維持性血液透析合并惡性腫瘤患者血清堿性磷酸酶水平對心血管疾病死亡率的影響

張憲,鄧薇,周海洋,冉亮

401220 重慶,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬長壽區(qū)人民醫(yī)院/重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院 腎內(nèi)血液科

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的全球發(fā)病率為11.0%～13.0%[1],中國CKD的發(fā)病率為10.8%,且呈逐年上升趨勢[2]。目前維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是CKD患者主要的腎臟替代治療手段之一[3],但其發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,是普通人的7倍之多[4]。行MHD治療患者每年有高達(dá)5.0%～27.0%的死亡率[5],而CKD合并惡性腫瘤患者的死亡率更高[6],這其中包括了較高的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)發(fā)生率和病死率,且無法用傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素來解釋[7]。CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone metabolism,CKD-MBD)是CDK的常見并發(fā)癥,有研究顯示,CKD-MBD與患者CVD發(fā)生率和病死率密切相關(guān)[8]。堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的升高與CKD-MBD的發(fā)生及預(yù)后直接相關(guān)[9],對接受MHD的CKD患者進(jìn)行ALP監(jiān)測是治療CKD-MBD管理重點(diǎn)[10]。因此,本研究對具有更高死亡風(fēng)險(xiǎn)的CKD合并惡性腫瘤患者的血清ALP水平進(jìn)行檢測,探討ALP水平與行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者CVD病死率的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月至2020年9月在我院腎內(nèi)血液科行MHD治療的198例CKD合并惡性腫瘤患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①被明確診斷為CKD,行MHD治療;②透析時長≥3個月;③經(jīng)病理診斷確診為惡性腫瘤;④年齡≥18歲;⑤知情同意且自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重心臟疾,包括冠心病、心臟瓣膜病等;②肝功能異常者;③腦心肺等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者;④急慢性感染及惡性腫瘤終末期患者;⑤血清ALP數(shù)據(jù)缺失患者。

1.2 研究方法

1.2.1 透析方法 所有患者均采用一次性透析器,膜材料為聚砜纖維-聚乙烯吡絡(luò)烷酮混合物,透析面積為1.2～1.5 m2,透析液為碳酸氫鈉,透析用水為反滲水,血流速度為200～260 mL/min,透析頻率為3次/周、4 h/次,透析過程中使用低分子肝素或普通肝素抗凝。血管通路為患者自體或人工動靜脈內(nèi)瘺或者中心靜脈置管。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 患者透析前采集空腹靜脈血10 mL,檢測患者血清ALP、血糖(FBG)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血鐵(Fe)、血清鐵蛋白(SF)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酰轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和尿酸(UA)水平。

1.2.3 資料收集 收集研究對象的一般資料和臨床資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、透析時間、透析前血壓、原發(fā)疾病(慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓病、多囊腎、IgA腎病等)、含鈣磷結(jié)合劑、維生素D藥物使用情況、惡性腫瘤類型等。

1.2.4 隨訪 以2015年1月至2020年9月期間符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)為隨訪起點(diǎn),隨訪至2022年12月31日,以CVD死亡作為終點(diǎn)事件。記錄隨訪期內(nèi)患者的轉(zhuǎn)歸、死亡,死亡原因以患者死亡診斷書的根本死亡作為判定依據(jù)。CVD死因包括心肌梗死、惡性心律失常、充血性心力衰竭、猝死。

1.2.5 研究分組 依據(jù)患者基線血清ALP水平,采用四分位法分為<60 IU/L(A組)、60～<80 IU/L(B組)、80～<105 IU/L(C組)、≥105 IU/L(D組)4組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入符合入排標(biāo)準(zhǔn)行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者198例,其中男性114例(57.58%)、女性84例(42.42%),男女性別比1.36∶1;患者年齡18～77歲,平均年齡(62.05±11.86)歲;BMI(20.70±2.58)kg/m2;透析時間(36.34±8.17)月,中位透析時間36(28,44)月;原發(fā)疾病:慢性腎小球腎炎105例(31.25%)、糖尿病腎病142例(42.26%)、高血壓病66例(19.64%)、多囊腎14例(4.17%)、IgA腎病9例(2.68%);惡性腫瘤類型:腎癌35例、膀胱癌28例、甲狀腺癌26例、肺癌25例、結(jié)直腸癌23例、胃癌20例、肝癌16例、甲狀旁腺腫瘤11例、多發(fā)骨髓瘤7例、皮膚癌5例、舌癌2例;入組前基線使用含鈣磷結(jié)合劑247例(73.51%),使用維生素D藥物239例(71.13%)。

2.2 預(yù)后分析

隨訪24～71個月,中位隨訪時間36(28,44)月,隨訪期間CVD死亡60例(30.30%),包括心肌梗死21例(6.25%)、惡性心律失常7例(2.08%)、充血性心力衰竭20例(5.95%)、猝死12例(3.57%)。不同血清ALP水平組患者CVD死亡生存曲線見圖1。

圖1 不同血清ALP水平組MHD患者CVD生存曲線

2.3 CVD死亡危險(xiǎn)因素分析

以患者CVD預(yù)后作為因變量(CVD死亡:Y=1,存活:Y=0),以患者的臨床資料作為自變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析(變量篩選方法:Forward:LR,變量入選標(biāo)準(zhǔn):0.05,剔除標(biāo)準(zhǔn):0.1),單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示:年齡、透析前收縮壓、ALP、血糖、白蛋白水平與患者預(yù)后CVD死亡相關(guān)(均P<0.05);進(jìn)一步多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡增大(HR=1.041)、透析前收縮壓升高(HR=1.039)、血清ALP水平升高是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05;表1)。

表1 MHD患者CVD死亡危險(xiǎn)因素的單因素及多因素Cox回歸分析

2.4 不同ALP水平與CVD死亡的相關(guān)性

以患者CVD預(yù)后作為因變量(CVD死亡:Y=1,存活:Y=0),以患者不同ALP分組作為自變量,以年齡、透析前收縮壓、血糖、白蛋白水平作為協(xié)變量對模型進(jìn)行校正,結(jié)果顯示:ALP≥105 IU/L患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升(HR=3.304),ALP≥105 IU/L是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05;表2)。

表2 不同ALP水平與MHD患者CVD死亡的多因素Cox回歸分析

3 討 論

目前各種原因?qū)е碌腃KD在全球范圍內(nèi)呈逐年升高的趨勢,MHD是終末期CKD的主要治療手段之一。研究顯示[11-12],行MHD治療患者惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群,尤其是在透析的第一年腫瘤發(fā)病率增加明顯。有研究顯示[13-14],行MHD治療的CKD患者的病死率及心血管事件的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于普通人群,這其中CKD-MBD是MHD治療患者的常見并發(fā)癥,且與患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率關(guān)系密切。改善全球腎臟疾病預(yù)后組織也在其指南中建議CKD患者從3期開始監(jiān)測血清ALP水平[15]。因此,對于行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者明確血清ALP水平與預(yù)后的關(guān)系,將有助于降低該類MHD患者的病死率。

有研究表明[16],血清ALP指標(biāo)很可能是與血管鈣化、骨代謝異常以及患者預(yù)后有直接關(guān)聯(lián)的血清學(xué)指標(biāo),同時發(fā)現(xiàn)在其他疾病人群中,血清ALP的高水平與人群全因死亡率及CVD死亡率的增加有關(guān)[17-18]。對于行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者,血清ALP水平可以在一定程度上預(yù)測患者血管鈣化的發(fā)生情況以及鈣化程度,這對早期監(jiān)測患者CVD的發(fā)生及時評估疾病嚴(yán)重程度并采取積極的臨床措施將有一定幫助[19]。本研究結(jié)果也顯示,血清ALP水平升高是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示[20],在一般普通人群中,血清高ALP水平與全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增高有關(guān)。但本組資料中僅分析了血清高ALP水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,高血清ALP對全死因的影響,以及不同惡性腫瘤類型的相關(guān)性等問題還有待進(jìn)一步探討。

肝臟疾病也可導(dǎo)致機(jī)體血清總ALP水平的升高,但多數(shù)都伴有轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)的異常,在某些總ALP增加的情況下,測定其同工酶可以鑒別組織或器官對該酶升高的反應(yīng)性[21],本研究篩選MHD患者CVD死亡危險(xiǎn)因素時,已經(jīng)納入了AST等指標(biāo)作為校正因素,進(jìn)一步對不同ALP水平與CVD死亡的相關(guān)性分析顯示,ALP≥105 IU/L患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升(HR=3.304),ALP≥105 IU/L是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有研究表明[22-23],在MHD治療患者中,血清ALP總水平的升高與患者的心臟瓣膜鈣化率及住院率和CVD死亡率呈正相關(guān)關(guān)系,研究結(jié)果也與本研究結(jié)論一致。

綜上所述,血清ALP水平與CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān),血清ALP水平是行MHD治療CKD合并惡性腫瘤患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其是ALP≥105 IU/L時患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。本研究仍存在不足之處,包括樣本量較小,未分析不同腫瘤類型的影響,還有待進(jìn)一步多中心、大樣本設(shè)計(jì)更合理的前瞻性研究加以證實(shí)。

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