邵奇，陳思敏，王若沖，吉靜，馬重陽，程發(fā)峰

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 101100

2. 首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029

代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的特點(diǎn)是在沒有大量飲酒的情況下脂肪過多積聚，包括肝損傷，從脂肪變性到脂肪性肝炎，晚期纖維化和肝硬化。近幾十年來，MAFLD 的發(fā)病率顯著上升，已發(fā)展成為世界上最常見的慢性肝病，是現(xiàn)代社會(huì)危害人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題之一[1]。此外，MAFLD是心血管疾病、糖尿病和慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素，也會(huì)導(dǎo)致高水平的非肝臟相關(guān)死亡率[2]。盡管MAFLD 對(duì)人類健康構(gòu)成威脅，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，并且沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物。中醫(yī)藥防治MAFLD 具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)脅痛、肝著、積聚、肝癖、癥瘕、痞滿等范疇[4]。目前，MAFLD的中醫(yī)辨證分型及治療方法尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，探討MAFLD 的證治規(guī)律對(duì)于臨床治療該病有一定的借鑒意義。

1 資料來源

1.1 文獻(xiàn)檢索在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索中文文獻(xiàn)，主題詞為“非酒精性脂肪性肝病”“代謝相關(guān)脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝”“非酒肝”，全文詞為“中醫(yī)”，檢索年限為2012 年1 月1 日—2022 年1 月1 日。將初步獲得的文獻(xiàn)根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，確定最終入選文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)所有明確診斷為MAFLD，并符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[5]MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)；使用中藥或中西醫(yī)結(jié)合的方法進(jìn)行治療，藥后癥狀得到改善，且與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；原始文獻(xiàn)中的治療方劑包含明確的藥物成分及劑量；對(duì)于重復(fù)發(fā)表的論文，納入最先發(fā)表或內(nèi)容較完整的文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究、機(jī)制探討、理論研究、綜述相關(guān)文獻(xiàn)；有明確合并癥的文獻(xiàn)；非中藥口服治療文獻(xiàn)；處方不完整或沒有劑量的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

2 方法

2.1 證候名稱規(guī)范參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·第二部分：證候》（GB/T 16751.2-2021）、《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]對(duì)文獻(xiàn)中辨證分型的名稱進(jìn)行規(guī)范。如濕熱型、濕熱蘊(yùn)結(jié)證等統(tǒng)一改為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。對(duì)某些復(fù)雜證候進(jìn)行拆分處理，如肝郁脾虛、濕濁內(nèi)停、濕熱蘊(yùn)結(jié)證拆分為肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)蘊(yùn)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。對(duì)某些不便歸類的證候，如肝郁脾虛夾瘀證等均予以保留。

2.2 證素提取根據(jù)《證素辨證學(xué)》[7]以及《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]對(duì)原文證素進(jìn)行提取，將提取后的證候分解為病位證素和病性證素。如肝郁脾虛證可分解為病位證素肝、脾，病性證素氣滯、氣虛。

2.3 治法提取參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第三部分：治法》（GB/T 16751.3-2021）、《方劑學(xué)》[8]對(duì)原文治法進(jìn)行提取，如“疏肝健脾、燥濕化痰、行氣活血”提取為“疏肝、健脾、祛濕、化痰、行氣、活血”。

2.4 中藥名稱規(guī)范參照《中華人民共和國(guó)藥典》[9]、《中藥學(xué)》[10]、《中藥大辭典》[11]對(duì)藥物名稱作規(guī)范化處理。第一次規(guī)范主要將別名藥物或簡(jiǎn)稱藥物進(jìn)行更正，如將法夏統(tǒng)一為法半夏等；第二次規(guī)范主要區(qū)分藥物炮制方法，如將炒山楂、熟山楂統(tǒng)一為焦山楂等；第三次規(guī)范主要將不同炮制方法、不同地域、不同時(shí)節(jié)采摘的藥物做統(tǒng)一化處理，比如漂白術(shù)、生白術(shù)、炒白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)。

2.5 數(shù)據(jù)庫(kù)建立利用Microsoft Office 2019 軟件制作證候規(guī)范統(tǒng)計(jì)表、證素提取統(tǒng)計(jì)表、治法規(guī)范統(tǒng)計(jì)表、藥名規(guī)范統(tǒng)計(jì)表，由2 人分別輸入數(shù)據(jù)，完成后交叉核對(duì)，不一致之處找出原文進(jìn)行校正并討論解決，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠。

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析利用SPSS Clementine 軟件的Apriori 算法對(duì)核心藥物之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。支持度表示A 與B 同時(shí)出現(xiàn)的概率，如果A 與B 同時(shí)出現(xiàn)的概率小，說明A 與B 的相關(guān)度較低；如果A 與B同時(shí)出現(xiàn)的概率大，則說明A 與B 的相關(guān)度較高。置信度表示A 出現(xiàn)時(shí)，B 是否也會(huì)出現(xiàn)，比如置信度為100%，則說明A 先出現(xiàn)后必有B 的出現(xiàn)。如果置信度較低，則說明A 的出現(xiàn)與B 是否出現(xiàn)關(guān)系不大。

2.7 統(tǒng)計(jì)分析利用Microsoft Office 2019 軟件對(duì)證候、證素、治法等進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并采用IBM SPSS Statistics 20 軟件中的組間聯(lián)接聚類算法對(duì)核心藥物進(jìn)行聚類分析，同時(shí)利用SPSS Clementine 軟件的Apriori 算法對(duì)藥物之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

3 結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索文獻(xiàn)1 975 篇，其中符合標(biāo)準(zhǔn)的225 篇，涉及中醫(yī)治療病例10 356 例。

3.2 證候分布特征見表1。225 篇文獻(xiàn)中有明確證候的文獻(xiàn)共147 篇，經(jīng)規(guī)范化處理后得到證候36 種，共計(jì)頻數(shù)165 次。以肝郁脾虛證、痰瘀互結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰濕內(nèi)盛證較為多見。

表1 常見證候統(tǒng)計(jì)表（頻次≥5）

3.3 證素分布特征見表2。共提取病性證素12 種，涉及頻數(shù)744 次，以氣滯、氣虛、血瘀、濕、痰、熱較為常見。

表2 常見病性證素統(tǒng)計(jì)表

3.4 治法分布特征見表3。225 篇文獻(xiàn)中有明確治法的文獻(xiàn)共207 篇，經(jīng)規(guī)范化提取后得到治法25 種，共計(jì)頻數(shù)816 次。以活血、化濕、健脾、疏肝、化痰較為多見。

表3 常見治法統(tǒng)計(jì)表（頻次≥10）

3.5 用藥分布特征

3.5.1 藥物使用頻次225 篇文獻(xiàn)中共有處方225 首，經(jīng)第三次規(guī)范化處理后涉及藥物186 種，共計(jì)頻數(shù)2 510 次。其中使用頻數(shù)排在前10 位的中藥分別是山楂、茯苓、澤瀉、白術(shù)、柴胡、丹參、陳皮、決明子、甘草、半夏。使用頻數(shù)≥50 的藥物分布結(jié)果見表4。頻數(shù)前10 位藥物的具體炮制方法與使用劑量頻次見表5（每味藥物只選取頻數(shù)前3）。

表4 常見用藥統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥50）

表5 常用藥物前10 位炮制方法及使用劑量頻次統(tǒng)計(jì)表

3.5.2 炮制后藥物使用頻次見表6。藥物經(jīng)不同炮制方法后共涉及233 種，共計(jì)頻數(shù)2 510 次。其中使用頻數(shù)排在前10 位的中藥分別是山楂、茯苓、澤瀉、柴胡、丹參、陳皮、決明子、炙甘草、白術(shù)、郁金。

表6 不同炮制方法后常見用藥統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥30）

3.5.3 炮制后藥物劑量使用頻次見表7。藥物經(jīng)不同炮制方法后（第二次規(guī)范）共涉及不同使用劑量699 種，共計(jì)頻數(shù)2 554 次。其中使用頻數(shù)排在前10 位的分別是山楂15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、柴胡10 g、丹參15 g、決明子15 g、陳皮10 g、白術(shù)15 g、炙甘草6 g。

表7 藥物使用劑量統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥30）

3.5.4 藥物類別使用頻次見表8。參照《中華人民共和國(guó)藥典》《中藥學(xué)》《中藥大辭典》對(duì)藥物類別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果186 味中藥共涉及不同類別20 種，主要以補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥為主。

表8 藥物類別統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥20）

3.6 藥物聚類結(jié)果見圖1。采用IBM SPSS Statistics 20 軟件中的平均聯(lián)接（組間）聚類算法對(duì)上述32 味核心藥物進(jìn)行聚類分析，經(jīng)分析后當(dāng)距離為20 時(shí)認(rèn)為聚成8 類比較合適。這8 類分別為聚一類：山楂、決明子、澤瀉、丹參、何首烏、郁金、枳殼；聚二類：虎杖、姜黃、荷葉；聚三類：茵陳蒿、大黃；聚四類：赤芍、黃芪；聚五類：黃芩、厚樸、香附、川芎、蒼術(shù)、神曲；聚六類：白芍、當(dāng)歸、柴胡、枳實(shí)；聚七類：陳皮、甘草、茯苓、白術(shù)、半夏、黨參、桂枝、薏苡仁；聚八類：薏苡仁。

圖1 藥物聚類分析結(jié)果

3.7 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見圖2。利用SPSS Clementine軟件的Apriori 算法對(duì)上述32 味核心藥物之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為80%，可見山楂、澤瀉、甘草、白術(shù)、白芍、茯苓、陳皮、丹參、半夏為核心藥物。

圖2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

3.7.1 一階關(guān)聯(lián)結(jié)果（2 味藥）見表9。設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為80%，得出常用的藥對(duì)組合共8 條。

表9 常用中藥一階（2 味）關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

3.7.2 二階關(guān)聯(lián)結(jié)果（3 味藥）見表10。設(shè)置最小支持度為15%，最小置信度為80%，得出常用的藥對(duì)組合共37 條。

表10 常用中藥二階（3 味）關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

3.7.3 三階關(guān)聯(lián)結(jié)果（4 味藥）見表11。設(shè)置最小支持度為15%，最小置信度為85%，得出常用的藥對(duì)組合共22 條。

表11 常用中藥三階（4 味）關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

4 討論

4.1 證候、證素分析《丹溪心法》言：“氣血沖和，百病不生，一有怫郁，百病生焉?！比羟橹臼д{(diào)，肝氣不舒，氣機(jī)郁滯，失于疏泄，則日久氣血失和、血行不暢、血脈瘀阻，且脾胃運(yùn)化功能紊亂，無以運(yùn)化水濕，脾失健運(yùn)、聚濕生痰，進(jìn)而痰濕化濁，痰瘀凝結(jié)，為膏成脂，著而不去，漸結(jié)成積，而成此病[12]?！秲?nèi)外傷辨惑論·飲食勞倦論》云：“茍飲食失節(jié)，寒溫不適，則脾胃乃傷?！蓖瑯?，若飲食失節(jié)、勞逸失度，損傷脾胃，亦可致痰濕停滯。如《素問·奇病論》曰：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿?！笨傊?，本病常因飲食不節(jié)，或感受濕邪，或脾胃素虛等而致肝失疏泄，脾失健運(yùn)。以痰、濕、瘀互結(jié)為標(biāo)，三者既為病理產(chǎn)物，又為致病因素。主要涉及肝膽、脾胃，疾病后期累及腎臟。MAFLD發(fā)病初期表現(xiàn)為肝郁脾虛之證，繼而氣機(jī)郁滯，血脈瘀阻，痰濁內(nèi)生，氣、血、痰、濁互相搏結(jié)，形成痰瘀互結(jié)、痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)等證。發(fā)病日久及腎，導(dǎo)致肝腎不足或脾腎不足之證[13]。

4.2 治法分析《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！备斡羝⑻撟C作為本病第一大證型，疏肝健脾法在本病的治療中被廣大醫(yī)家所重視[14-16]?！鹅`樞》曰：“虛則實(shí)之，滿則泄之，菀陳則除之，邪勝則虛之?！碧?、濕、瘀作為MAFLD 的主要病理產(chǎn)物及致病因素，化痰、化濕、活血之法在治療中顯的尤為重要。胡敬寶主任認(rèn)為祛濕化濁、化痰活血是治標(biāo)防漸，此原則可貫穿MAFLD 的各個(gè)病理階段[17]。張?jiān)迄i教授認(rèn)為“痰瘀互結(jié)，肝絡(luò)不和”是本病病機(jī)關(guān)鍵所在，治療時(shí)應(yīng)多管齊下，以化濕祛痰、活血化瘀為主，佐以疏肝清絡(luò)[18]。常占杰教授常以泄痰降脂、行氣活血治其標(biāo)，疏肝理氣、健脾調(diào)胃治其本[19]。薛博瑜教授治療以祛濕化痰為主，兼理氣活血，濕邪得祛，脾運(yùn)得健，則無生痰之源，痰無所依，痰濁自清，而氣行則血暢，血行則瘀除，瘀除則病消[20]。正如《醫(yī)宗金鑒》所云“當(dāng)以散結(jié)順氣、化痰和血”治之?？傊静∫允韪谓∑橹委熤?，活血、化濕、化痰當(dāng)貫徹治療本病的始終，不同階段有所偏重，或以活血為主，或以化濕為主，或以化痰為主，或兼而顧之。

4.3 用藥分析本研究結(jié)果表明，山楂、茯苓、澤瀉、白術(shù)、柴胡、丹參、陳皮、決明子、甘草、半夏使用頻率較高，而經(jīng)炮制后，山楂、茯苓、澤瀉、柴胡、丹參、陳皮、決明子、炙甘草、白術(shù)、郁金使用頻率較高，除半夏跟郁金外，其他藥物均沒有變化。整體上，以山楂15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、柴胡10 g、丹參15 g、決明子15 g、陳皮10 g、白術(shù)15 g、炙甘草6 g 使用較多。所有藥物中，主要以補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥為主，符合氣滯、氣虛、血瘀、濕、痰、熱的基本證素和肝郁脾虛為本，濕、痰、瘀為標(biāo)的基本病機(jī)。聚類結(jié)果顯示，聚五類藥物乃越鞠丸去梔子加黃芩、厚樸而成。聚六類藥物實(shí)則為四逆散易甘草為當(dāng)歸。聚七類藥物則是二陳湯合四君子湯的加減運(yùn)用。越鞠丸出自《丹溪心法》，具解諸郁之效，原方所用梔子主要取其清熱瀉火之功以解火郁，現(xiàn)用黃芩亦可清熱瀉火，又能燥濕解毒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芩的主要成分黃芩苷具有降脂、抗炎、抗氧化、抗纖維化、降低肝細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群等功能[21]。四逆散具透邪解郁，疏肝理脾之效，加當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、潤(rùn)腸通便。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖具有降低血糖、血脂，調(diào)節(jié)胰島素抵抗的作用，可顯著降低肝臟的脂肪堆積[22]。二陳湯經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、肝臟脂肪堆積和炎癥損傷，并降低肝功能指標(biāo)，延緩MAFLD 的疾病進(jìn)程[23]；四君子湯也可改善MAFLD 大、小鼠模型的血脂含量及肝臟炎癥[24]。一階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，常用藥對(duì)多以山楂為后項(xiàng)，前項(xiàng)涉及丹參、決明子、郁金、荷葉、枳殼，以消食、活血、清熱為主要功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，此類藥物均有一定的降脂作用，能改善肝臟的脂肪變性[25-27]。二階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果仍以山楂為后項(xiàng)的方元較多，其他方元均為二陳湯或四逆散的主要組成部分，說明二陳湯和四逆散在本病的治療中起著重要作用。三階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果以山楂為后項(xiàng)的方組依然最多，這說明山楂在治療此病中經(jīng)常搭配使用，其他方組亦為二陳湯的主要組成部分，說明二陳湯在本病的治療中被廣泛運(yùn)用。

5 小結(jié)

本研究通過挖掘225 篇相關(guān)文獻(xiàn)，探討MAFLD的證候、證素、治法、用藥規(guī)律等，發(fā)現(xiàn)MAFLD 臨床多見肝郁脾虛證、痰瘀互結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰濕內(nèi)盛證、濕濁內(nèi)蘊(yùn)證五個(gè)證型。以氣滯、氣虛、血瘀、濕、痰、熱為主要證素；以活血、化濕、健脾、疏肝、化痰為主要治法；常用藥物有山楂、茯苓、澤瀉、白術(shù)、柴胡、丹參、陳皮、決明子、甘草、半夏等，使用劑量多在10～15 g 之間；常涉及二陳湯、四逆散、四君子湯、越鞠丸等。全文前后研究結(jié)果一致，為臨床治療本病提供了一定的線索和啟示，對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥、新藥開發(fā)運(yùn)用均具有重要的參考價(jià)值。但本文僅以臨床對(duì)照研究為挖掘?qū)ο?，尚缺少?shí)際醫(yī)案，故還需結(jié)合臨床醫(yī)家的具體病例進(jìn)一步挖掘，以期得出更為精確的結(jié)果，更好地服務(wù)、指導(dǎo)臨床。