內(nèi)蒙古地區(qū)結(jié)核病的耐藥現(xiàn)狀及影響因素研究

郝金奇,張 蘭,余艷琴,郝明媛,王愛欣,馮福民

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的以肺部感染為主的疾病,該病流行范圍廣,感染人數(shù)多,嚴(yán)重威脅人們的健康和生命[1]。結(jié)核病是單一傳染源疾病的頭號死亡原因,也是全球第13大死因[2]。2022年WHO統(tǒng)計顯示,中國2021年估算的結(jié)核病新發(fā)病例數(shù)為78萬,發(fā)病率為55/10萬,在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中排第3[3]。臨床上結(jié)核耐藥病例的出現(xiàn),使得肺結(jié)核的傳播趨勢變強,給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn),對人類的健康再次構(gòu)成重大威脅。據(jù)報道[4],內(nèi)蒙古結(jié)核病患者結(jié)核分枝桿菌利福平耐藥、耐多藥及氟喹諾酮類耐藥率呈明顯上升趨勢。內(nèi)蒙古橫跨地區(qū)廣,接臨省區(qū)多,北臨蒙古國和俄羅斯,主要分布有漢族、蒙古族等49個民族。因其特殊的地理位置和人文特征,且一直是結(jié)核病的高發(fā)地區(qū),為了解該地區(qū)結(jié)核病的耐藥現(xiàn)狀及影響因素,該研究對內(nèi)蒙古地區(qū)結(jié)核患者的耐藥情況進行了檢測并分析,以期為完善適合該地區(qū)的結(jié)核病防控措施以及為指導(dǎo)結(jié)核病個體化治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1研究對象 本研究采用隨機抽樣的方式收集符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)核患者,征求研究對象知情同意后收集患者基礎(chǔ)信息、患病史和治療史。診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》進行,納入標(biāo)準(zhǔn)為:在內(nèi)蒙古地區(qū)結(jié)核病定點診治醫(yī)院因癥就診、轉(zhuǎn)診、追蹤到的活動性結(jié)核患者,痰培養(yǎng)鑒定為結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)為:調(diào)查期間拒絕進行藥敏檢測者以及不同意接受調(diào)查者。此項研究通過包頭醫(yī)學(xué)院倫理委員審查委員會的批準(zhǔn),倫理審批號:包醫(yī)倫審[2023]16號。

1.1.2主要試劑 酸性羅氏培養(yǎng)基由杭州創(chuàng)新生物技術(shù)有限公司提供生產(chǎn),藥敏檢測試劑盒、基因芯片均符合國家規(guī)定?？顾崛疽河芍楹Ｘ愃魃锛夹g(shù)有限公司生產(chǎn)(貨號:BA-4091)。

1.2 方法

1.2.1結(jié)核分枝桿菌臨床分離菌株鑒定和藥敏檢測 納入的所有活動性結(jié)核患者痰標(biāo)本使用羅氏培養(yǎng)基固體培養(yǎng),培養(yǎng)陽性菌株進行菌株分離、菌型鑒定和表型藥物敏感性試驗。藥敏試驗采用分枝桿菌藥敏檢測試劑盒(培養(yǎng)法)進行,菌種鑒定是采用基因芯片方法,具體操作詳見《結(jié)核病實驗室檢驗規(guī)程》。

1.2.2質(zhì)量控制 為保證患者患病史和治療史的準(zhǔn)確性,患者問卷由專業(yè)醫(yī)師進行調(diào)查填寫,涂片檢查、細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗都按照《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》和《結(jié)核病實驗室檢驗規(guī)程》執(zhí)行,每批藥敏試驗均以標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核敏感株H37Rv的檢測結(jié)果為對照進行質(zhì)量控制。本實驗標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控的H37Rv標(biāo)準(zhǔn)株來源于內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院參比實驗室。監(jiān)測期間結(jié)核病參比室參加國家結(jié)核病參比室藥敏熟練度測試一線藥物結(jié)果均為優(yōu)秀。

1.2.3耐藥相關(guān)定義 初治患者指從未用過抗結(jié)核藥物或用抗結(jié)核藥物不滿1個月的患者;復(fù)治患者包括不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個月以及初治失敗和復(fù)發(fā)患者。耐藥性分類:① 任一耐藥:結(jié)核分枝桿菌對某一種抗結(jié)核藥物耐藥,包括但不限于對此種抗結(jié)核藥耐藥;② 單耐藥:結(jié)核分枝桿菌對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥;③ 耐多藥:至少同時對異煙肼和利福平兩種抗結(jié)核藥物耐藥;④ 多耐藥:指對兩種或兩種以上的抗結(jié)核藥物耐藥,但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理運用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對耐藥譜和耐藥率進行描述和分析,計數(shù)資料采用構(gòu)成比或率(%)描述,組間差異比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸模型分析結(jié)核病患者耐藥的影響因素。采用雙側(cè)檢驗,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況2015—2023年共對1 321例結(jié)核患者的結(jié)核分枝桿菌進行抗結(jié)核藥物敏感性檢測,其中呼倫貝爾市688例,呼和浩特市633例,各占約50%;男性936例,女性385例,男女比例2.43∶1;平均年齡(52.65±18.09)歲,年齡最大96歲,最小8歲。688例病例收集到民族、初復(fù)治情況、病人類型和診斷結(jié)果信息,其中577例患者為漢族,111例為蒙古族,初治393例,復(fù)治295例,以住院(80.38%)患者和肺結(jié)核患者(98.69%)為主。研究對象所處地區(qū)、年份及其他特征詳見表1。

2.2 耐藥檢測結(jié)果本研究的1 321例結(jié)核患者分離株中,有558例耐藥,敏感株共763例,總耐藥率為42.24%,其中單耐藥占44.98%,耐多藥占27.42%,多耐藥占27.60%。共鑒定出異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星、卡那霉素、吡嗪酰胺七種抗結(jié)核藥物的耐藥結(jié)果,其中異煙肼、鏈霉素和利福平的任一耐藥率較高,分別為23.54%、23.47%和17.56%。單耐藥、耐多藥、多耐藥及總耐藥率分別為19.00%、11.58%、11.66%和42.24%;單耐藥排名依次為鏈霉素(7.27%)、異煙肼(4.69%)、利福平(3.03%)、氧氟沙星(2.50%)、乙胺丁醇(1.36%)、卡那霉素(0.15%)、丙嗪酰胺(0.00%);耐多藥組合中異煙肼+利福平+乙胺丁醇+鏈霉素和異煙肼+利福平+鏈霉素的耐藥率最高,分別為3.10%和3.03%;多耐藥組合中耐藥率最高的是異煙肼+鏈霉素(4.47%)。所有耐藥組合中,耐藥率排名前三的依次為鏈霉素(7.27%)、異煙肼(4.69%)、異煙肼+鏈霉素(4.47%)。見表2。

表2 不同耐藥組合在結(jié)核患者中的耐藥率

2.3 肺結(jié)核患者的藥敏試驗結(jié)果分析2015—2023年進行耐藥檢測的1 321例患者中,有763例耐藥檢測結(jié)果為敏感,251例患者檢測結(jié)果為單耐藥,154例檢測結(jié)果為多耐藥,153例檢測結(jié)果為耐多藥。根據(jù)不同特征分組比較肺結(jié)核患者耐藥情況,按雙側(cè)α=0.05水準(zhǔn),耐藥情況在不同性別患者中分布不同,相較于女性,男性患者耐藥比例較高(χ2=17.848,P<0.001);20～40歲、40～60歲結(jié)核患者耐藥比例為敏感>單耐藥>耐多藥>多耐藥,0～20歲、60歲及以上結(jié)核患者耐藥比例為敏感>單耐藥>多耐藥>耐多藥,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=22.786,P<0.05)。進一步比較發(fā)現(xiàn),抗結(jié)核藥物敏感患者比例隨著年齡的增加而增加(均P<0.05);20～40歲、40～60歲、60歲及以上耐多藥患者比例均高于0～20歲(均P<0.05),而20～40歲以及40～60歲耐多藥患者比例高于60歲及以上(均P<0.05);單耐藥和多耐藥情況的患者在年齡上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。在收集到相應(yīng)信息的688例患者中,藥敏試驗結(jié)果為敏感、單耐藥、多耐藥、耐多藥的例數(shù)分別為385例、144例、61例、99例。其中,初治患者藥敏試驗結(jié)果為敏感(64.63%)>單耐藥(21.37%)>多耐藥(7.12%)>耐多藥(6.87%),復(fù)治患者敏感(44.41%)>耐多藥(24.41%)>單耐藥(20.34%)>多耐藥(10.85%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=51.095,P<0.001)。尚未發(fā)現(xiàn)四種耐藥情況在民族、病人類型、診斷結(jié)果分組的構(gòu)成比存在差異(均P>0.05)。見表3。

表3 不同特征的患者藥敏試驗結(jié)果情況

2.4 肺結(jié)核患者耐藥影響因素分析以是否耐藥為因變量,將性別、年齡段、民族、初復(fù)治情況、病人類型作為自變量,先將每個自變量分別納入Logistic回歸模型進行單因素分析,然后全部納入Logistic回歸模型進行多因素分析。研究最終將信息較全的688例患者信息納入模型,多因素回歸分析結(jié)果顯示,與女性相比,男性發(fā)生耐藥的風(fēng)險更高(OR=1.48,95%CI:1.02～2.14);與0～20歲年齡段患者相比,20～40歲患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險更高(OR=2.64,95%CI:1.05～6.60);與初治患者相比,復(fù)治患者更易發(fā)生耐藥(OR=2.34,95%CI:1.70～3.22);與住院患者相比,門診患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險更高(OR=1.56,95%CI:1.05～2.33)。見表4。

表4 不同特征結(jié)核患者耐藥情況及影響因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),2015—2023年內(nèi)蒙古地區(qū)結(jié)核患者耐多藥及總耐藥率分別為11.58%和42.24%,高于中國西北四省(區(qū))耐藥調(diào)查研究中的水平(11.29%和27.90%)以及國家基線調(diào)查情況(總耐藥率37.79%)[5-6],。本研究中任一抗結(jié)核藥物耐藥率排名較前的為異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇,與穆桂蘭 等[4]測得的耐藥率排名一致。異煙肼、利福平是最常用的一線口服抗結(jié)核藥物,其耐藥預(yù)示著患者后期治療方案會更加復(fù)雜,費用增加。從耐藥組合來看,內(nèi)蒙古地區(qū)結(jié)核患者的耐藥譜呈現(xiàn)多樣性和復(fù)雜性。單耐藥以鏈霉素、異煙肼、利福平、氧氟沙星耐藥居多。異煙肼作為治療活動性肺結(jié)核的最關(guān)鍵藥物,其單耐藥增加不良治療結(jié)果以及進展為耐多藥結(jié)核病的風(fēng)險[7]。研究[8]表明,發(fā)生耐藥結(jié)核病的危險因素包括間斷治療引起的單一用藥、不合理聯(lián)合用藥引起的實際單用藥以及藥物濃度不足引起的單一有效藥物用藥,因此在結(jié)核患者的診療過程中,需強調(diào)嚴(yán)格遵守用藥原則,合理使用抗結(jié)核藥物,尤其是一線藥物。

本次調(diào)查耐藥情況在性別、年齡段、初復(fù)治情況患者中的分布與其他人的研究[9]結(jié)果基本一致。初治患者單耐藥、耐多藥、多耐藥占比分別為21.37%、6.87%、7.12%,表明耐藥在社區(qū)中可能正在傳播。我國耐藥檢測以表型藥物敏感性試驗為金標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)有檢測方法獲得培養(yǎng)和藥敏結(jié)果耗時過長[10]。研究[11]表明,約80%的利福平耐藥患者并發(fā)異煙肼耐藥,這些患者早期抗結(jié)核治療原則基本同耐多藥結(jié)核治療,早期治療方案若缺乏其他藥物的藥敏試驗結(jié)果支撐,發(fā)生耐藥會影響其治療效果及預(yù)后,因此有必要考慮在本地區(qū)引入一些新型快速診斷技術(shù)。此外,本研究結(jié)果提示內(nèi)蒙古地區(qū)結(jié)核耐藥患者在初治、復(fù)治患者中分布不同,可能與初復(fù)治患者藥物暴露史、患者依從性差異等有關(guān)[12]。因此,在診療過程當(dāng)中,應(yīng)當(dāng)針對具體情況選擇個體化診療方案、注重加強用藥引導(dǎo)以提高患者依從性。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,男性、20～40歲、復(fù)治、門診隨訪患者是耐藥結(jié)核的獨立危險因素,與其他研究結(jié)果基本一致[13-14]。20～40歲患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險是0～20歲患者的2.64倍,可能與中青年患者生活壓力大、社會活動多、流動性大引起的依從性不高有關(guān)。相較于初治患者,復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥發(fā)生的風(fēng)險更高,可能與患者無專業(yè)知識、用藥不規(guī)范、擅自停藥或治療不合理導(dǎo)致初治失敗有關(guān)[15]。在患者治療過程中,有必要進行用藥監(jiān)測,及時跟蹤、報告和處理不良反應(yīng),以提高患者的依從性。與住院患者相比,門診隨訪患者的耐藥發(fā)生風(fēng)險更高,可能由于部分需要住院的患者住院治療意愿不強、依從性差,這提示在門診隨訪過程中,需要提高患者的配合度。自“十二五”以來,內(nèi)蒙古地區(qū)的醫(yī)保按病種進行高比例的門診和住院費用包干支付補償,在這種背景下門診患者耐藥發(fā)生風(fēng)險高于住院患者,相關(guān)影響因素還有待深入探討。

綜上所述,與全國基線水平以及內(nèi)蒙地區(qū)水平相比,2015—2023年內(nèi)蒙古呼倫貝爾地區(qū)結(jié)核患者耐多藥及總耐藥率較高。耐藥譜呈現(xiàn)多樣性和復(fù)雜性,且初復(fù)治患者耐藥情況分布不同,應(yīng)合理使用抗結(jié)核一線藥物、注重個體化治療方案。針對男性、20～40歲、復(fù)治、門診隨訪患者,須加強健康教育、完善醫(yī)保制度、完善患者管理模式,以提高患者的依從性。