新療法，讓生命不再懼“帕”

公元前12世紀，古埃及紙莎草書里就記載了一位控制不住自己流口水的帝王；古印度阿育吠陀文字中提及到一種進行性發(fā)展的震顫和活動減少的現(xiàn)象；萊昂納多·達·芬奇發(fā)現(xiàn)有些人的“肢體在不斷地顫動，但他們卻無法控制它”。然而，直到1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）才在他的《震顫麻醉之隨筆》中第一次對這種疾病進行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對這種疾病進行命名。

約100年前，德國神經病理學家弗雷德里克·路易（Frederick Lewy）首先發(fā)現(xiàn)帕金森病的病例特征路易小體。

約50年前，左旋多巴治療開啟了帕金森病治療新紀元，其發(fā)現(xiàn)者阿爾維德·卡爾森因此于2000年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

約30年前，法國的阿利姆·路易斯·貝納彼得教授通過腦深部電刺激（腦起搏器）手術治療帕金森病。

20多年前，帕金森病首個致病基因α-突觸核蛋白被報道，并探明該蛋白是帕金森病發(fā)病核心致病環(huán)節(jié)。

2002 年，美國神經病學學會 （AAN） 發(fā)布了“開始治療帕金森病”實踐指南，其中包含有關 PD（帕金森）患者使用多巴胺能藥物的建議。

2006年，中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制定了首部《中國帕金森病治療指南》，并在2009、2014年和2020年跟進發(fā)布了第二、第三、第四版治療指南。

這些，是人類認識、防治帕金森病過程中的里程碑式事件。對于科研工作者和臨床醫(yī)生來說，這意味著他們是攻克了一個個醫(yī)學難題；而對于患者來說，這就是一個接一個的驚喜與希望！近些年，在科學家和醫(yī)生的努力下，這種“驚喜”仍在不斷呈現(xiàn)。

從多巴胺替代進入疾病修正時代

為了討論帕金森病治療的現(xiàn)狀與未來，2024年1月18日，《柳葉刀》雜志首次發(fā)布帕金森病的專題，包含《帕金森病的流行病學分析》，《帕金森病的發(fā)病機制》，以及《帕金森病的藥物、手術及物理治療》3篇綜述文章。該系列的3篇論文都認為，神經遺傳學的發(fā)展推動了人們對帕金森病的理解，為未來的治療提供了方向，也是目前研究的重點。

帕金森病的主要病理變化發(fā)生在中腦黑質腹側的致密部。該區(qū)含有大量多巴胺神經元，并傳訊給大腦基底核。本疾病的患者致密部神經元大量死亡，有的甚至喪失高達70%的神經元，導致多巴胺的缺乏以及動作、邊緣系統(tǒng)等神經回路的故障。多巴胺替代療法就是針對這一癥狀使用相關藥物補充患者的多巴胺，從而改善神經功能。

1960年代，人們發(fā)現(xiàn)多巴胺的前體化合物左旋多巴（levodopa）對帕金森病具有治療效果。這種化合物能夠穿越血腦屏障進入神經中樞，并在生物酶的作用下轉化成多巴胺。直到今天，左旋多巴依然是治療帕金森病的主力藥物。

使用多巴胺替代療法治療帕金森病雖然有顯著的臨床效果，但畢竟是一種“治標不治本”的療法。藥物半衰期短、容易使患者產生行為波動，且有胃腸道等方面的副作用。隨著神經科學以及遺傳學的進步，科學家們開始探究更加深層的發(fā)病機制，以便能夠進行干預。這種思路下的治療被稱為“疾病修正療法”。

目前主要認為大腦黑質的病變與α-突觸核蛋白有關。在帕金森患者腦中，這種原本是可溶性的蛋白質異常積聚，形成纖維蛋白沉淀，并最終導致神經細胞死亡。研究者們發(fā)現(xiàn)，這種變化是由多個機制共同作用的結果?！杜两鹕〉陌l(fā)病機制》一文指出：“這種病理（α-突觸核蛋白積聚）伴隨著免疫激活、神經炎癥、線粒體功能障礙以及溶酶體和內體功能的改變。多線索的證據支持了帕金森病中這些不同的病理過程，以及它們之間的重疊和匯聚。”

這些病理過程與基因密切相關。通過檢查相關的基因位點，研究者們能夠從遺傳學層面上分析帕金森病與哪些機制有關。比如，具有PRKN基因突變和主要線粒體功能障礙的患者表現(xiàn)出一種受限的細胞喪失模式，主要局限在黑質紋狀體系統(tǒng)中，沒有典型散發(fā)性帕金森病中所見的廣泛病理和非運動特征。相反，具有SNCA或GBA突變，且α-突觸核蛋白病理明顯的患者在早期表現(xiàn)出非運動特征，包括自主神經功能障礙和癡呆，可能反映了全身和大腦中的廣泛病理。

從基因層面理解帕金森病還帶來重新定義該疾病的可能，并為該病的基因篩查提供基礎。《帕金森病的流行病學分析》一文提到，國際帕金森病與運動障礙協(xié)會（IPMDS）已經在帕金森病的定義中提出一個單獨的臨床遺傳學類別，以便對帶有相關突變基因的個體進行診斷。

這些風險基因不一定與α-突觸核蛋白的病理直接相關。目前已經確定7個基因作為單基因病因，其中4個導致晚發(fā)性、常染色體顯性遺傳疾?。碙RRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），3個導致早發(fā)性、常染色體隱性遺傳疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1）。第八個基因GBA的變異是帕金森病的最常見遺傳風險因素。

通過研究與基因相關的更加細化的病理過程，在未來人們就有可能開發(fā)出針對專門靶點的藥物，來干預帕金森病的病程，做到減緩甚至扭轉。目前全球共有165項關于帕金森的研究正在開展中。其中，對癥治療仍然是帕金森新藥研發(fā)的主要方向，相關的研究共計91項，疾病修正治療相關的研究共計56項。“盡管帕金森病的病因復雜，爭議依然存在，但我們應該從多巴胺替代時代進入疾病修正時代。”《帕金森病的發(fā)病機制》一文最后提到。

依托AI，帕金森病管理“升級”2.0模式

帕金森病是一種常見的神經系統(tǒng)變性疾病，主要影響中老年人群。我國目前有約400萬帕金森病患者，65歲以上人群的患病率大約為1.7%。在傳統(tǒng)的診療模式下，患者需要在不同科室之間往返，進行問診、檢查和治療，這對于行動不便的帕金森病患者來說，無疑增加了許多困難。

為了解決這個問題，全國首家帕金森一站式診療中心于2020年4月11日在上海瑞金醫(yī)院啟動。近兩年，瑞金醫(yī)院的“帕金森一站式專病中心模式”陸續(xù)在全國推廣，并已取得了顯著的社會效益。截止2022年，已在全國建成17家高級中心、34家標準中心、28家初級中心。隨著帕金森病的綜合治療、多學科治療和全程管理的不斷發(fā)展，結合互聯(lián)網+醫(yī)療、線上線下一站式專病中心的2.0模式也應運而生。

此外，上海復旦大學附屬華山醫(yī)院神經內科團隊也在2021年2月26日啟用了全國首個“帕金森專病診療一站式互聯(lián)網平臺”。2022年7月23日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院帕金森病一站式專病中心2.0暨HEIMDALL人工智能評估技術發(fā)布會在上海召開，再次“升級”的一站式中心將為帕金森病人提供全方位、立體化的一站式管理服務。

瑞金醫(yī)院神經內科劉軍教授表示，此前的 1.0模式著重體現(xiàn)醫(yī)院線下服務的人性化設計特點，2.0模式則從單一的線下升級為線上與線下的結合。其中，HEIMDALL技術作為首次引入的利用AI代替醫(yī)生評估帕金森病癥狀的“黑科技”，將極大助力帕金森管理線上線下2.0新模式的發(fā)展。

那該如何理解HEIMDALL技術的應用優(yōu)勢？據介紹，此前國際通常采用“統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）”，評估帕金森患者各類運動癥狀的嚴重程度、用藥效果和疾病進展等。但采用該量表的一大問題在于需要通過醫(yī)生肉眼觀測33個不同的評估項，再進行基于經驗的主觀評分。而人眼的觀測能力有限，細微變化難以捕捉，不同專家對于同一癥狀嚴重程度的判斷也有所不同，使得評估結果常常出現(xiàn)主觀性強、一致性差、波動明顯等問題。該技術主要基于攝像頭捕捉人體動作圖像，用核心算法進行三維重建及運動學解析，并進行具備臨床可解釋性的特征工程，最后由人工智能模型對不同動作進行自動評分。跟傳統(tǒng)人工量表評分不同的是，HEIMDALL系統(tǒng)可以從單個動作的運動特征預測出關聯(lián)動作的評分，因此傳統(tǒng)的33個評分項被優(yōu)化為18個評估動作。用機器視覺代替人的眼睛，再通過機器學習及深度學習算法代替專家的經驗，大大提升了準確性、一致性和穩(wěn)定性。

腦起搏器已實現(xiàn)個體化、精準化

61歲的陸老伯從2015年開始出現(xiàn)四肢顫抖、走路拖步等癥狀，被醫(yī)生診斷為帕金森病。起初，陸老伯服藥就能很好地控制病情，然而隨著時間的推移，藥物療效越來越差，他的顫抖愈發(fā)加重，2021年開始出現(xiàn)肢體僵硬癥狀，還出現(xiàn)開步、轉身困難。

為了減輕帕金森病帶來的痛苦，陸老伯慕名來到瑞金醫(yī)院功能神經外科中心，孫伯民主任團隊在為陸老伯進行全面、細致的檢查和評估后，認為他的藥物治療效果已明顯下降并出現(xiàn)嚴重的癥狀波動，單純依靠藥物已無法很好的改善病情，根據其病程和病情嚴重程度，腦起搏器手術是當下最合適的治療方案。

經過了解和考慮，陸老伯表達了對手術治療方案的肯定與期待，最終決定選擇植入目前國際最先進的智能可感知腦起搏器percept？ pc。除了陸老伯，58歲的張老伯和52歲的潘阿姨也決定植入該起搏器，治療多年的帕金森病。

“智能可感知腦起搏器percept？ pc是一款用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、癲癇和肌張力障礙的創(chuàng)新醫(yī)療產品?！惫δ苌窠浲饪评畹钣迅敝魅吾t(yī)師介紹，“傳統(tǒng)的腦起搏器往往是單向的刺激治療，但智能可感知腦起搏器在進行治療的同時可以精準捕捉感知到患者大腦內的特定腦電信號，這種腦電信號是和患者的疾病癥狀相關的，在觀察一段時間后，我們團隊將對采集到的數(shù)據進行分析和解讀，根據患者的情況實施針對性的治療措施，讓患者的改善更好?！?/p>

腦起搏器，專業(yè)術語為“腦深部電刺激”，是一種用于治療帕金森病、癲癇、肌張力障礙和特發(fā)性震顫等神經系統(tǒng)疾病的療法技術，同時在頑固性強迫癥、難治性抑郁、成癮和厭食癥等精神類疾病的治療探索上前景廣闊。

“醫(yī)生會向患者的腦部植入細微電極，餅干大小的神經刺激器會放置在患者胸部皮下，發(fā)射電脈沖刺激大腦內的特定核團，進而達到改善癥狀的目的?！崩畹钣厌t(yī)生介紹說，“盡管帕金森病不會直接影響患者壽命，但患者若沒能得到及時和合理的治療，很容易導致身體機能下降，甚至生活不能自理，肺炎、泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)可能會威脅到生命。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要，帕金森病目前主要的治療手段是藥物、手術和康復治療，其中腦起搏器手術是目前國際公認的帕金森病首選外科療法，具有微創(chuàng)、可逆、可調節(jié)等特點?！?/p>

據悉，研究顯示，在接受了腦起搏器治療的患者中，每10人中就有7人將在未來10年進行磁共振檢查。智能可感知腦起搏器percept？ pc已通過中國藥監(jiān)局、FDA和歐洲CE的三重認證，同時兼容3.0t和1.5t全身核磁安全掃描，保證了患者在未來可能接受核磁檢查的權利。

高疾病負擔的帕金森病將有首個康復“團標”

中國康復研究中心副主任治療師黃富表解釋說，帕金森病對患者的影響是全方位的，比較直觀的是對患者運動功能的影響，比如走路變得不穩(wěn)，手拿東西也變得困難。走路不穩(wěn)帶來的巨大隱患就是摔倒，老年人是帕金森病的高發(fā)群體，老年人骨頭變得脆弱，一旦摔倒，容易導致骨折，由此帶來的照料負擔會加重，患者和家人的生活質量也會受到嚴重影響。

除了這些直觀的影響，帕金森病還會讓患者睡眠質量變差、心理壓力加大，這些“看不見”的影響對患者生活質量的影響也很顯著。此外，患者還可能有吞咽功能下降、肺部感染風險變高、腸道功能紊亂等情況出現(xiàn)。

國家康復輔具研究中心附屬康復醫(yī)院院長呂澤平表示，在降低帕金森病患者的負擔方面，科學的康復方法將發(fā)揮很大作用。今年1月2日，《帕金森病所致功能障礙人群的康復綜合評價指導體系》團體標準立項評審會在北京召開。呂澤平正是這個團體標準的主審專家之一。據介紹，此次制定的團體標準將根據帕金森病的主體癥狀，設計標準化評估和康復治療框架，此外，還會根據患者的具體癥狀和生活環(huán)境定制個性化的康復方案，并關注帕金森病的早期預警、預測，促進早發(fā)現(xiàn)、早治療，指導合理生活方式，減少疾病影響。

據了解，這是我國帕金森病康復領域的首個團體標準。呂澤平對這個團體標準有很高的期待，他說，康復會在整個帕金森病程發(fā)揮作用，在疾病早期，通過康復可以延緩癥狀惡化；臨床癥狀明顯之后，康復還可以幫助患者提升生活質量；在疾病晚期，隨著用藥的增多，藥物的副作用也變多，在減少藥量方面，康復也可以發(fā)揮一定作用。

目前，標準還在制訂中。參編專家表示，標準會盡可能制定得可操作性強，這樣就可以利用大數(shù)據的技術，把康復的標準真正地下沉到縣里、下沉到老百姓的家里，也只有這樣，才可以更好地把帕金森患者全生命周期地管理起來。