造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷發(fā)病機(jī)制及診斷相關(guān)標(biāo)志物研究進(jìn)展

李敏馨，唐利龍，張小榮，張蓮珠，熊煜騁

1 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年科，海口 570100；2 甘肅省中醫(yī)院腦病科

造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CI-AKI）是指在接受造影劑（尤其是碘造影劑）后出現(xiàn)的急性腎功能受損的一種病理狀態(tài)，通常在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，且與造影劑的使用密切相關(guān)。目前臨床上仍普遍沿用改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南診斷CI-AKI：通常在排除其他病因的情況下，接受碘化造影劑后48~72 h內(nèi)，血肌酐絕對(duì)值升高≥3 mg/L（26.5 μmol/L），或在過去的7 天內(nèi)血肌酐較基線值升高≥50%，或尿量下降＜0.5 mL/（kg?h），成人持續(xù)>6 h，兒童和年輕人持續(xù)>8 h，或兒童和年輕人在過去7 天內(nèi)eGFR 下降≥25%［1］。CI-AKI 是目前僅次于藥物和手術(shù)相關(guān)的院內(nèi)獲得性腎損傷的第三大原因［2］。CI-AKI不僅會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長、醫(yī)院支出增加，還會(huì)增加死亡和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。CI-AKI 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制有關(guān)。其中，主要原因是造影劑對(duì)腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用，導(dǎo)致腎臟發(fā)生炎癥反應(yīng)和缺血再灌注損傷。近年來，在發(fā)病機(jī)制方面的研究已取得一些突破，涉及基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和微生物組學(xué)等新興標(biāo)志物領(lǐng)域。這些有效的檢測指標(biāo)被用于CI-AKI 的評(píng)估和診斷?，F(xiàn)就造影劑誘導(dǎo)CI-AKI 的發(fā)病機(jī)制及診斷相關(guān)標(biāo)志物研究進(jìn)展綜述如下。

1 CI-AKI發(fā)病的可能機(jī)制

1.1 造影劑的直接細(xì)胞毒性 CI-AKI 目前發(fā)病機(jī)制尚未確定。造影劑的直接細(xì)胞毒性被認(rèn)為是導(dǎo)致急性腎損傷的關(guān)鍵因素之一。造影劑由于其成分中含有高濃度的碘元素和其他化學(xué)物質(zhì)，具有高水溶性和低毒性，在注射后可直接接觸到腎臟組織，與腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生直接毒性作用，碘與細(xì)胞膜蛋白中的氨基酸發(fā)生相互作用，導(dǎo)致腎小管刷狀緣和細(xì)胞膜的完整性破壞，引發(fā)異常激活的生物學(xué)過程，包括細(xì)胞內(nèi)鈣、氧自由基和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生。

1.2 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變致腎髓質(zhì)缺血缺氧 碘造影劑在使用后可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化，表現(xiàn)為腎血管阻力的增加和腎小球?yàn)V過率降低。首先，腎血流出現(xiàn)由高灌注狀態(tài)到低灌注狀態(tài)的雙相效應(yīng)。其次，激活腎小球反饋機(jī)制，高滲透性造影劑通過釋放心房鈉尿肽產(chǎn)生利尿、利鈉作用（滲透性利尿），較高的鈉濃度刺激致密斑感受器釋放腺苷和抗利尿激素，收縮傳入小動(dòng)脈，從而減少腎血流和腎小球?yàn)V過率，減少流經(jīng)致密斑的鈉負(fù)荷，腎小管對(duì)尿液的濃縮程度降低，使得髓質(zhì)的濃度梯度減小，髓質(zhì)內(nèi)部細(xì)胞的滲透壓降低，從而導(dǎo)致髓質(zhì)耗氧量降低。最后，髓質(zhì)離心腔壁較遠(yuǎn)，髓質(zhì)灌注壓力取決于腎小球?yàn)V過壓和血流動(dòng)力學(xué)科氏力的差值。當(dāng)血流減少時(shí)，腎小球?yàn)V過壓降低，導(dǎo)致腎髓質(zhì)供血不足，引發(fā)髓質(zhì)缺血缺氧。此外，腎實(shí)質(zhì)氧合分布不均勻，在腎皮質(zhì)氧張力處于20~60 mmHg，而在外髓質(zhì)和內(nèi)髓質(zhì)分別處于15~30 mmHg 和＜15 mmHg 范圍，造影劑可將外髓質(zhì)氧張力降至10 mmHg，由于Henle's袢髓質(zhì)厚升支（主要調(diào)節(jié)尿中的鈉/鉀離子）和外髓的腎近曲小管S3段對(duì)氧供需平衡敏感，缺乏足夠的氧供可能導(dǎo)致腎髓質(zhì)細(xì)胞損傷和壞死［3］。

1.3 活性氧（ROS）的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)腎小管損傷 造影劑由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)可通過多種途徑生成較多的ROS，其中之一是通過影響線粒體功能，進(jìn)而影響ROS 的產(chǎn)生和清除。當(dāng)細(xì)胞受到造影劑的刺激，線粒體的膜完整性可能會(huì)受損，這會(huì)導(dǎo)致線粒體內(nèi)部的電子傳遞鏈被破壞，導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)受阻，進(jìn)而產(chǎn)生大量的ROS，ROS具有較強(qiáng)的氧化性，最終導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性和DNA 突變等細(xì)胞內(nèi)重要分子氧化損傷。相反線粒體自噬可以通過PINK1/parkin 通路、Nix/BNIP3 通路和FUNDC1 通路介導(dǎo)的過程有效清除受損的線粒體，避免過量的ROS 產(chǎn)生［4］。然而，發(fā)生CI-AKI 時(shí)這種平衡可能被打破，導(dǎo)致ROS 積累和細(xì)胞毒性，進(jìn)而直接損傷血管內(nèi)皮。此外，造影劑導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧，引起腎實(shí)質(zhì)低氧應(yīng)激。有研究表明，碘化造影劑給藥后導(dǎo)致Nrf-2（抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄因子）功能的喪失，增強(qiáng)了ROS 的產(chǎn)生［5］。此外，高滲造影劑給藥后患者的尿黃嘌呤增加，黃嘌呤氧化還原酶可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性產(chǎn)生ROS，可以降低NO的生物利用度，從而損傷腎小管內(nèi)皮細(xì)胞。

1.4 炎癥反應(yīng) 在接受造影劑的過程中，造影劑中的碘離子進(jìn)入血液循環(huán)后，會(huì)觸發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。主要包括細(xì)胞因子的釋放、炎性細(xì)胞的浸潤以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。首先，炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子起到了重要的調(diào)節(jié)作用，在CI-AKI 發(fā)生時(shí)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、含有pyrin結(jié)構(gòu)域的蛋白3（NLRP3）炎癥小體和IL-6 等炎癥介質(zhì)的增加會(huì)導(dǎo)致腎臟組織的炎癥反應(yīng)加劇，進(jìn)而影響腎功能。其次，腎臟有一個(gè)內(nèi)在的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，如CD11b、CD11c 等，該系統(tǒng)由血管周圍常駐腎吞噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）組成，造影劑注入后停留和募集在腎吞噬細(xì)胞，通過過量的ROS 和滲透應(yīng)激等途徑，激活NLRP3 炎性體和IL-1依賴性白細(xì)胞募集，再通過腎二肽酶-1 對(duì)造影劑的小管重吸收，引起腎小管和小管周圍毛細(xì)血管炎癥［6］。這些炎性細(xì)胞通過釋放一系列的炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)腎臟組織的炎癥反應(yīng)。最后，造影劑會(huì)損害血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮屏障破壞，從而增加水分和溶質(zhì)的滲漏，影響腎小球?yàn)V過功能，降低血管的抗炎和抗血栓特性，導(dǎo)致全身和器官特異性不良反應(yīng)。

1.5 血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞凋亡 在血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中，凋亡是由一系列復(fù)雜的信號(hào)通路調(diào)控的。造影劑可以通過調(diào)節(jié)抗凋亡和促凋亡蛋白來預(yù)防細(xì)胞凋亡。當(dāng)造影劑進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，凋亡的腎小管上皮細(xì)胞會(huì)引起管型壞死和化學(xué)性腎小管病變，進(jìn)而導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生。造影劑通過特定途徑包括線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)源性凋亡相關(guān)通路等介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程。造影劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與c-Jun N 末端激酶（JNK）通路相關(guān)。JNK 是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶，被廣泛認(rèn)為在細(xì)胞應(yīng)激和凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，造影劑可通過活化JNK通路引起凋亡。哺乳動(dòng)物中的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括JNK、p38 MAPK 和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）。HE 等［7］研究表明，高劑量阿托伐他汀通過抑制JNK/p38 MAPK 通路的信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2 和下調(diào)促凋亡蛋白Bax 表達(dá)，從而減少CI-AKI 細(xì)胞凋亡。此外，半胱天冬酶（Caspase）與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。TSAI 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，高劑量碘普羅胺引起ROS 生成，抑制AKT 激酶活性及信號(hào)通路，誘導(dǎo)死亡受體通路介導(dǎo)的Caspase-9 和Caspase-3/-7 等蛋白表達(dá)上調(diào)，并導(dǎo)致人胚胎腎細(xì)胞（HEK293）凋亡。

1.6 表觀遺傳調(diào)控 目前尚無確切的基因被確定為CI-AKI 的直接致病原因。然而，表觀遺傳調(diào)控在CI-AKI 的發(fā)病過程中可能起到重要調(diào)控作用。DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA 等表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的異常改變可能導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷和衰竭。如表觀遺傳調(diào)控因子Klotho 在CI-AKI 中的降低可能起到關(guān)鍵作用。Klotho 是一種高度表達(dá)于腎臟中的抗衰老蛋白，包括α、β 和γ 3 種類型，其在腎臟炎癥和氧化應(yīng)激中起到重要的調(diào)節(jié)作用。Klotho 基因的啟動(dòng)子含有典型的CpG 島，如果發(fā)生DNA 超甲基化，就會(huì)抑制CpG 島從而導(dǎo)致腎臟衰老［9］。研究發(fā)現(xiàn)，α 型Klotho 蛋白通過抑制NLRP3 炎性小體的激活來減輕CI-AKI 發(fā)病［10］。組蛋白修飾在CI-AKI 的發(fā)病中通過乙?；?、磷酸化、泛素化等修飾方式發(fā)揮重要作用。組蛋白修飾可以影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因的可訪問性。低氧損傷是CI-AKI的病理機(jī)制之一。當(dāng)造影劑給藥后引起血管收縮和缺血缺氧性損傷時(shí)，會(huì)激活HK-2 細(xì)胞中的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）。血紅素加氧酶-1、轉(zhuǎn)錄因子FOXP1 和FOXP3a 的磷酸化增加，進(jìn)一步增加CI-AKI 模型小鼠的氧化應(yīng)激損傷［11］。HUANG 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，碘造影劑處理的大鼠模型中，HIF-1α、人附睪蛋白4（HE4）和NF-κB 的表達(dá)顯著增加，在沉默HE4 的HK-2細(xì)胞中，p65的磷酸化水平降低。此外，非編碼RNA（ncRNA）可能在CI-AKI 中發(fā)揮作用。不同類型的ncRNA，如長鏈非編碼RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）和微小RNA（miRNA），可以通過與mRNA 結(jié)合形成調(diào)控復(fù)合物，參與基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控。在CI-AKI中，多種ncRNA 可能發(fā)生異常表達(dá)，進(jìn)而影響多個(gè)靶基因的表達(dá)和功能。通過第二代基因測序分析CI-AKI 大鼠腎臟中的miRNA 表達(dá)模式，研究者們發(fā)現(xiàn)了41 種差異表達(dá)的miRNA，其中19種上調(diào)，22種下調(diào)［13］。

1.7 造影劑的黏滯性 造影劑的黏滯性也是CI-AKI 的重要因素之一。造影劑在體內(nèi)引起黏性增高，使得腎小球內(nèi)腔灌注受阻，導(dǎo)致腎缺血和缺氧。此外，黏性增高還可能導(dǎo)致管腔梗阻，進(jìn)一步影響尿流動(dòng)力學(xué)。黏性增高還可促使造影劑在腎小管內(nèi)沉積，直接對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，損傷腎小管結(jié)構(gòu)和功能。因此，減少造影劑的黏性可以有效降低CI-AKI 的發(fā)生率。造影劑的黏性增高是由造影劑分子中的化學(xué)結(jié)構(gòu)和黏度決定的。通常情況下，造影劑的黏性與溶液中的溶質(zhì)濃度呈正相關(guān)，即溶質(zhì)濃度越高，黏性越大。此外，溫度和pH 等因素也可影響?zhàn)ば裕梢酝ㄟ^調(diào)整造影劑的配方和濃度，以及使用低溫和適宜的pH 來降低其黏性。目前改善黏滯性的措施如圍手術(shù)期水化，在臨床上廣泛應(yīng)用，取得較好療效。LIU 等［14］在改良水合作用預(yù)防CI-AKI 發(fā)生的研究中，表明增加血容量，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活和腎小管球間反饋，通過利鈉、利尿作用可以降低造影劑黏度并減少其滯留時(shí)間，從而減少腎臟損傷。

2 CI-AKI診斷的相關(guān)標(biāo)志物

2.1 血漿中的腎小球?yàn)V過率（GFR）相關(guān)標(biāo)志物①肌酐清除率（CrCl）：在CI-AKI患者中，CrCl常被用作一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)來預(yù)測腎臟損傷。②血尿酸（UA）：在CI-AKI 患者中，UA 水平通常會(huì)增加，可能與腎小球?yàn)V過率的下降有關(guān)。③胱抑素C（Cys C）：Cys C是一種天然存在于體內(nèi)的蛋白質(zhì)，由有核細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解。Cys C不受肌肉質(zhì)量和飲食等因素的影響，與個(gè)體因素的差異較小。血漿中Cys C 的代謝和排泄主要由腎臟完成，與腎小球?yàn)V過率密切相關(guān)。特別適用于早期腎損傷和腎功能下降的監(jiān)測，對(duì)腎損傷預(yù)測具有更高的靈敏性和特異性。CHEN 等［15］研究證實(shí)，血漿Cys C 對(duì)CI-AKI 的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于血清肌酐（Scr），且早期檢測CI-AKI 的最佳Cys C 測量時(shí)間為造影劑暴露后24 h。

2.2 血漿中的腎小管損傷標(biāo)志物 ①線粒體DNA（mtDNA）：線粒體是細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器，mtDNA是線粒體損傷后釋放的一種分子模式，參與免疫炎癥、細(xì)胞凋亡及線粒體疾病的發(fā)生，mtDNA 突變可影響腎小管上皮細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致腎小管損傷。CHENG 等［16］采用熒光定量PCR 檢測CI-AKI 大鼠的血漿mtDNA，血漿mtDNA 的相對(duì)豐度越低，提示線粒體破壞越嚴(yán)重，說明血漿mtDNA 可作為CI-AKI 患者線粒體破壞和腎損害的生物學(xué)標(biāo)志物。②腎損傷分子-1 （KIM-1）：作為一種膜蛋白，KIM-1主要存在于腎小管上皮細(xì)胞的近曲小管部分。KIM-1 在CI-AKI 發(fā)病機(jī)制中的確切機(jī)制尚未闡明，但有研究表明，其有助于巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞增殖，增加氧化細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和炎癥發(fā)生，這與非STEMI 老年患者CI-AKI發(fā)生呈正相關(guān)，可以作為CI-AKI 的早期預(yù)后標(biāo)志物［17］。③中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）：NGAL是一種存在于中性粒細(xì)胞及許多上皮細(xì)胞中相對(duì)分子質(zhì)量為25 kD 的脂鈣蛋白，在受損腎單位中特異性表達(dá)，通過消耗鐵載體發(fā)揮抑菌作用，可以作為腎小管損傷標(biāo)志物。其比SCr 診斷能力好，可以區(qū)分亞臨床形式的腎損害。近期在接受PCI術(shù)的45例高?；颊哐芯恐邪l(fā)現(xiàn)，CI-AKI 組術(shù)前4 h、術(shù)后24 h 測定血漿NGAL 其靈敏性和特異性均較高，尤其是亞臨床CI-AKI 患者NGAL 在4 h 顯著升高。說明NGAL 可能是臨床和亞臨床腎損傷早期診斷的可靠生物標(biāo)志物［8］。

2.3 尿液標(biāo)志物

2.3.1 尿液中的趨化因子 趨化因子是一類能引導(dǎo)細(xì)胞移動(dòng)和定向遷移的蛋白質(zhì)。①單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）：低劑量非離子型碘化造影劑可通過磷酸化ERK 誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增殖，顯著上調(diào)MCP-1表達(dá)。②血小板激活因子（PAF）：由于造影劑的高滲透壓及離子強(qiáng)度的降低，誘導(dǎo)血小板活化，PAF可作為血管活性炎癥介質(zhì)。這些趨化因子的增加可能引起炎癥細(xì)胞的聚集和腎組織的損傷。

2.3.2 尿液中的代謝產(chǎn)物 在CI-AKI 發(fā)展過程中，一些代謝產(chǎn)物在尿液中的濃度發(fā)生變化?？梢酝ㄟ^分析尿液樣本中的代謝產(chǎn)物來評(píng)估腎功能和損傷程度。①尿酸：造影劑給藥后增加尿酸排泄，可能形成尿酸鹽晶體，增加造影劑的直接毒性作用，損傷腎小管，且高尿酸能激活RAAS 系統(tǒng)，導(dǎo)致腎血管收縮，減少腎血流量和增加血管阻力。②尿素：造影劑可能干擾腎臟中的透明質(zhì)酸合成，透明質(zhì)酸在腎小管中有保護(hù)作用，減少對(duì)尿素的重吸收，從而使尿素在尿液中排泄增加。③尿鈉：造影劑可能對(duì)腎小管的重吸收機(jī)制產(chǎn)生影響，導(dǎo)致尿鈉排泄增加。④肌酐：造影劑的毒性作用導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降，使肌酐排泄減少。需要注意的是，尿液中這些代謝產(chǎn)物的濃度變化可能因個(gè)體差異而有所不同，臨床醫(yī)生通常會(huì)綜合考慮患者的癥狀、體征和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出準(zhǔn)確的診斷和治療決策。

3 新興生物標(biāo)志物

3.1 基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué) 基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)標(biāo)志物在研究CI-AKI 發(fā)病機(jī)制和診斷方面發(fā)揮重要作用。首先，基因組功能變異與CI-AKI 的相關(guān)性可以通過研究單核苷酸多態(tài)性（SNP）來揭示。SNP是基因組上常見的DNA 序列差異，可能導(dǎo)致基因表達(dá)變化，進(jìn)而影響相關(guān)功能的調(diào)控。在諸多CI-AKI研究中，已發(fā)現(xiàn)與造影劑相關(guān)的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因和SNP，如與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎小管損傷等相關(guān)的基因。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析可以揭示CI-AKI 發(fā)生時(shí)基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究能全面分析在發(fā)病過程中的基因表達(dá)模式，并識(shí)別與CI-AKI相關(guān)的調(diào)控通路。通過對(duì)腎臟組織或其他相關(guān)組織的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，可以發(fā)現(xiàn)在CI-AKI中與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)和腎小管損傷等相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)或下調(diào)。如血漿中miRNA-188、miRNA-30a 和miRNA-30e 的水平顯著區(qū)分了CI-AKI 患者和非CI-AKI 患者，提示miRNA 是CI-AKI 的潛在早期生物標(biāo)志物。BAO 等［19］采用高通量RNA 測序技術(shù)探索了lncRNAs 和CI-AKI 之間的潛在聯(lián)系，在動(dòng)脈注射碘化造影劑后12h，共鑒定出910 個(gè)差異表達(dá)基因，其中415個(gè)下調(diào)，495個(gè)上調(diào)。這些lncRNA 主要參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

3.2 蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué) 在蛋白質(zhì)組學(xué)方面，某些蛋白質(zhì)在CI-AKI 患者中的表達(dá)明顯增加或減少，這可能與腎臟損傷和修復(fù)過程有關(guān)。DENG等［20］建立了一種新的CI-AKI大鼠模型，通過TMT 蛋白質(zhì)組學(xué)和PRM 技術(shù)驗(yàn)證，通路分析發(fā)現(xiàn)16 個(gè)顯著差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，以及包括SERPINA1、ApoA1、F2、PLG 和HRG 的5 種新蛋白，這些蛋白都與急性反應(yīng)和纖溶有關(guān)。ZHU 等［21］采用LC-MS/MS方法對(duì)CI-AKI 患者的尿蛋白進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)尿中S100P 水平顯著升高，提示S100P 蛋白可能與CI-AKI 的發(fā)生相關(guān)。這些蛋白質(zhì)在CI-AKI 的發(fā)生過程中可能扮演重要角色，參與內(nèi)源性防御機(jī)制的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等過程。陳晨［22］通過LC-MS 技術(shù)對(duì)CI-AKI 患者和對(duì)照者尿液樣本進(jìn)行分析，共篩選出16 種差異表達(dá)代謝物，并篩選出與CI-AKI共匹配的11條代謝通路，這些代謝物可以作為CI-AKI 潛在生物標(biāo)志物，其中精氨酸的生物合成通路和丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸的代謝通路與CI-AKI 最相關(guān)。DALILI 等［23］納入66 例接受擇期PCI 術(shù)患者，基于核磁共振波譜的代謝組學(xué)NMR 技術(shù)，確定發(fā)生CI-AKI 患者與對(duì)照者之間有牛磺脫氧膽酸、3-甲基組氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、精氨酸琥珀酸和表-考前列醇組成的6 種尿代謝物組合，可以提高區(qū)分血管造影術(shù)后腎損傷風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)測價(jià)值，還包括苯丙氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸4條代謝途徑具有顯著意義。這些代謝物的異常水平與腎功能損傷密切相關(guān)，并且可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷等病理過程相關(guān)。

3.3 微生物組學(xué) 微生物組學(xué)指通過分析患者體內(nèi)微生物的組成和功能來評(píng)估CI-AKI 的一種方法。微生物組學(xué)標(biāo)志物是指在患者體內(nèi)存在的特定微生物群落或菌種，與CI-AKI 的發(fā)生發(fā)展可能存在一定關(guān)聯(lián)。微生物組學(xué)在評(píng)估CI-AKI 的發(fā)生和預(yù)測其嚴(yán)重程度方面具有潛力。通過分析患者體內(nèi)微生物組的變化，可發(fā)現(xiàn)與CI-AKI 相關(guān)的特定微生物群落。研究顯示，在CI-AKI 患者中，腸道菌群的多樣性和豐度可能會(huì)發(fā)生改變。通過研究微生物組學(xué)標(biāo)志物，我們可以深入了解腸道菌群與CI-AKI 之間的關(guān)系。

目前，SCr 和BUN 等腎功能指標(biāo)在臨床上被廣泛使用，其弊端是評(píng)估腎功能損害的延遲性，容易受年齡、性別、肌肉質(zhì)量、飲食等因素干擾。因此，研究人員和醫(yī)生們正在努力尋找更準(zhǔn)確、敏感的標(biāo)志物來評(píng)估CI-AKI 的發(fā)生和預(yù)后。比如一些備受關(guān)注的新標(biāo)志物抗凝血酶Ⅲ、鈣結(jié)合蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白4，以及相關(guān)標(biāo)志物的聯(lián)合檢測指標(biāo)如淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）等也被認(rèn)為與CI-AKI 的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過將淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)除以單核細(xì)胞計(jì)數(shù)來計(jì)算LMR，LMR＜2.52 可預(yù)測CI-AKI 發(fā)展，靈敏度為66.3%，特異度為55.8%，是臨床容易獲取的標(biāo)志物［24］。廣泛應(yīng)用這些標(biāo)志物還面臨諸多挑戰(zhàn)，如建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法和參考范圍，進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以驗(yàn)證其準(zhǔn)確性和可靠性，并解決成本和經(jīng)濟(jì)效益問題，確保這些標(biāo)志物能有效使用。

綜上所述，各種新型生物標(biāo)志物及檢測方法，如代謝組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和微生物組學(xué)，為識(shí)別高危個(gè)體、早期診斷CI-AKI 及預(yù)測治療提供了參考，這些方法有望比傳統(tǒng)的腎功能檢測指標(biāo)更省時(shí)、更準(zhǔn)確、更實(shí)用。