食物對(duì)口服靶向抗腫瘤藥物代謝影響的研究進(jìn)展*

廖強(qiáng),徐曉菲,肖臘梅,肖洪濤,程凱,周行,陰駿,王歡

610041 成都,四川大學(xué)華西醫(yī)院 臨床藥學(xué)部藥劑科(廖強(qiáng));618000 四川 德陽(yáng),四川省德陽(yáng)市第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部(徐曉菲、肖臘梅);610041成都,四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部(肖洪濤、程凱),腫瘤內(nèi)科(周行),放療中心(陰駿);610500成都,成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院(王歡)

惡性腫瘤是生物機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞在眾多內(nèi)因和外因長(zhǎng)期作用下,發(fā)生基因水平改變和功能異常變化,從而具有過度增殖的能力而形成的一種疾病[1]。目前,惡性腫瘤已經(jīng)是嚴(yán)重威脅人類健康的慢性病,其治療手段主要為手術(shù)治療、放射治療及內(nèi)科治療,其中,內(nèi)科治療藥物主要包括化學(xué)治療藥物、內(nèi)分泌治療藥物、靶向治療藥物和免疫治療藥物。在內(nèi)科治療方式中,靜脈用藥一直是主要方法,但隨著口服抗腫瘤藥物的不斷出現(xiàn),使得腫瘤患者的治療方式從醫(yī)院院內(nèi)治療逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊呔蛹易晕矣盟帯？诜o藥具有無創(chuàng)性,一方面提高了用藥安全性,另一方面也大幅減少了住院時(shí)間,顯著提高了患者的生活質(zhì)量[2]。目前,口服抗腫瘤藥物在腫瘤治療中已占據(jù)了越來越重要的地位,已有報(bào)道超過25%的抗腫瘤藥物為口服藥物[3]。近二十余年來,隨著腫瘤分子生物學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,抗腫瘤藥物已從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性作用向針對(duì)分子靶點(diǎn)的多環(huán)節(jié)作用方向發(fā)展。例如,小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)是一類新型的口服靶向抗腫瘤藥物,其選擇性地攻擊腫瘤細(xì)胞特異性靶點(diǎn),具有更好的安全性,更適合連續(xù)口服給藥[4]?？诜盟幨且粋€(gè)長(zhǎng)期的過程,患者在居家用藥時(shí),難免會(huì)合并食用相關(guān)食物,而由于某些食物對(duì)藥物代謝存在顯著影響,可能導(dǎo)致藥物療效降低或不良反應(yīng)增加,需引起高度重視。本文就食物對(duì)口服靶向抗腫瘤藥物代謝影響的研究進(jìn)行綜述,為臨床指導(dǎo)患者合理用藥提供參考。

1 對(duì)藥物代謝具有影響的主要食物

從藥代動(dòng)力學(xué)的角度看,藥物的吸收、分布和代謝均可能受到食物的影響。食物對(duì)藥物代謝的影響主要有誘導(dǎo)和抑制兩種方式,約90%的藥物通過細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)代謝,食物可抑制或誘導(dǎo)CYP450酶的活性及表達(dá),從而導(dǎo)致藥物療效改變或毒性的增加[5],受食物影響較多的CYP450酶亞型主要有CYP3A4、CYP2C、CYP1A2和CYP2D6。食物對(duì)CYP450酶抑制作用的主要機(jī)制是食物中的某些成分可能與藥物在CYP450酶上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng),占據(jù)酶的活性中心或結(jié)合位置,從而降低藥物代謝的速率,也可能與CYP450酶的其他部位相互作用,改變酶的構(gòu)象或活性,從而降低酶的催化能力。已有研究將CYP450酶的抑制作用歸因于幾種不同類型的呋喃香豆素和異二聚體的作用結(jié)果,特別是呋喃香豆素二聚體已被證明是非常有效的CYP3A抑制劑[6]。食物對(duì)CYP450酶誘導(dǎo)作用的主要機(jī)制是食物中的成分可以作為核受體的激動(dòng)劑或抑制劑,進(jìn)而調(diào)節(jié)CYP450酶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),也可以通過細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑調(diào)節(jié)CYP450酶的表達(dá)和活性,比如食物中的一些成分可以通過激活腸道內(nèi)的受體來間接地增加CYP450酶的表達(dá)和活性。不僅CYP450酶的抑制或誘導(dǎo)會(huì)造成藥物療效改變,P-糖蛋白(p-glucoprotein,P-gp)的表達(dá)也會(huì)對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)造成一定影響。P-gp是一種存在于多種組織中的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,具有廣泛的底物特異性,在正常組織中廣泛表達(dá),包括主要的藥物吸收、分布和消除器官。由于P-gp限制藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn),因此它可以參與藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,在腫瘤細(xì)胞中,P-gp可降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度,從而限制化療底物進(jìn)入作用部位[7]。相關(guān)研究提示,由于P-gp是一種外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,所以它具有的藥物外排泵作用,導(dǎo)致了一些口服TKIs藥物在腸道內(nèi)的生物利用度被限制[8]。藥代動(dòng)力學(xué)中,腸道吸收是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié),是藥物在消化道通過腸壁進(jìn)入血液循環(huán)的過程。當(dāng)腸道吸收發(fā)生改變時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變,腸道壁上存在多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,如P-gp和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transport polypeptide,OATP),它們可以調(diào)節(jié)藥物在腸道中的吸收和排泄。某些食物成分可能影響這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能,從而影響藥物的吸收速率和范圍。

為全面了解食物對(duì)藥物代謝的影響,我們檢索了SCI、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、MEDLINE、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)以及藥品說明書。英文檢索詞包括:“food”“oral targeted antitumor drugs”“pharmacokinetics”“interaction”“metabolism”“grapefruit”“l(fā)ime”“Seville orange”“apple”“ginseng”“ginger”“cola”;中文檢索詞包括:“食物”“口服靶向抗腫瘤藥物”“代謝”“相互作用”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2023年11月23日。根據(jù)檢索結(jié)果,目前的研究報(bào)道易影響藥物代謝的食物主要為西柚、酸橙、蘋果、生姜、芹菜、煙草、可樂等。

西柚又名葡萄柚,西柚與藥物的相互作用已成為科學(xué)研究熱點(diǎn)之一,已知超過85種藥物與西柚具有相互作用,其中約一半的相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件[9]。藥物的口服生物利用度高低程度和藥物與西柚相互作用的風(fēng)險(xiǎn)程度,均可以分為極低(<10%)、低(10%～30%)、中等(30%～70%)和高(>70%)4個(gè)等級(jí)。在通過CYP3A4代謝的藥物中,口服生物利用度小于10%即生物利用度極低的藥物,與西柚發(fā)生相互作用的可能性最大,此時(shí),西柚會(huì)顯著改變其藥代動(dòng)力學(xué)。相反,口服生物利用度大于70%即生物利用度高的藥物,西柚僅可略微增加藥物濃度。西柚可顯著干擾CYP450和P-gp底物的處置,且西柚為呋喃香豆素含量最高的食物[10]。酸橙又名塞維利亞橙,酸橙的呋喃香豆素含量?jī)H次于西柚。蔓越莓汁可有效抑制OATP中的OATP1A2和OATP2B1的功能[11]。蘋果汁會(huì)抑制OATP[12]。生姜在體外顯著抑制CYP3A4、CYP2C9和P-gp活性[13-14]。人參對(duì)CYP3A4具有抑制作用[15]。煙草中的芳香烴可誘導(dǎo)CYP1A2的代謝[16]。芹菜素也對(duì)CYP3A4具有抑制作用[17]。當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)與可樂同時(shí)服用時(shí),胃pH值升高,一些藥物的曲線下面積(area under the curve,AUC)值會(huì)升高。

2 食物對(duì)口服靶向抗腫瘤藥物代謝的影響

2.1 尼洛替尼

尼洛替尼是一種口服融合基因(breakpoint cluster region-abelson,BCR-ABL)TKIs,在新診斷的慢性期慢性粒細(xì)胞白血病和對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病的患者中顯示出良好的臨床療效[18]。Yin等[19]開展了一項(xiàng)評(píng)估西柚汁對(duì)尼洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)的研究,納入21名男性志愿者,以交叉方式接受單次口服劑量400 mg尼洛替尼和240 mL西柚汁或240 mL水,結(jié)果表明攝入西柚汁可使尼洛替尼最大血藥濃度(Cmax)增加60%,AUC增加29%,但不影響尼洛替尼達(dá)到Cmax的時(shí)間或消除半衰期。如果尼洛替尼和西柚同時(shí)口服,可能增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),最常見的不良反應(yīng)包括輕度或中度的頭痛和嘔吐,因此,不建議同時(shí)口服尼洛替尼和西柚。

2.2 舒尼替尼

舒尼替尼可用于晚期腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)患者的治療[20]。van Erp等[21]針對(duì)8名接受舒尼替尼單藥治療的癌癥患者,給予一部分患者同時(shí)服用西柚汁,評(píng)估舒尼替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,西柚汁與舒尼替尼合用,最終使舒尼替尼的相對(duì)生物利用度增加11%(P<0.05)。雖然西柚汁導(dǎo)致舒尼替尼暴露量增加并不多,不太可能導(dǎo)致毒性的增加或影響療效,被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。但是,FDA仍然建議在口服舒尼替尼期間避免使用西柚汁[22]。

2.3 伊馬替尼

伊馬替尼是第1個(gè)被批準(zhǔn)用于治療癌癥的TKIs,可用于慢性粒細(xì)胞白血病等的治療[23]。Kimura等[24]針對(duì)10名接受伊馬替尼單藥治療的癌癥患者,給予部分患者每天同時(shí)服用250 mL西柚汁,結(jié)果顯示西柚汁對(duì)伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。由于伊馬替尼的絕對(duì)生物利用度接近100%[25],抑制腸道CYP3A4不能增加伊馬替尼的吸收,因此,服用伊馬替尼的患者同時(shí)攝入250 mL的西柚汁可能是安全的。但是,伊馬替尼的美國(guó)生產(chǎn)企業(yè)依然建議在治療期間避免使用西柚汁[26]。

伊馬替尼是OATP的底物[8]。Morita等[11]開展的一項(xiàng)關(guān)于蔓越莓汁對(duì)腸道OATP的抑制作用的研究,旨在確定抑制OATP的果汁,并評(píng)估相關(guān)食藥相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。通過在表達(dá)OATP293A1或OATP2B2的HEK1細(xì)胞中,檢測(cè)[3H]雌酮-3-硫酸鹽和[3H]非索非那定進(jìn)入HEK1細(xì)胞中的攝取量,使用小鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),以評(píng)估蔓越莓汁對(duì)口服非索非那定藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在被檢查的果汁中,蔓越莓汁對(duì)兩種OATP的功能抑制最有效。蔓越莓汁的一種成分Avicularin被確定為一種新型的OATP抑制劑,主要抑制OATP1A2和OATP2B1。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示,蔓越莓汁顯著減少了非索非那定的暴露(50%)?？紤]到可能的影響,建議口服伊馬替尼時(shí)不要同時(shí)服用蔓越莓汁。

伊馬替尼主要通過CYP3A4代謝,而人參對(duì)CYP3A4具有抑制作用。Bilgi等[27]報(bào)道了1名患有慢性粒細(xì)胞白血病的26歲男性,每天服用400 mg伊馬替尼7年,無并發(fā)癥,在每天攝入人參能量飲料3個(gè)月后,出現(xiàn)了右上腹尖銳刺痛感,肝功能檢測(cè)結(jié)果異常(ALT 1 069 U/L, AST 481 U/L)。研究表明,每天攝入人參導(dǎo)致CYP3A4活性降低,從而降低了伊馬替尼的代謝,最終引起肝毒性,因此,建議在伊馬替尼治療期間避免服用含有人參的制劑。

2.4 克唑替尼

克唑替尼膠囊可用于間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的治療[28]?？诉蛱婺峥诜锢枚葹橹械?與西柚同服相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,與西柚同服后不良事件為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和骨髓毒性[29]。因此,FDA建議在口服克唑替尼期間避免使用西柚汁[30]。

克唑替尼主要由CYP3A4代謝,應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑合用。體外研究還表明,克唑替尼是P-gp的底物。Revol等[31]報(bào)道了1名48歲肺腺癌女性患者,服用克唑替尼和同時(shí)食用生姜后,肝功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝細(xì)胞溶解, ALT高于正常值上限的20倍。在服用生姜的情況下,CYP3A4和P-gp活性降低,很可能導(dǎo)致克唑替尼劑量的積累,從而引起肝毒性。因此,建議在克唑替尼治療期間避免同時(shí)食用生姜。

2.5 達(dá)沙替尼

達(dá)沙替尼是一種非常有效的BCR-ABL抑制劑,可有效治療BCR-ABL驅(qū)動(dòng)的疾病,如慢性粒細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病[32]。達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物和抑制劑。因此,當(dāng)與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的物質(zhì)同時(shí)使用時(shí),有可能會(huì)出現(xiàn)相互作用。達(dá)沙替尼與西柚同服后相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,與西柚同服后不良事件為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和骨髓毒性[29]。因此,達(dá)沙替尼的美國(guó)生產(chǎn)企業(yè)建議在治療期間避免使用西柚汁[33]。

Levêque等[34]提到,當(dāng)達(dá)沙替尼與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用時(shí),達(dá)沙替尼暴露量增加了近5倍,半衰期增加了5.4 h,合用導(dǎo)致毒性風(fēng)險(xiǎn)增加,包括QT間期延長(zhǎng),所以不建議將達(dá)沙替尼與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用。而當(dāng)達(dá)沙替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑如人參聯(lián)合使用時(shí),預(yù)計(jì)暴露量和療效會(huì)顯著降低。所以不建議達(dá)沙替尼與人參合用。

Raish等[35]開展的一項(xiàng)關(guān)于芹菜素對(duì)達(dá)沙替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響研究中,給予大鼠25 mg/kg達(dá)沙替尼的同時(shí)給或不給芹菜素40 mg/kg,研究結(jié)果提示,同時(shí)給予芹菜素的大鼠,肝臟和腸道的CYP3A2蛋白的表達(dá)均降低一半,藥物達(dá)到最高血漿濃度所需的時(shí)間也降低一半,最終提高了達(dá)沙替尼的全身生物利用度并增加了吸收速率。在日常生活中,芹菜素尤以芹菜中含量為高,因此,為避免發(fā)生可能會(huì)引起嚴(yán)重的藥物相互作用,建議口服達(dá)沙替尼的同時(shí)避免食用芹菜。

2.6 厄洛替尼

厄洛替尼可用于表皮生長(zhǎng)因子受體基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[36]。體外研究發(fā)現(xiàn),厄洛替尼是肝藥酶CYP1A1的強(qiáng)效抑制劑,同時(shí)也是CYP3A4和CYP2C8的中效抑制劑。厄洛替尼主要通過CYP3A4進(jìn)行代謝,任何通過此酶代謝的藥物均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用[37]。厄洛替尼口服生物利用度為中等,與西柚同服后相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,不良事件為骨髓毒性[29]。因此,美國(guó)的生產(chǎn)企業(yè)建議在厄洛替尼治療期間避免使用西柚汁[38]。

厄洛替尼通過OATP2B1轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟[39],而蘋果汁會(huì)抑制OATP。厄洛替尼溶解度具有pH依賴性,在接受胃酸抑制治療的患者中其吸收會(huì)減少。為了解在酸性溶液中給予厄洛替尼是否會(huì)增加吸收,Shimada等[40]開展了一項(xiàng)給予奧美拉唑胃酸抑制劑的大鼠模型中,同時(shí)給予蘋果汁和厄洛替尼對(duì)比同時(shí)給予自來水和厄洛替尼的研究,結(jié)果提示,在吸收的初始階段,蘋果汁和厄洛替尼組的血漿濃度明顯高于自來水和厄洛替尼組。蘋果汁組AUC是自來水組的2.49倍。研究表明蘋果汁可能會(huì)改變厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué),所以建議服用厄洛替尼期間謹(jǐn)慎同時(shí)合用蘋果汁。

厄洛替尼被CYP3A4,CYP2D6和CYP1A2顯著代謝[41],煙草中的芳香烴可誘導(dǎo)CYP1A2的代謝。Zhou等[42]的報(bào)道中表明,對(duì)于服用厄洛替尼同時(shí)吸煙的患者,會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼暴露量減少,清除率增加。對(duì)于吸煙者,建議增加劑量,每2周增加50 mg,最大劑量為300 mg[43]。

厄洛替尼的生物利用度與胃的pH值有關(guān)。當(dāng)厄洛替尼與PPI同時(shí)服用時(shí),胃pH值升高,可導(dǎo)致厄洛替尼生物利用度降低。van Leeuwen等[44]對(duì)28名NSCLC患者接受厄洛替尼(含或不含埃索美拉唑)與可樂或水聯(lián)合使用7天后評(píng)估厄洛替尼AUC值,結(jié)果顯示,在厄洛替尼和埃索美拉唑加可樂聯(lián)合使用的患者中,平均AUC增加39%(P=0.004),而在未用埃索美拉唑治療的患者飲用可樂后,平均AUC僅略高9%(P=0.03)。在埃索美拉唑治療期間,可樂導(dǎo)致厄洛替尼的生物利用度增加且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明,對(duì)于合并使用PPI和可樂并同時(shí)口服厄洛替尼的患者,需注意攝入可樂與PPI將增加厄洛替尼生物利用度。

2.7 拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服雙TKIs,通過與受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合來阻斷人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor,HER)家族中HER1和HER2酪氨酸激酶活性,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。拉帕替尼已被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合用于蒽環(huán)類、紫杉烷類和曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者[45]。拉帕替尼主要通過CYP3A代謝[46],因此,使用拉帕替尼期間,應(yīng)避免使用肝藥酶CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑,以免增加藥物的毒副作用或降低藥物療效。拉帕替尼與西柚同服后相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,不良事件為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和骨髓毒性[29]。因此,拉帕替尼的英國(guó)和美國(guó)生產(chǎn)企業(yè)均建議在治療期間避免使用西柚汁[47-48]。

2.8 帕唑帕尼

帕唑帕尼是一種口服多靶點(diǎn)TKIs ,主要抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體以及干細(xì)胞因子受體,被批準(zhǔn)用于治療晚期RCC患者[49]。體外研究表明,帕唑帕尼在人肝微粒體的氧化代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)[50]。因此,CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑可能會(huì)改變帕唑帕尼的代謝。帕唑帕尼與西柚同服后相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,不良事件為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和骨髓毒性[29]。因此,FDA建議在帕唑帕尼治療期間避免使用西柚汁[51]。

2.9 依維莫司

依維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的口服蛋白激酶抑制劑,可用于激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者,也可用于成人不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者,以及晚期RCC患者等的治療[52]。依維莫司是CYP3A4底物,也是多種藥物外排泵P-gP的底物和中效抑制劑。在體外,依維莫司是CYP3A4和CYP2D6的抑制劑[53]。依維莫司口服生物利用度為低等,與西柚同服后相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,不良事件為骨髓毒性和腎毒性[29]。因此,FDA建議在依維莫司治療期間避免使用西柚汁[54]。

2.10 塞瑞替尼

塞瑞替尼用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[55]。體外研究數(shù)據(jù)顯示,塞瑞替尼是P-gp的底物。如果本品與抑制P-gp的藥物聯(lián)合使用,可能導(dǎo)致本品濃度升高。塞瑞替尼應(yīng)避免合并使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑[56],如果必須同時(shí)使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑,則應(yīng)將塞瑞替尼的劑量減少約1/3,取整至最接近的150 mg整數(shù)倍劑量。由于西柚汁可抑制腸壁CYP3A,并可能增加本品的生物利用度,因此,FDA建議塞瑞替尼治療期間避免進(jìn)食西柚汁[57]。

2.11 凡德他尼

凡德他尼可用于治療不能切除,局部晚期或轉(zhuǎn)移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌[58]。作為CYP3A4誘導(dǎo)劑的藥物可以改變凡德他尼的血漿濃度。在接受凡德他尼治療時(shí),應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑。在健康受試者中,凡德他尼和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑伊曲康唑之間沒有顯示出臨床顯著的相互作用[59]。但是,相關(guān)資料提示,凡德他尼與西柚同服后相互作用的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為高等,不良事件為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和骨髓毒性[29]。因此,建議凡德他尼治療期間避免同時(shí)食用西柚。

2.12 阿昔替尼

阿昔替尼可用于轉(zhuǎn)移性RCC患者的治療[60]。阿昔替尼主要在肝臟中通過CYP3A4/5代謝,少量通過CYP1A2和CYP2C19代謝,與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑合用時(shí),需將阿昔替尼劑量減少約一半[61]。西柚是CYP3A4/5的強(qiáng)效抑制劑,故西柚也可能升高阿昔替尼血漿濃度。因此,FDA建議阿昔替尼治療期間避免食用西柚[62]。

2.13 奧拉帕利

奧拉帕利可用于治療復(fù)發(fā)性乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)突變的卵巢癌患者,在BRCA突變前列腺癌患者中也具有一定的療效[63]。當(dāng)奧拉帕利與強(qiáng)/中度CYP3A抑制劑聯(lián)合使用時(shí),劑量需要減少2/3,應(yīng)減少至100/150 mg bid(片劑)和150/200 mg bid(膠囊),不推薦使用強(qiáng)/中度CYP3A誘導(dǎo)劑的時(shí)候使用奧拉帕利,弱CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑不需要減少劑量[64]。奧拉帕利與西柚同服后,可能升高奧拉帕利血漿濃度,因此,FDA建議奧拉帕利治療期間避免食用西柚[65]。

酸橙僅選擇性地“敲除”腸道CYP3A4而不會(huì)改變腸上皮細(xì)胞中P-gp的濃度,這表明只有生物利用度由腸細(xì)胞CYP3A4決定且對(duì)P-gp依賴性較小的藥物才易受酸橙攝入影響[66]。奧拉帕利被證明是CYP3A的弱抑制劑,并且對(duì)P-gp底物沒有影響。但是,FDA依然建議奧拉帕利治療期間避免食用酸橙[65]。

關(guān)于食物對(duì)口服靶向抗腫瘤藥物代謝影響的信息匯總見表1。

3 小 結(jié)

由于某些食物常被加工為果汁等液體形式,因此,在關(guān)注食物對(duì)藥物代謝影響作用的同時(shí),也應(yīng)關(guān)注這些食物的加工形式。Bailey等[67]開展的一項(xiàng)西柚汁對(duì)非洛地平影響的研究,結(jié)果揭示,西柚汁對(duì)藥物的影響,不僅僅局限于西柚汁,任何西柚汁與藥物相互作用的問題都應(yīng)擴(kuò)展到整個(gè)西柚。對(duì)于其他水果,目前還沒有完整的水果和果汁在藥物相互作用方面的直接比較。Grenier等[68]開展的一項(xiàng)關(guān)于柚子和柚子漿對(duì)于環(huán)孢素影響的研究,結(jié)果提示,無論是柚子肉還是柚子漿,與環(huán)孢素相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)變化結(jié)果非常一致,它們的活性成分都可以增加環(huán)孢素的口服生物利用度。因此,本文所提及的水果,也包括其果汁。

食物和藥物都是健康必需品,但二者同時(shí)使用時(shí),食物可能會(huì)對(duì)藥物的代謝造成一定影響,如果食物抑制了藥物的代謝酶活性,藥物的濃度可能會(huì)升高,導(dǎo)致藥效增強(qiáng)或副作用加重。相反,如果食物促進(jìn)了藥物的代謝,藥物的濃度可能會(huì)降低,導(dǎo)致治療效果減弱。食物對(duì)藥物代謝造成影響后,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的濃度波動(dòng),可能會(huì)導(dǎo)致治療效果的不穩(wěn)定性,藥物濃度可能會(huì)急劇上升或下降,造成過量或不足的效果。因此,如果食物對(duì)藥物代謝產(chǎn)生影響,可能需要調(diào)整藥物劑量以確保安全和有效性。如果沒有意識(shí)到食物對(duì)藥物代謝的影響,并未相應(yīng)調(diào)整劑量,可能導(dǎo)致一定的風(fēng)險(xiǎn)。

本文總結(jié)了部分水果、煙草、生姜、芹菜等常見食物與口服靶向抗腫瘤藥物相互作用的信息,結(jié)果表明,西柚會(huì)對(duì)尼洛替尼、依維莫司、阿昔替尼等藥物代謝造成影響,西柚和酸橙對(duì)奧拉帕利的代謝造成影響,西柚、蔓越莓和人參對(duì)伊馬替尼的代謝造成影響,西柚和生姜對(duì)克唑替尼的代謝造成影響,西柚、蘋果、煙草對(duì)厄洛替尼的代謝造成影響,西柚、人參、芹菜對(duì)達(dá)沙替尼的代謝造成影響,可樂與PPI同時(shí)使用時(shí),會(huì)對(duì)厄洛替尼的代謝造成影響。在口服靶向抗腫瘤藥物期間,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該意識(shí)到潛在食物對(duì)藥物的代謝影響作用并進(jìn)行監(jiān)測(cè),對(duì)患者飲食注意事項(xiàng)和合理用藥給予一定的指導(dǎo),做好個(gè)體化藥物治療和個(gè)體化用藥監(jiān)測(cè)。加強(qiáng)公眾對(duì)食物對(duì)藥物代謝影響的認(rèn)識(shí)是至關(guān)重要的。教育和意識(shí)活動(dòng)可以幫助人們了解什么食物與哪些藥物相互作用,從而幫助他們更好地管理用藥和飲食。同時(shí),食物和藥物之間的相互作用是一個(gè)相對(duì)未充分研究的領(lǐng)域,已發(fā)表的研究較少,大多數(shù)相關(guān)信息都是基于藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù),因此,尚需在此領(lǐng)域開展更深入的研究,以助于在臨床實(shí)踐中及時(shí)識(shí)別這些相互作用,保障藥物的有效性和安全性。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存,可接受核查。

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