炎癥反應(yīng)在重性抑郁障礙發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制

昝 翔,劉 璐,劉志芬 綜述 張 策,馬久紅,楊小榮 審校

抑郁癥是全球致殘的主要原因之一[1],由此造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占全球的4.3%,并且在逐步上升。據(jù)估計[2],在2011—2030年間,精神疾病將會使全球經(jīng)濟(jì)損失達(dá)16.3萬億美元。流行病學(xué)研究[3]顯示,中國人群抑郁癥的終生患病率為6.8%,其中重性抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)終生患病率為3.4%。抑郁癥已知的危險因素主要有家族史,早年的虐待和忽視,以及近期的生活壓力源等[4]。其他慢性疾病也會增加患抑郁癥的風(fēng)險,特別是代謝性疾病如心血管疾病,以及自身免疫性疾病[4],這可能與慢性疾病的病程長和難治愈性有關(guān)。

1 炎癥反應(yīng)在MDD中的作用

1.1 炎癥因子的作用細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生,介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用,具有促炎或抗炎的作用[5]。神經(jīng)免疫學(xué)研究更多關(guān)注的是有致炎作用的白介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和干擾素(interferons,IFNs)以及有抗炎作用的IL-10。長期或過度的炎癥因子活動會干擾神經(jīng)元的正常功能,包括神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、再攝取和神經(jīng)信號的傳遞,從而影響情緒和認(rèn)知功能。例如,Taler et al[6]在慢性溫和應(yīng)激(chronic mild stress,CMS)模型中發(fā)現(xiàn)大鼠海馬IL-6的升高與其快感缺失的程度呈正相關(guān)。盡管中樞炎癥因子對腦功能的影響至關(guān)重要,但外周炎癥因子的作用亦很重要。例如,抑郁癥患者外周血白細(xì)胞的動態(tài)高反應(yīng)性與大腦獎賞系統(tǒng)的鈍化激活以及對快感的主觀預(yù)期降低有關(guān)[7]。研究[8]顯示大約四分之一的MDD患者C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP) 水平升高,并且縱向預(yù)測了抑郁癥狀的發(fā)生。但也有研究[9]顯示CRP、IL-6和TNF-α的基線水平與隨后的治療反應(yīng)無明顯關(guān)聯(lián)。這些不同研究之間結(jié)果的差異也可能涉及一些復(fù)雜的因素,例如年齡差異、疾病狀態(tài)、病程、藥物治療、吸煙和飲酒習(xí)慣、血清或血漿樣本以及細(xì)胞因子測定方法的差異等[10-11]。

1.2 免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在MDD中的作用百余年前,人們就已經(jīng)觀察到免疫系統(tǒng)的異?；罨赡軙斐删窕顒拥母淖僛12]。近些年的研究[13]進(jìn)一步證明,免疫系統(tǒng)失調(diào)與包括MDD在內(nèi)的精神障礙密切相關(guān)。事實上這是一個具有雙向作用的過程,即精神障礙同樣可以引起免疫反應(yīng)紊亂。來自動物模型和人群研究[14]的證據(jù)表明,應(yīng)激和抑郁都會導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損。

免疫系統(tǒng)是由多種類型的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),不僅有助于調(diào)節(jié)機(jī)體組織的炎癥反應(yīng),而且對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)平衡和可塑性、腦功能儲備等發(fā)揮重要作用。免疫系統(tǒng)通常由先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)組成,二者通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng),消除病原體,恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)。由抗菌肽和髓系細(xì)胞(例如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)組成的先天免疫系統(tǒng)是應(yīng)對病原體或應(yīng)激的第一道防線,其中模式識別受體(例如Toll樣受體)負(fù)責(zé)識別微生物或表面的病原體相關(guān)模式分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)或損傷相關(guān)模式分子(damage-associated molecular patterns,DAMPs),并激活炎癥信號。其次,由淋巴細(xì)胞及其分泌的抗體組成的第二道防線即獲得性免疫系統(tǒng)被激活共同參與炎癥反應(yīng)。此外,壓力可以通過激活先天免疫細(xì)胞上的Toll樣受體途徑誘導(dǎo)大腦和外周的炎癥反應(yīng)[15]。

有多種證據(jù)表明先天免疫系統(tǒng)參與MDD的病理生理過程。例如,激活的外周單核細(xì)胞滲透進(jìn)入腦血管和腦實質(zhì),引發(fā)中樞神經(jīng)炎癥,促進(jìn)小鼠抑郁樣行為的發(fā)展;相反,如果阻斷單核細(xì)胞的腦浸潤,則可以逆轉(zhuǎn)外周組織炎癥誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[15]。與動物研究結(jié)果相一致,尸檢分析[16]顯示血管周圍組織的巨噬細(xì)胞數(shù)量增加,并與MDD患者大腦中C-C趨化因子配體2(C-C chemokine ligand 2,CCL2)水平的升高有關(guān)。以上證據(jù)說明外周先天免疫系統(tǒng)在抑郁癥患者和抑郁動物模型中被激活以維持抑郁樣行為。此外,MDD患者還表現(xiàn)出循環(huán)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞數(shù)量減少,即獲得性免疫系統(tǒng)失調(diào)[17]。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)MDD患者的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制,CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增加,輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17,Th17)水平增加,并且在自殺風(fēng)險高的MDD患者體內(nèi)表現(xiàn)出更高水平;此外,抑制小鼠腦內(nèi)Th17的產(chǎn)生或功能,可以降低小鼠抑郁樣行為的易感性,而增加小鼠腦內(nèi)的Th17會誘導(dǎo)抑郁癥狀的產(chǎn)生。因此,MDD患者體內(nèi)可能存在T細(xì)胞的改變,并可能有助于MDD的發(fā)展和維持。

長期以來,人們一直認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞是唯一介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的感受態(tài)細(xì)胞。而現(xiàn)有證據(jù)[19]顯示,外周免疫細(xì)胞可以滲透到中樞參與炎癥反應(yīng),中樞炎癥因子也可以進(jìn)入外周參與免疫反應(yīng)。例如,小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁模型小鼠腦內(nèi)被激活并產(chǎn)生促炎因子,產(chǎn)生的這些促炎因子可以負(fù)責(zé)傳遞神經(jīng)炎癥信號,同時又可以增加血腦屏障的通透性,促進(jìn)外周炎癥因子和免疫細(xì)胞的浸潤,加重小鼠的抑郁樣行為[15]。除小膠質(zhì)細(xì)胞外,MDD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能發(fā)生障礙,且抗抑郁藥可以糾正或補(bǔ)償星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能受損。但目前導(dǎo)致MDD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮的機(jī)制以及這種萎縮是否與免疫細(xì)胞介導(dǎo)的大腦炎癥過程有關(guān)尚不明確。

2 炎癥相關(guān)疾病與MDD的關(guān)系

2.1 感染性因素與MDD的關(guān)系伴隨感染開始和持續(xù)過程中出現(xiàn)的各種心理參數(shù)改變與抑郁癥的臨床表現(xiàn)非常相似。隨后的研究[20]也證明由感染引發(fā)的免疫系統(tǒng)紊亂可能是誘發(fā)抑郁的重要機(jī)制。例如,由注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的全身性感染所誘導(dǎo)的抑郁樣行為是MDD加重的一種抑郁動物模型[21]。此外,MDD患者比一般人群更容易受到感染。一項針對50 000名美國大學(xué)生的大型回顧性研究[22]顯示,抑郁癥人群患耳部感染、支氣管炎、鼻竇感染和咽喉部鏈球菌感染的幾率增加。一項基于丹麥人群的前瞻性研究[23]顯示,隨著時間的推移,抑郁發(fā)作后感染的風(fēng)險會隨之增加,且感染風(fēng)險與抑郁發(fā)作次數(shù)之間存在一定的關(guān)系,一次抑郁發(fā)作感染的相對風(fēng)險為64%,≥4次抑郁發(fā)作感染風(fēng)險增至84%。以上研究表明,感染可能會增加患MDD的風(fēng)險,而MDD患者又會增加感染的易感性。

2.2 自身免疫性疾病與MDD的關(guān)系抑郁癥是自身免疫性疾病和炎癥的常見合并癥,其患病率比普通人群高出3～4倍。MDD也被認(rèn)為是多種自身免疫性疾病的危險因素,例如MDD患者發(fā)生自身免疫性皮膚病的風(fēng)險增加,其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulation T cell,Treg)功能不全是其重要的致病因素[24]。多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)患者中MDD的時點患病率約為25%,50%的MS患者在患病期間至少有一次符合MDD標(biāo)準(zhǔn)的抑郁發(fā)作,其中炎癥變化是二者共病的重要機(jī)制[25]。臨床研究[26]發(fā)現(xiàn),采用抗炎藥物(例如非甾體類抗炎藥、細(xì)胞因子抑制劑)在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時,對其共病的抑郁癥同樣有效。此外,Kotkowska et al[27]在2022年也發(fā)現(xiàn)對于自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥共病的患者,應(yīng)用抗抑郁藥和左旋甲狀腺素聯(lián)合治療可以降低患者體內(nèi)促炎因子水平,增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,改善患者的抑郁癥狀。這些發(fā)現(xiàn)為研究MDD與自身免疫性疾病的共病機(jī)制提供了一個新思路,也為今后開發(fā)基于此機(jī)制的新型藥物和治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

2.3 傳染性疾病與MDD的關(guān)系長期以來,人們一直認(rèn)為傳染性病原體會導(dǎo)致抑郁癥。一項系統(tǒng)評價和薈萃分析[28]顯示,博爾納病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒和沙眼衣原體感染在健康對照者與抑郁癥患者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)差異。另一項長達(dá)29年隨訪的丹麥全國性前瞻性隊列研究[29]顯示,患有傳染性單核細(xì)胞增多癥或EB病毒感染的患者較正常對照人群患MDD的風(fēng)險更高。其潛在的生物學(xué)機(jī)制尚不明確,但認(rèn)為其與病毒引起單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的各種促炎因子(TNF-α和IL-6)有關(guān)。

3 抗抑郁藥物對炎癥的影響

抗抑郁藥對炎癥因子的影響已被廣泛報道。一篇薈萃分析[30]納入了1 517例患者,發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥可顯著降低外周IL-6、TNF-α、IL-10和CCL-2水平,提示抗抑郁藥可降低外周炎癥因子的水平。但所用抗抑郁藥物與特定細(xì)胞因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子水平之間的確切關(guān)系并不完全一致。在MDD患者中使用度洛西汀和帕羅西汀治療后使其體內(nèi)γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)水平升高[31-32],而使用舍曲林、氯胺酮和文拉法辛治療后IFN-γ濃度可降至正常水平[31,33]。但也有研究顯示抗抑郁藥對IL-6、IL-1β、IL-1α和TNF水平?jīng)]有直接影響[34]。因此,有研究者提出抗抑郁藥物對炎癥因子的不同影響可能取決于抗抑郁治療的持續(xù)時間和治療達(dá)到的效果[34]。

4 MDD中炎癥的其他分子基礎(chǔ)

4.1 腸道微生物群與炎癥來自動物模型的證據(jù)[14]表明,腸道微生物群可能影響動物的抑郁樣行為。有研究[35]顯示,MDD患者腸道微生物種群的β多樣性與健康對照組明顯不同。把MDD的糞便移植到對照組小鼠體內(nèi),兩周后對比評估“抑郁癥微生物群”與“健康微生物群”受體小鼠,結(jié)果顯示,與“健康微生物群”移植小鼠相比,“抑郁微生物群”移植小鼠在強(qiáng)迫游泳實驗和懸尾實驗中不動持續(xù)時間更長,曠場實驗中的中心運動距離比例降低,然而總運動距離無明顯差異。這些結(jié)果表明把MDD的糞便移植到對照組小鼠體內(nèi)后,小鼠會產(chǎn)生抑郁樣表現(xiàn)[31]。最近的一篇綜述[36]指出,MDD患者有著不同于正常人的腸道微生物群,其特征為促炎細(xì)菌(埃格特氏菌屬)增多,而抗炎細(xì)菌(糞球菌屬和輔球菌屬)減少。其可能的機(jī)制為桿狀桿菌和輔球菌參與了短鏈脂肪酸丁酸鹽的產(chǎn)生,而丁酸鹽可以維持黏膜完整性并通過激活巨噬細(xì)胞減少促炎因子,同時增加抗炎介質(zhì),減輕炎癥反應(yīng)[36]。此外,一項納入6項研究的薈萃分析[37]顯示對MDD患者使用益生菌與抗抑郁治療相結(jié)合具有積極作用。益生菌可以通過多種機(jī)制來發(fā)揮其作用,包括增加γ-氨基丁酸的合成,減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAA)效應(yīng),增加色氨酸的產(chǎn)生以及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的效應(yīng)等[4]。研究人員[12]在動物實驗中發(fā)現(xiàn),腸道微生物可以通過改變血腦屏障的通透性使外周炎癥因子進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用。總之,這些結(jié)果顯示腸道微生物群可能是導(dǎo)致抑郁樣表型的重要原因。雖然眾多研究表明腸道微生物群與抑郁癥有關(guān),但對腸道微生物群的研究還存在很大的局限性。同一個體在不同年齡段,甚至一天中不同的時間段腸道微生物群都存在巨大差異。未來需要更多的研究來證實腸道微生物群與抑郁癥之間的關(guān)系。

4.2 炎癥與HPAAMDD的發(fā)展與HPAA系統(tǒng)的失調(diào)密切相關(guān)。HPAA是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中最重要的組成部分之一,主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生物對應(yīng)激刺激的反應(yīng)[38]。大量文獻(xiàn)[39-40]表明,炎癥細(xì)胞因子對HPAA的影響是導(dǎo)致MDD的重要機(jī)制之一。細(xì)胞因子已被證明可以刺激HPAA引起機(jī)體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)和皮質(zhì)醇的表達(dá)與釋放,而HPAA激活引起的血漿皮質(zhì)醇濃度的增加是與MDD最一致的生物學(xué)表現(xiàn)之一[41]。MDD患者血漿皮質(zhì)醇濃度的增加,也被認(rèn)為與過度應(yīng)激引起的皮質(zhì)醇釋放和糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的反饋抑制受損有關(guān)[42]。通常,血漿中增高的皮質(zhì)醇反過來又可以抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,發(fā)揮免疫抑制劑的作用以調(diào)節(jié)炎癥[4]。因此,炎癥細(xì)胞因子與HPAA的作用是雙向的。

4.3 炎癥對腦結(jié)構(gòu)與功能的影響正常生理情況下,外周免疫細(xì)胞不會進(jìn)入腦實質(zhì),但在病理條件下可以跨越血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用。一項對死后大腦進(jìn)行的研究[16]表明,與對照組相比,抑郁癥患者的大腦中招募了更多的外周單核細(xì)胞。一項薈萃分析[43]顯示,MDD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與腦脊液和腦實質(zhì)中IL-6、IL-8和TNF水平升高,以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)[44]。據(jù)推測,星形膠質(zhì)細(xì)胞的減少可能與外周單核細(xì)胞透過血腦屏障被募集和浸潤到腦實質(zhì)有關(guān)[44]。最新證據(jù)[19]也顯示,外周炎癥通過破壞血腦屏障、運輸免疫細(xì)胞、激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種機(jī)制加劇中樞炎癥,隨后活化的膠質(zhì)細(xì)胞將細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和活性氮釋放到突觸外間隙,使神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)以及中樞興奮與抑制的比例失衡,破壞神經(jīng)回路的可塑性和適應(yīng)性,從而影響腦結(jié)構(gòu)和功能。

4.4 炎癥激活犬尿氨酸途徑犬尿氨酸途徑受炎癥因子調(diào)節(jié),因為該途徑中的吲哚胺-2,3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)具有免疫反應(yīng)性。促炎細(xì)胞因子通過多種炎癥信號通路激活I(lǐng)DO,而IDO可以將5-HT的主要氨基酸前體色氨酸分解為犬尿氨酸(kynurenine,KYN),從而降低腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)傳遞引起抑郁[39]。應(yīng)用IDO抑制劑米諾環(huán)素或1-甲基-D-色氨酸預(yù)處理后再注射LPS,小鼠的IDO基因和相關(guān)致炎細(xì)胞因子水平降低,血漿KYN蓄積減少,KYN/色氨酸比值恢復(fù)正常,小鼠的抑郁樣行為得到改善[45]。

促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活I(lǐng)DO后產(chǎn)生的KYN對神經(jīng)遞質(zhì)和情緒的影響還可以獨立于IDO介導(dǎo)的5-HT生成減少。有實驗[45]顯示,單獨給予KYN可以誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。由于相關(guān)代謝酶的差異性表達(dá),KYN在星形膠質(zhì)細(xì)胞中優(yōu)先轉(zhuǎn)化為犬尿酸(kynurenic acid,KA),在小膠質(zhì)細(xì)胞中優(yōu)先轉(zhuǎn)換為喹啉酸(quinolinic acid,QA)。KA已被證明可以抑制谷氨酸的釋放,進(jìn)而抑制DA的釋放[45]。相反,QA通過激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體促進(jìn)谷氨酸的釋放[45]。因此,腦內(nèi)KA和QA的化學(xué)失衡可能會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及情緒的調(diào)節(jié)造成影響。未來可能通過對不同膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)對MDD進(jìn)行靶向治療,包括犬尿氨酸途徑相關(guān)酶的靶向治療。

5 總結(jié)和展望

上述MDD機(jī)制雖然各不相同,但都與細(xì)胞因子、炎癥因子與免疫炎癥的反應(yīng)密切相關(guān)。因此,在未來研究中應(yīng)更多地關(guān)注炎癥反應(yīng),因為它既可能是疾病發(fā)生的原因,也可能是疾病演變的最終結(jié)局。

雖然炎癥反應(yīng)對MDD有著重要影響,但仍有一些問題尚不明確。例如,體內(nèi)炎癥對于抑郁癥的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮多大作用,抗炎藥物在抑郁癥患者中應(yīng)用的效果是否與其軀體疾病有關(guān),以及抗炎藥物與抗抑郁藥物聯(lián)用時患者是否具有良好的依從性。未來應(yīng)綜合考慮個體基因、社會因素、成長環(huán)境、炎癥免疫及各種高危因素,才能更加全面、個體化的治療每一位MDD患者。