無法短時間明顯縮小腫瘤改善上腔靜脈受壓情況[18]。本研究上腔靜脈綜合征患者共51例，mOS為13.1個月，較無上腔靜脈綜合征患者mOS縮短4.6個月（＜0.001）。

一般情況下I、II期患者可以接受手術(shù)治療，部分期IIIa NSCLC患者也可以進(jìn)行手術(shù)，治療的選擇取決于腫瘤分期、功能狀態(tài)評分（performance status，PS）評分和既往治療等因素。雖然早期實行了完全性切除術(shù)，但是超過60%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[19]，本研究納入分析的既往接受過手術(shù)治療的195例患者，屬術(shù)后復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展至Ⅲb-Ⅳ。有研究探討了手術(shù)、化療對于NSCLC預(yù)后的影響，手術(shù)組和化療組患者均較非手術(shù)組、非化療組生存率和mOS有明顯提高，化療和手術(shù)是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨立影響因素[19]。

隨著免疫檢查點抑制劑和靶向治療的發(fā)展，晚期NSCLC的治療效果取得了長足進(jìn)步，免疫治療近年來已經(jīng)成為驅(qū)動基因陰性的NSCLC非常重要的治療手段之一，近年的CSCO指南更新內(nèi)容也主要圍繞NSCLC免疫治療的研究進(jìn)展。本研究化療聯(lián)合免疫治療患者mPFS為6.7個月，較不伴隨免疫治療患者mPFS延長了0.4個月（＜0.05）。本研究化療聯(lián)合靶向治療患者以聯(lián)合抗血管靶向藥物為主，主要為安羅替尼、貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液等，抗血管生成藥物不僅可以使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時抑制腫瘤新生，還能使血管正?；?、改善腫瘤微環(huán)境，同時可與其他治療產(chǎn)生協(xié)同作用，多為聯(lián)合治療的首選藥物。本研究化療聯(lián)合靶向治療患者mPFS為7.0個月，較不伴靶向治療患者mPFS延長了0.8個月。臨床數(shù)據(jù)顯示，抗血管生成藥物與化療聯(lián)合使用可發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應(yīng)可管理[20]。

基因突變是NSCLC的常見基因突變之一，針對基因突變的晚期NSCLC患者，使用EGFR-TKIs靶向治療已經(jīng)成為許多指南推薦的一線治療方案。本研究結(jié)果基因突變情況是影響晚期NSCLC患者OS的獨立因素，其中敏感突變患者mOS最長，為20.2個月，成對比較發(fā)現(xiàn)，與基因突變或擴(kuò)增（mOS 16.0個月）、無敏感基因突變（mOS 16.6個月）以及基因突變情況不詳（mOS 17.4個月）患者相比，敏感突變患者mOS明顯更長（＜0.05）。總的來說，EGFR-TKIs對于NSCLC的治療效果明顯優(yōu)于化療，但無法使NSCLC患者獲得根治，會因為耐藥的出現(xiàn)而引起疾病進(jìn)展[21]。出現(xiàn)獲得性耐藥的患者會比普通患者更早出現(xiàn)疾病進(jìn)展，對患者的預(yù)后造成重大影響，化療是其耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)治療。

中醫(yī)藥是中華民族幾千年的智慧結(jié)晶，能夠在一定程度上提高晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量、延長其生存期，并在與西醫(yī)聯(lián)合治療過程中體現(xiàn)出減毒增效的作用，而中藥注射液以其使用方便、副作用小、療效確切等特點，臨床應(yīng)用廣泛。中藥注射液具備中藥制劑的多靶點特性，能夠在多方面發(fā)揮抗腫瘤作用，彌補化學(xué)藥靶點單一、不良反應(yīng)多等不足，并能起到減毒增效的效果，提高患者抗腫瘤治療的依從性，改善患者生存質(zhì)量?；熗瑫r聯(lián)合扶正中藥注射液可以鼓舞正氣，對抗化療藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高化療的完成率，保證化療療效，延長其耐藥時間。本研究結(jié)果顯示化療同時使用扶正中藥注射液患者暴露組較非暴露組延長0.6個月（＜0.001），mOS延長1.8個月（＜0.05）。

本研究結(jié)果反映了在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受中西醫(yī)結(jié)合治療的晚期NSCLC化療患者的預(yù)后和生存情況，對推動惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療有一定的參考意義，本研究的局限性在于是單中心研究，今后可以開展多中心合作，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入研究，擴(kuò)大研究成果。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Survival analysis of 987 patients with advanced non small cell lung cancer treated with chemotherapy

ZHAO Linlin, KONG Fanming, YANG Shirui, ZHANG Jing, LIU Honggen, LI Fengcheng, JIA Yingjie

National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China

To analyze the survival information of advanced non small cell lung cancer (NSCLC) chemotherapy patients, obtain independent prognostic factors that affect the survival of advanced NSCLC chemotherapy patients in the context of integrated traditional Chinese and Western medicine treatment, in order to better explore the integrated development of traditional Chinese and Western medicine, and promote standardized research and application of integrated traditional Chinese and Western medicine treatment.A retrospective study was conducted to collect advanced NSCLC patients who underwent chemotherapy in the Oncology Department of the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine from January 1, 2015 to December 31, 2020. The patient's contact information, record research-related data, and telephone follow-up was collected through the medical record system of the hospital. The primary outcome measure was progression free survival (PFS), while the secondary outcome measure was overall survival (OS). Kaplan Meier method was used for univariate survival analysis, plot survival curves, and compare the differences in PFS and OS between groups using Log-rank nonparametric test analysis. In the univariate analysis, factors with< 0.05 were included in the multivariate analysis. A prognostic model was constructed through proportional hazards model (COX) regression analysis to obtain independent prognostic factors that affect the survival of advanced NSCLC chemotherapy patients in the context of treatment in the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine.The overall population had a median PFS of 6.4 months, and Karnofsky performance status (KPS) score, BMI, clinical staging, cancerous fever, previous surgery, accompanied by targeted therapy, accompanied by immunotherapy, and exposure to the “Chuzhuo Peiben” method were independent factors affecting the PFS of advanced NSCLC chemotherapy patients (< 0.05). The overall population has a median OS of 17.3 months, and KPS score, BMI, clinical stage, gene mutation, cancerous pain, superior vena cava syndrome, previous chemotherapy, and exposure to the “Chuzhuo Peiben” method are independent factors that affect the OS of advanced NSCLC chemotherapy patients (< 0.05).Independent prognostic factors influencing survival of patients with advanced NSCLC treated with chemotherapy were obtained. The method of “Chuzhuo Peiben” can delay the resistance time of advanced NSCLC chemotherapy and improve the long-term efficacy of patients with advanced NSCLC chemotherapy.

non small cell lung cancer; chemotherapy; survival analysis; Chuzhuo Peiben; combination of traditional Chinese and western medicine

R285.64

A

0253 - 2670(2024)08 - 2651 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.08.016

2023-11-24

天津市教委科研計劃項目（2021KJ143）

趙林林（1987—），女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤疾病防治的臨床和科研工作。E-mail: 691373700@qq.com

通信作者：賈英杰，教授，主任醫(yī)師。E-mail: jiayingjie1616@sina.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]