索拉非尼治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌導(dǎo)致心腦血管不良事件2例報(bào)道

何倩倩，李坤，厲國棟，張玲芬

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)科

肝細(xì)胞癌（HCC）起病隱匿，生長速度快，治療效果不佳，5 年生存率僅18%［1］，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)處于晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。因此，超半數(shù)的HCC 患者需接受全身治療［2］。索拉非尼的常見不良反應(yīng)包括疲勞、腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、食欲下降等［3］。索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物，在臨床上用于治療不能手術(shù)切除或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性HCC。隨著TKI 的臨床應(yīng)用的不斷發(fā)展，其產(chǎn)生的心腦血管意外等少見并發(fā)癥的發(fā)生率逐年上升，降低了HCC 患者的生活質(zhì)量；另一方面，由此引發(fā)的TKI 減量或停藥將導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，縮短患者的生存期。索拉非尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子信號通路（ VSP）的方式損害血管內(nèi)皮功能，廣泛的內(nèi)皮功能障礙易導(dǎo)致動脈粥樣硬化、血小板活化以及血栓形成［3］，最終增加高血壓、心肌梗死、腦梗死等事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文對2例應(yīng)用索拉非尼治療肝癌過程中發(fā)生心腦血管不良事件患者診治情況進(jìn)行分析，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

病例1：男，62 歲。于2021 年5 月31 日因“查體發(fā)現(xiàn)肝功能異常2 月”就診。2 月前患者偶有腹脹，無嘔血、黑便、惡心、嘔吐等其他不適癥狀，入院前未行特殊診治?；颊呒韧砸倚筒《拘愿窝祝ㄒ腋危┎∈?年，規(guī)律應(yīng)用“恩替卡韋0.5 mg，1次/天”抗病毒治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心血管疾病家族史。住院期間完善上腹部增強(qiáng)CT檢查顯示，左右肝內(nèi)有多處低密度灶，大者直徑約2.3 cm×2.1 cm，邊界不清，動脈期強(qiáng)化，門脈期及延遲期低于周邊肝組織。甲胎蛋白39.22 ng/mL。患者拒絕肝穿刺活檢術(shù)。肝動脈造影、強(qiáng)化CT及MRI檢查均符合原發(fā)性肝癌。診斷：原發(fā)性HCC。排除禁忌證后于2021 年6 月3 日首次給予肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，手術(shù)順利。

隨訪過程發(fā)現(xiàn)癌灶有進(jìn)展跡象，因其親屬肝癌切除術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)而拒絕手術(shù)及射頻消融等治療。綜合考慮后于2021 年7 月1 日起給予患者索拉非尼（0.4 g，2 次/天）聯(lián)合TACE 方案治療，輔以免疫抑制、保肝、護(hù)胃、解痙等綜合治療。治療3 周后血壓升高，最高175/110 mmHg，給予硝苯地平控釋片降壓。靶向治療前患者心電圖、心臟彩超及心肌酶檢查均無異常。

2022 年2 月19 日患者因“心前區(qū)不適4 h”就診于我院急診內(nèi)科，肌鈣蛋白Ⅰ：1.10 ng/mL；BNP 未見異常。心臟彩超檢查：右室游離壁基底段中間段動度減低，右心室面積變化分?jǐn)?shù) 25%，左室側(cè)壁中間段及心尖段整個下后壁動度減低，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為47%。心電圖：Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上抬高，結(jié)合化驗(yàn)及檢查最終診斷為“急性ST段抬高型心肌梗死（下后壁）”，排除禁忌證后急診行冠狀動脈造影術(shù)，顯示右冠狀動脈存在重度狹窄，見圖1。術(shù)中給予開通右冠狀動脈閉塞段、血栓抽吸術(shù)及球囊擴(kuò)張術(shù)。在心內(nèi)科住院期間患者出現(xiàn)惡性心律失常，心率最低降至20次/分，血壓最低至70/40 mmHg。復(fù)查心臟彩超結(jié)果示：右心飽滿，后室間隔基底段、整個左室后下壁回聲強(qiáng)、動度降低，EF 55%。給予抗心律失常、補(bǔ)液等搶救措施后好轉(zhuǎn)出院。

圖1 患者1冠狀動脈造影圖像

2022 年2 月19 日患者停用索拉非尼，規(guī)律應(yīng)用卡維麗珠單抗，定期行TACE 治療，目前恢復(fù)良好，判斷為完全緩解。

病例2：男，55歲，2020年2月8日因“右上腹痛1月余”就診。1 月前患者伴有腹脹、食欲減退等癥狀，無嘔血、黑便等癥狀，未行特殊診治。既往“乙肝”病史4年余，否認(rèn)高血壓、高脂血癥、糖尿病及冠狀動脈疾病家族史，吸煙30 余年，20 支/天，否認(rèn)飲酒史?；颊呷朐汉笸晟粕细共吭鰪?qiáng)CT 檢查示肝右葉異常密度，符合大肝癌CT 表現(xiàn)，肝左葉異常低密度灶，不除外轉(zhuǎn)移。入院后完善相關(guān)檢查：ECG 提示大致正常心電圖表現(xiàn)，心臟彩超僅提示輕度室間隔增厚?；颊邿o其他部位腫瘤病灶，且既往有慢性肝病病史，甲胎蛋白22.42 ng/mL?；颊呔芙^肝穿刺活檢術(shù)，結(jié)合癥狀、體征及MRI、強(qiáng)化CT等影像學(xué)檢查，最終確診為HCC，無肝外轉(zhuǎn)移灶?；颊吡鲶w較大，且合并門靜脈癌栓，已無手術(shù)指征，于2020年2 月15 日起予索拉非尼（200 mg，2 次/天）口服抗腫瘤治療。治療3 個月后患者血壓升高，最高190/120 mmHg，給予氨氯地平1片口服，血壓控制一般，治療期間多次出現(xiàn)頑固性高血壓，后加用琥珀酸美托洛爾47.5 mg，1次/天，血壓約150/105 mmHg。靶向抗腫瘤治療期間復(fù)查腹部增強(qiáng)CT顯示肝內(nèi)病灶穩(wěn)定。

2021 年12 月8 日患者因“右下肢無力1.5 h”入院，伴右下肢活動不靈，自訴右下肢有踩棉花感，無行走搖曳。入院后完善顱腦MRI 檢查示：左側(cè)丘腦亞急性腦梗塞灶，見圖2。轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，給予抗血小板、改善循環(huán)、降血脂等治療后患者腦梗死未進(jìn)展，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。

圖2 患者2顱腦MRI及冠狀動脈造影圖像

2022 年1 月18 日患者因“右眼視物不清2 d”就診于我院眼科，入院后完善眼底熒光造影后診斷為右眼視網(wǎng)膜中動脈閉塞，給予對癥治療好轉(zhuǎn)后出院。

2022 年3 月10 日患者因“突發(fā)左側(cè)胸痛2 h”再次就診于我院，肌鈣蛋白3.33 ng/L，心電圖檢查提示QRS Ⅲ呈qr，Ⅲ、avF 水平略抬高。結(jié)合化驗(yàn)及心電圖檢查考慮診斷為“急性心肌梗死”，遂轉(zhuǎn)入心內(nèi)科，完善冠狀動脈CT 血管造影示：冠狀動脈粥樣硬化伴多發(fā)斑塊形成，管腔狹窄表現(xiàn)。給予調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗血小板、改善缺血等治療后好轉(zhuǎn)后出院。

2022 年4 月10 日患者因“突發(fā)胸前區(qū)疼痛半小時(shí)”由120 轉(zhuǎn)入某三甲醫(yī)院急診科就診，診斷為“急性心肌梗死”。入院后在完善檢查過程中，患者心跳驟停，搶救無效死亡。

2 討論

早期HCC 常選擇手術(shù)切除、移植和消融進(jìn)行治療。對于病灶局限且無血管侵犯的HCC，推薦化療栓塞；對于不適合局部治療的患者，口服多激酶抑制劑索拉非尼是唯一能夠顯著改善總生存期的全身治療手段［4］。索拉非尼是一種血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的中位生存期［5］，它主要作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相關(guān)通路，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、促進(jìn)新生毛細(xì)血管形成、誘導(dǎo)血管增殖等作用，在臨床上應(yīng)用廣泛。VGEF 在HCC 中高表達(dá)，它通過誘導(dǎo)血管生成促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。VEGF-VEGFR抑制劑通過降低VEGFR 信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用。薈萃分析表明，VEGF 抑制劑與動脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［6］。

VEGF 作用于血管內(nèi)皮，通過平衡血管舒縮因子（PGI2、NO、血管收縮因子等），調(diào)節(jié)血管的收縮來維持血管張力，當(dāng)應(yīng)用VEGF 抑制劑（VEGFI）以后，上述平衡被打破，導(dǎo)致血管張力增加和動脈重塑，這使得高血壓成為VEGFI 最常見的并發(fā)癥。然而，這可能僅僅是其中一個方面，因?yàn)閂EGFI 引起高血壓的確切機(jī)制尚不明確。高血壓是導(dǎo)致心腦血管不良事件的共同危險(xiǎn)因素。隨著靶向藥物的不斷升級，癌癥患者的預(yù)期壽命也逐漸被延長，因此，在抗腫瘤治療過程中，應(yīng)當(dāng)對心腦血管事件進(jìn)行監(jiān)測和管理，以避免心肌梗死、腦血管意外、腎血管病、動脈硬化等嚴(yán)重事件的發(fā)生。單純的高血壓往往不會停用索拉非尼，針對高血壓的早期用藥可能逆轉(zhuǎn)索拉非尼介導(dǎo)的心腦血管事件。研究顯示，外源性產(chǎn)生NO的藥物如硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯和內(nèi)皮素1 受體阻滯劑可能對靶向藥物相關(guān)的高血壓具有潛在的療效［7］。某些情況下，可能需要多種降壓藥物聯(lián)合來控制頑固性高血壓。當(dāng)降壓藥物無效時(shí)，則需要減少靶向抗腫瘤藥物的劑量甚至中斷靶向藥物治療。

索拉非尼治療引起的冠狀動脈不良事件多來源于動脈痙攣，造影常無冠狀動脈狹窄證據(jù)，且這些病例中多存在心血管危險(xiǎn)因素。冠狀動脈痙攣是血管的一種功能性改變，當(dāng)血管本身就存在粥樣硬化基礎(chǔ)時(shí)，VEGFI作用于粥樣硬化處的內(nèi)皮細(xì)胞，便會使內(nèi)皮細(xì)胞退化，斑塊穩(wěn)定性降低，從而發(fā)生血栓栓塞事件。因此，存在心血管危險(xiǎn)因素的患者在應(yīng)用索拉非尼等VEGFI 時(shí)，會更易發(fā)生心血管不良事件。心電圖某些導(dǎo)聯(lián)的特異性ST 表現(xiàn)和肌鈣蛋白升高為要的參考因素，如不能對其進(jìn)行早期的識別和干預(yù)，將會進(jìn)一步加重冠狀動脈的阻塞，甚至發(fā)生嚴(yán)重的心肌梗死，影響患者預(yù)后。以往報(bào)道冠狀動脈狹窄引發(fā)的嚴(yán)重心肌梗死病例并不多見，PANTALEO等［8］報(bào)道了1例腎細(xì)胞癌患者，在應(yīng)用索拉非尼2年后并發(fā)了冠狀動脈主干及其部分分支的嚴(yán)重閉塞，并因此接受了三重冠狀動脈搭橋手術(shù)，且被迫停止了索拉非尼的治療。本文第1例患者也是在應(yīng)用索拉非尼7 個月后發(fā)生了右冠狀動脈完全閉塞，且經(jīng)歷了致死性心律失常的搶救過程，并最終停用索拉非尼。第2例患者甚至因此而猝死。在患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胸痛癥狀前，未能識別冠狀動脈痙攣引起的活動后心前區(qū)不適，加上患者過于重視原發(fā)疾病而忽略了身體其他癥狀，這導(dǎo)致了嚴(yán)重冠狀動脈不良事件的發(fā)生。索拉非尼具有較差的激酶選擇性，可能通過抑制多種激酶或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)來介導(dǎo)心臟毒性。第1 例患者采用了索拉非尼聯(lián)合TACE 的治療策略，此前已有研究證實(shí)TACE 聯(lián)合索拉非尼組的中位無進(jìn)展生存期明顯長于單獨(dú)TACE組［9］

研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼能夠增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)［10］，其中冠狀動脈痙攣和閉塞的事件已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，而腦血管意外事件（CVA）卻鮮有報(bào)道。第2例患者從索拉非尼治療到出現(xiàn)右下肢無力的時(shí)間長達(dá)兩年余，且頸部血管磁共振（MRA）提示有頸動脈硬化，冠狀動脈CTA 示粥樣硬化性狹窄，期間患者曾出現(xiàn)頑固性高血壓。提示索拉非尼可能是通過引起高血壓、動脈血管狹窄來促進(jìn)CVA 的發(fā)生，隨后患者出現(xiàn)的視網(wǎng)膜中動脈閉塞可以支持這一觀點(diǎn)。這說明靶向治療期間優(yōu)化血壓管理的重要性。需要注意的是，HCC 本身也是CVA 發(fā)生的一個危險(xiǎn)因素。SAIF 等［11］建議靶向治療前，應(yīng)仔細(xì)評估患者發(fā)生CVA 的個人風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行密切監(jiān)測。在臨床上，患者出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)往往會首先考慮腦轉(zhuǎn)移，因此在臨床診療中，應(yīng)該提高對靶向藥物相關(guān)CVA的認(rèn)識。

索拉非尼一直是治療晚期HCC 的一線靶向藥物。心血管并發(fā)癥是血管靶向抗腫瘤藥物中最重要的不良反應(yīng)之一。歐洲心臟病學(xué)會建議在接受具有嚴(yán)重心血管毒性的癌癥治療之前，對腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并倡導(dǎo)臨床醫(yī)生在開始抗腫瘤治療前將癌癥患者分為心血管并發(fā)癥的低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和非常高風(fēng)險(xiǎn)，目的是改進(jìn)個性化的治療方法，最大限度地降低癌癥治療的心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)現(xiàn)心臟損害最主要的方式是影像學(xué)檢查和傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的檢測。其中影像學(xué)檢查包括超聲心動圖、心血管MRI 成像或多門采集掃描。需要注意的是，影像學(xué)的改變，往往代表著心功能已經(jīng)發(fā)生了重大且不可逆的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，心肌肌鈣蛋白升高與CTRCD 存在相關(guān)性［12］，高靈敏度心肌肌鈣蛋白I能定量極低濃度的血漿肌鈣蛋白，并能在心肌功能障礙發(fā)生早期反映心肌細(xì)胞損傷［13］。此外，循環(huán)炎癥標(biāo)志物髓過氧化物酶等指標(biāo)的升高可能與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［14］。對以上指標(biāo)以及微小RNA等新型生物標(biāo)志物的研究，為CTRCD 的診斷帶來了新希望。歐洲心臟病協(xié)會的專家建議，對所有計(jì)劃接受具有潛在心臟毒性抗腫瘤治療的患者進(jìn)行基線超聲心動圖、心電圖檢查及心肌肌鈣蛋白、利鈉肽檢測，并以此作為出現(xiàn)新的心臟并發(fā)癥的基線參考［15］。對于治療前各項(xiàng)檢查均無異常且沒有心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，也需要在靶向治療期間密切監(jiān)測血壓并及早用藥，以避免發(fā)生更嚴(yán)重的心血管事件。此前也有研究發(fā)現(xiàn)，通過監(jiān)測索拉非尼的血藥濃度或許能夠預(yù)防其嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。目前可用于CTRCD 的心臟保護(hù)劑包括右丙亞胺、左卡尼汀、磷酸肌酸及1，6二磷酸果糖等，其中，右丙亞胺已經(jīng)被證實(shí)可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性［14］。在一項(xiàng)探究索拉非尼誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷機(jī)制的小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了一種新的靶點(diǎn)mitfusin-2（MFN2），該靶點(diǎn)或許具有心臟保護(hù)作用，同時(shí)又不干預(yù)索拉非尼的抗腫瘤效果［16］。

長期用藥過程中HCC 患者心腦血管不良事件的發(fā)生率逐漸增加。因此，在臨床中，應(yīng)盡可能篩選出具有心血管高危因素的患者，在用藥前進(jìn)行評估，并在靶向藥物治療過程中對血壓、心電圖及肌鈣蛋白等進(jìn)行監(jiān)測，如果出現(xiàn)上述指標(biāo)的變化或出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀時(shí)及早行藥物干預(yù)，如果藥物干預(yù)效果不佳時(shí)可考慮造影、支架植入等積極的措施。索拉非尼能夠顯著增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其心肌梗死和腦血管意外事件并不多見，易被忽視，需要進(jìn)一步研究解釋其導(dǎo)致心腦血管風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制，以此確定一個安全的預(yù)防策略。