侯娜娜 馮金章 劉鎖紅 馮俊芳 薛小艷 尹娜 遲戈夫
【摘要】 背景 代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD)的檢出率高于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),可以識別出更多代謝復(fù)雜的脂肪肝疾病。血尿酸/肌酐比值(SUA/Cr)是經(jīng)腎功能標準化血尿酸(SUA)后的新型生物標志物,目前,SUA/Cr與MAFLD的關(guān)系研究較少。目的 探討SUA/Cr與MAFLD的相關(guān)性及其預(yù)測價值。方法 選取2023年2—6月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心參加健康體檢的2 288例體檢人群為研究對象,采集其空腹靜脈血進行實驗室檢查,采用腹部超聲檢查肝臟情況。根據(jù)腹部超聲檢查結(jié)果及MAFLD診斷標準,將受試者分為MAFLD組(n=945)和非MAFLD組(n=1 343)。根據(jù)SUA/Cr四分位數(shù)將研究對象分為Q1組(SUA/Cr≤4.13,n=574)、Q2組(4.13
【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝?。淮x相關(guān)脂肪性肝??;血尿酸/肌酐比值;尿酸;影響因素分析
【中圖分類號】 R 575.5 【文獻標識碼】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0837
Correlation between Serum Uric Acid/Creatinine Ratio and Metabolism-associated Fatty Liver Disease
HOU Nana,F(xiàn)ENG Jinzhang,LIU Suohong,F(xiàn)ENG Junfang,XUE Xiaoyan,YIN Na,CHI Gefu*
Department of Family Medicine,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China
*Corresponding author:CHI Gefu,Chief physician/Professor;E-mail:chilanfu333@163.com
【Abstract】 Background Metabolic associated fatty liver disease(MAFLD)is more prevalent than non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),leading to the identification of a variety of metabolically complex fatty liver diseases. The serum uric acid/creatinine ratio(SUA/Cr) is a new biomarker discovered after renal function-normalized SUA. At present,there have been few studies on the relationship between SUA/Cr and MAFLD. Objective To explore the correlation of SUA/Cr with MAFLD,and its predictive value for MAFLD. Methods We enrolled 2 288 individuals who visited the Physical examination Center of the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University in February to June 2023. Venous blood samples were collected for laboratory tests,and abdominal ultrasonography was used to examine the liver condition. Based on the results of abdominal ultrasonography and the diagnostic criteria for MAFLD,the subjects were divided into the MAFLD group(n=945)and non-MAFLD group(n=1 343). According to SUA/Cr quartiles,the subjects were divided into Q1 group(SUA/Cr≤4.13,n=574),Q2 group(4.13
【Key words】 Non-alcoholic fatty liver disease;Metabolically associated fatty liver disease;SUA/Cr;Uric acid;Root cause analysis
代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolism-associated fatty liver disease,MAFLD)是指潛在代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病。代謝危險因素結(jié)合脂肪肝疾病導(dǎo)致心血管疾病(CVD)、慢性腎臟病(CKD)及腫瘤疾病的進展正在威脅著全球10億人的健康問題。僅基于飲酒量區(qū)分非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)已經(jīng)不能滿足目前對于疾病預(yù)防、診斷、治療的需求。2020年國際專家小組就脂肪肝疾病提出新定義及新的診斷標準并達成共識,MAFLD是指除存在肝臟脂肪變性以外,還存在超重、肥胖、糖尿病或代謝功能障礙的證據(jù),不再排除飲酒或合并其他肝臟疾病導(dǎo)致肝脂肪變,是多系統(tǒng)代謝功能紊亂累及肝臟的表現(xiàn)[1-3]。一項薈萃分析的研究結(jié)果顯示MAFLD的全球總患病率為38.77%,其中按地區(qū)分析,歐洲患病率為55.33%,亞洲患病率為36.31%,北美最低為35.99%,均高于既往對NAFLD全球患病率25%的估計[4]。MAFLD影響著全球1/3以上人口的健康,研究其疾病特征、影響因素,可早期預(yù)防MAFLD并為延緩肝外并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展提供可靠的理論依據(jù)。
血尿酸(SUA)是人體嘌呤代謝的終末代謝產(chǎn)物,尿酸(UA)的產(chǎn)生和排泄失衡導(dǎo)致SUA水平升高,從而發(fā)生高尿酸血癥(HUA)[5]。一項針對健康體檢人群SUA的研究中,發(fā)現(xiàn)持續(xù)高閾值水平的SUA是導(dǎo)致MAFLD的危險因素,持續(xù)正常高值的SUA與MAFLD存在劑量-風(fēng)險關(guān)系[6]。研究證實,腎功能主要影響SUA的排泄,也可能是SUA與MAFLD相關(guān)性的潛在混雜因素,腎功能標準化后的血尿酸/肌酐比值(SUA/Cr)被認為是可以準確反映體內(nèi)凈生成SUA水平的新型生物標志物[7]。本研究擬分析SUA/Cr與MAFLD的關(guān)系,并探究其對于MAFLD的預(yù)測價值。尋找無創(chuàng)和便捷的血清生物標志物,為MAFLD的早期篩查提供了新的思路。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選取2023年2—6月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心參加健康體檢的2 288例體檢人群為研究對象,其中男1 314例、女974例。
1.1.1 納入標準:(1)年齡20~70周歲的體檢者;(2)個人基本信息完善,實驗室檢查及腹部彩超等輔助檢查按要求完成。
1.1.2 排除標準:(1)患有腎炎、腎病、急慢性腎衰竭,目前正在接受透析治療的患者;(2)患有痛風(fēng)、惡性腫瘤、自身免疫疾病、感染性疾病、器質(zhì)性消化系統(tǒng)疾病、過去1年內(nèi)行消化道手術(shù),除闌尾切除、疝氣手術(shù)外;(3)妊娠、嚴重貧血人群;(4)口服影響UA和肌酐的藥物、降脂藥和糖皮質(zhì)激素;(5)因藥物、酒精、自身免疫等其他因素導(dǎo)致肝、腎功能損害者。
1.1.3 剔除標準:(1)體檢資料不全;(2)腹部彩超結(jié)果提示存在脂肪肝,但不符合MAFLD的診斷標準。
本研究通過內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(KY2023082),納入者均已簽署知情同意書。
1.2 診斷標準
MAFLD的診斷標準參考《代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝的新定義:國際專家共識聲明》[3],本研究根據(jù)空腹腹部彩超診斷作為肝臟脂肪積聚的影像學(xué)證據(jù)。
1.3 研究方法
收集患者一般資料,采用標準化流程詢問受試者姓名、性別、年齡,由專業(yè)醫(yī)護人員進行體格檢查:使用超聲波體檢機(型號:SK-CK)測量身高、體質(zhì)量,并計算BMI,使用軟尺測量腰圍(WC),使用魚躍電子血壓計測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。實驗室檢查指標收集,由醫(yī)院體檢中心采血人員采集清晨空腹靜脈血,將血液標本于體檢中心檢測,包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨?;D(zhuǎn)肽酶(GGT)、SUA、血肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(Hcy)。腹部超聲檢查:由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生采用開立P60彩色多普勒超聲診斷儀進行空腹狀態(tài)下腹部彩超的檢查,診斷受檢者是否存在脂肪肝。
1.4 分組
根據(jù)MAFLD診斷標準將受試者分為MAFLD組(n=945)和非MAFLD組(n=1 343)。同時根據(jù)SUA/Cr四分位數(shù)水平將研究對象分為Q1組(SUA/Cr≤4.13,n=574)、Q2組(4.13
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法
采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用(x-±s)表示,非正態(tài)分布的計量資料采用M(P25,P75)表示,符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用Bonferroni校正;不符合正態(tài)分布、符合正態(tài)分布但不符合方差齊性的計量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗,組間兩兩比較采用秩合檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗,趨勢變化使用趨勢性χ2檢驗。探究SUA/Cr與研究對象臨床資料的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。采用多因素Logistic回歸分析探討MAFLD的影響因素;應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線評估SUA/Cr對于MAFLD的預(yù)測價值,并確定ROC曲線下面積(AUC),進一步尋求最佳界值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 MAFLD組和非MAFLD組一般臨床資料比較
本研究共納入體檢人員2 288例,其中MAFLD組945例(41.3%),非MAFLD組1 343例(58.7%)。MAFLD組男性所占比例、年齡、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、GGT、ALP、Scr、SUA、TC、TG、LDL-C、FBG、HbA1c、Hcy、SUA/Cr水平高于非MAFLD組,HDL-C水平低于非MAFLD組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),見表1。
2.2 SUA/Cr四分位數(shù)分組的一般臨床資料比較
Q1~Q4組MAFLD檢出率分別為30.5%(175/574)、37.0%(212/573)、43.7%(249/570)和54.1%(309/571),隨著SUA/Cr的上升,MAFLD檢出率呈上升趨勢
(χ2趨勢=70.985,P<0.001)。Q1~Q4組研究對象性別、年齡、WC、BMI、DBP、ALT、AST、ALP、GGT、Scr、SUA、TC、TG、HDL-C、HbA1c水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中Q4組WC、BMI、ALT、GGT、SUA、TC、TG高于Q1、Q2、Q3組,AST高于Q1、Q2組,DBP、ALP、HbA1c高于Q1組,Scr、HDL-C低于Q1、Q2、Q3組,年齡低于Q1、Q2組;Q3組ALT、AST、GGT、SUA、TC、TG均高于Q1、Q2組,WC、BMI高于Q1組,Scr低于Q1、Q2組,年齡、HDL-C低于Q1組;Q2組WC、BMI、ALT、GGT、SUA、TG均高于Q1組,年齡、HDL-C低于Q1組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);4組研究對象SBP、LDL-C、FBG、Hcy比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。
2.3 SUA/Cr與研究對象臨床資料的相關(guān)性分析
將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果納入Spearman秩相關(guān)性分析,研究結(jié)果顯示,MAFLD組患者SUA/Cr與WC、BMI、ALT、AST、GGT、SUA、TC、TG水平呈正相關(guān)(P<0.05),與年齡、Scr、Hcy水平呈負相關(guān)(P<0.05),與性別、SBP、DBP、ALP、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c無相關(guān)性(P>0.05);非MAFLD組SUA/Cr與WC、BMI、ALT、AST、ALP、GGT、SUA、TC、TG水平呈正相關(guān)(P<0.05),與年齡、Scr、HDL-C、FBG水平呈負相關(guān)(P<0.05),與性別、SBP、DBP、LDL-C、HbA1c、Hcy水平無相關(guān)性(P>0.05),見表3。
2.4 MAFLD患病影響因素的多因素Logistic回歸分析
以是否合并MAFLD為因變量(賦值:否=0,是=1),將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義并具有臨床應(yīng)用價值的生物標志物WC、BMI、GGT、SUA、TG、HDL-C、HbA1c(賦值均為實測值)作為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高WC、BMI、GGT、SUA、TG、HbA1c是MAFLD患者患病的獨立危險因素(P<0.05),高HDL-C是MAFLD患者患病的保護因素(P<0.05),見表4。
2.5 不同SUA/Cr水平分組MAFLD患病風(fēng)險的多因素Logistic回歸分析
以是否合并MAFLD為因變量(賦值:否=0,是=1),以SUA/Cr四分位數(shù)分組為自變量進行多因素Logistic回歸分析,模型1未調(diào)整混雜因素,模型2在模型1的基礎(chǔ)上調(diào)整性別、年齡、WC、BMI、SBP、DBP,模型3在模型2的基礎(chǔ)上進一步調(diào)整了GGT、ALP、Scr、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c、Hcy。以Q1組為參考,未做任何調(diào)整時(模型1),Q2、Q3、Q4組MAFLD發(fā)生風(fēng)險的OR值分別為1.339、1.769、2.689(P<0.05)。在校正性別、年齡、WC、BMI、SBP、DBP條件下(模型2),Q3、Q4組MAFLD發(fā)生風(fēng)險的OR值分別為1.452、1.935(P<0.05)。在模型2的基礎(chǔ)上進一步調(diào)整了GGT、ALP、Scr、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c、Hcy后(模型3),Q3、Q4組發(fā)生MAFLD的風(fēng)險仍為Q1組的1.386、1.734倍(P<0.05),見表5。高水平SUA/Cr是MAFLD的獨立危險因素,且與MAFLD發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。
2.6 SUA/Cr對MAFLD的預(yù)測價值
SUA/Cr預(yù)測MAFLD的AUC為0.607(95%CI=0.584~0.630,P<0.001),最佳臨界值為4.538,靈敏度為0.707,特異度為0.455,見圖1。
3 討論
目前多項國際研究證明與NAFLD相比,MAFLD的患病率增加,其具有更顯著的代謝危險因素,與代謝并發(fā)癥及相關(guān)非侵入性標志物有更緊密的關(guān)聯(lián)[8-10]。因此研究MAFLD的臨床特征及尋找新的無創(chuàng)的生物標志物來篩查MAFLD、預(yù)防遠期并發(fā)癥具有切實的臨床意義。
本研究共納入2 288例研究對象,MAFLD組患者945例,檢出率為41.3%,低于上海市(46.7%)[11],高于遼寧省三市(35.28%)[12]、廣東?。?9.2%)[13]。男性構(gòu)成比高于女性,年齡、WC、BMI、SBP、DBP、血清ALT、AST、GGT、ALP、Scr、SUA、TC、TG、LDL-C、FBG、HcA1c、Hcy均高于非MAFLD組,HDL-C水平則低于非MAFLD組。本研究結(jié)果與之前的多項研究結(jié)果相似,MAFLD人群具有更高的肝酶和更多的糖脂代謝紊亂[4,11-13]。
SUA與MAFLD的相關(guān)性已經(jīng)被大量文獻報道,納入中國19家健康體檢中心158萬受試者的研究表明,縱向隊列中在校正混雜因素后,基線時HUA的參與者在隨訪期間發(fā)展為MAFLD的風(fēng)險更高,基線時MAFLD與后期HUA的發(fā)生也顯著相關(guān),HUA與MAFLD是一種雙向關(guān)系,在全身性代謝紊亂的發(fā)展過程中形成了惡性循環(huán),并增加了疾病發(fā)展為更復(fù)雜的代謝紊亂或CVD的風(fēng)險[14]。因此,在疾病的預(yù)防及治療中篩查及檢測SUA水平是非常有必要的。SUA/Cr是經(jīng)過腎功能標準化后得到的反映SUA凈生成的指標,并用于減少性別和腎臟功能等混雜因素對SUA的干擾[15]。XING等[16]一項2型糖尿病患者的橫斷面研究顯示,MAFLD組SUA/Cr高于非MAFLD組。調(diào)整混雜因素后,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示SUA/Cr是MAFLD患病的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示,MAFLD組患者SUA/Cr高于非MAFLD組。同樣,按照SUA/Cr四分位數(shù)分組后進行分析,隨著SUA/Cr升高,MAFLD檢出率也越高。隨著SUA/Cr升高,WC、BMI、DBP、ALT、AST、ALP、GGT、SUA、TC、TG水平也逐漸升高。年齡與Scr、HDL-C水平呈下降趨勢。MAFLD組患者SUA/Cr與WC、BMI、GGT、ALT、AST、SUA、TC、TG水平呈正相關(guān),與年齡、Scr、Hcy水平呈負相關(guān),與性別、SBP、DBP、ALP、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c無相關(guān)關(guān)系;進一步分析MAFLD的發(fā)生風(fēng)險,在調(diào)整混雜因素后,Q4組比Q1組仍增加了MAFLD的發(fā)生風(fēng)險,OR值(95%CI)為1.734(1.220~2.465)。由此可見,SUA/Cr不僅是MAFLD發(fā)生、發(fā)展的危險因素,而且與MAFLD的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)關(guān)系,與既往研究結(jié)果一致。本研究進一步對SUA/Cr預(yù)測MAFLD發(fā)生風(fēng)險的價值進行評估,發(fā)現(xiàn)SUA/Cr預(yù)測MAFLD的AUC為0.607(95%CI=0.584~0.630,P<0.001),靈敏度為0.707,特異度為0.455。提示SUA/Cr可以預(yù)測MAFLD的發(fā)生風(fēng)險。LIU等[17]一項回顧性病例對照研究結(jié)果顯示,在校正性別、BMI、血脂異常和肝功能異常后,SUA/Cr與MAFLD的嚴重程度呈正相關(guān),SUA/Cr是判斷MAFLD嚴重程度的有效指標,AUC為0.623(95%CI=0.557~0.687,P<0.01)。本研究結(jié)果與之相同,提示SUA/Cr也可以作為MAFLD的預(yù)測因素。
本研究尚存在一定的局限性:第一,本研究采用腹部彩超進行檢查診斷脂肪肝,當(dāng)脂肪含量低于20%時,可能無法檢測到肝臟脂肪變性,有遺漏部分早期MAFLD患者的可能,但因其簡便無創(chuàng),被普遍應(yīng)用于臨床研究;第二,本研究未能檢測C反應(yīng)蛋白及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),可能會遺漏部分MAFLD患者;第三,本研究采用的是患者單次體檢的結(jié)果,未能對研究對象進行長期隨訪或隊列研究,無法對SUA/Cr與MAFLD患病之間的因果關(guān)系進行準確的分析和判斷。因此,今后需要進一步隨訪研究對象,以驗證結(jié)果的可靠性。
綜上所述,隨著SUA/Cr水平升高,MAFLD的檢出率越高。MAFLD的發(fā)生風(fēng)險與SUA/Cr呈正相關(guān),即使在校正混雜因素后也是如此。SUA/Cr可用作臨床預(yù)測MAFLD的非侵入性生物指標,在MAFLD的篩查和預(yù)防中,應(yīng)監(jiān)測和控制SUA/Cr水平,有助于疾病的早診斷、早治療,減少疾病的遠期并發(fā)癥。
作者貢獻:侯娜娜負責(zé)提出研究思路,設(shè)計研究方案,數(shù)據(jù)的收集,統(tǒng)計學(xué)分析,撰寫論文并對論文整體負責(zé);馮金章、劉鎖紅、馮俊芳負責(zé)論文修訂;薛小艷、尹娜負責(zé)選取研究對象,數(shù)據(jù)收集;遲戈夫負責(zé)論文的質(zhì)量控制與審查,對論文整體負責(zé),監(jiān)督管理。
本文無利益沖突。
侯娜娜:https://orcid.org/0009-0006-1368-7595
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(收稿日期:2023-10-20;修回日期:2024-03-03)
(本文編輯:賈萌萌)