肝性脊髓病的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

李旭，李坤，王小寧

1 山東第二醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261053；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)科

慢性肝病最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是肝性腦病（HE），少見的有肝性脊髓病、肝硬化相關(guān)性帕金森病和滲透性脫髓鞘病。肝性脊髓病最早由LEIGH 等［1］于1949年報(bào)道。1967年，READ等［2］報(bào)道了5例進(jìn)行性痙攣性截癱，起病時(shí)間從門靜脈系統(tǒng)分流（PSS）手術(shù)后18個(gè)月到10年不等。自此，逐漸有關(guān)于肝性脊髓病的個(gè)案報(bào)道。肝性脊髓病好發(fā)于男性，約占87.7%，發(fā)病年齡23～68歲［3］。其病因主要是乙型肝炎肝硬化，次之為酒精性肝炎肝硬化，丙型肝炎肝硬化、先天性肝纖維化等。在急性暴發(fā)性肝功能衰竭之后出現(xiàn)肝性脊髓病少見［4］。在多數(shù)報(bào)道的病例中，肝性脊髓病主要表現(xiàn)為雙下肢痙攣性截癱，極少數(shù)出現(xiàn)四肢癱［5］。查體主要表現(xiàn)為雙下肢肌張力增高和反射亢進(jìn)，通常無感覺或括約肌功能損害。男性患者，因門脈高壓而行脾切除手術(shù)、脾腎分流手術(shù)、TIPS 術(shù)患者易發(fā)生肝性脊髓病，尤其是肝性腦病反復(fù)發(fā)作的患者［6］。2006 年CONN 等［7］對(duì)門靜脈系統(tǒng)分流術(shù)后肝性脊髓病患者的病程時(shí)間進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，門脈分流術(shù)后發(fā)生肝性脊髓病要早于部分、非門脈分流患者。近年來，何益新等［8］發(fā)現(xiàn)，高血氨及TIPS術(shù)后肝硬化失代償期患者更易發(fā)生肝性脊髓病。TIPS術(shù)是治療肝硬化門靜脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥的一種有效方法，是難治性靜脈曲張出血的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，隨著臨床應(yīng)用越來越廣泛，肝性脊髓病的報(bào)道越來越多。另外，門靜脈系統(tǒng)分流可能是自發(fā)性的，如臍靜脈分流，即再通的臍靜脈將門靜脈血液引流至髂外靜脈，這是一種相對(duì)少見的分流。據(jù)報(bào)道，20%的肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)臍靜脈再通［9］。極少數(shù)沒有門靜脈系統(tǒng)分流的患者仍能發(fā)展為肝性脊髓?。?0］。這可能與大量血液從門靜脈系統(tǒng)經(jīng)小側(cè)枝進(jìn)入體循環(huán)有關(guān)。肝性脊髓病起病多隱匿，診斷標(biāo)準(zhǔn)以排除性診斷為主，在高度懷疑的臨床背景下，需排除各種結(jié)構(gòu)性和原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。降血氨及其他藥物保守治療效果并不理想，肝移植治療對(duì)早期患者可完全逆轉(zhuǎn)，因此，早期診斷至關(guān)重要?，F(xiàn)將肝性脊髓病的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展綜述如下。

1 肝性脊髓病發(fā)病的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)

2014 年，NARDONE 等［11］首次利用體感誘發(fā)電位（SEP）和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP），從電生理學(xué)上描述了肝性脊髓病患者運(yùn)動(dòng)和感覺中樞通路的功能參與，該疾病的患者中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間（CMCT）延長，表明這部分患者大腦到脊髓的信號(hào)傳遞受損。此外，在HM 患者表現(xiàn)出感覺障礙之前，可通過中樞感覺傳導(dǎo)的電生理來評(píng)估中樞感覺通路損傷。因此，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位研究可能適用于肝性脊髓病的早期診斷，甚至適用于臨床前階段的患者。CMCT 為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位常用參數(shù)，是運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)元到脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)時(shí)間，反映沿皮質(zhì)脊髓束的傳導(dǎo)時(shí)間，CMCT 延長反映皮質(zhì)脊髓束通路損害。皮質(zhì)脊髓束是人類脊髓中最大的下行神經(jīng)纖維束，其神經(jīng)元在大腦皮質(zhì)的中央前回運(yùn)動(dòng)區(qū)及皮質(zhì)的其他區(qū)域。此束的功能是支配骨骼肌的隨意運(yùn)動(dòng)。肝性脊髓病以胸脊髓皮質(zhì)受累為主，主要表現(xiàn)為外側(cè)錐體束對(duì)稱性脫髓鞘，并伴有不同程度的軸突損害［12］。頸脊髓受累較罕見。發(fā)病初期，主要表現(xiàn)為脊髓脫髓鞘病變，但隨病情發(fā)展，出現(xiàn)軸索損害，病情將無法逆轉(zhuǎn)。

2018年，CUI等［13］認(rèn)為，肝性脊髓病患者的右側(cè)運(yùn)動(dòng)輔助（SMA）與腦島、丘腦和中腦、左側(cè)小腦和顳中回以及右側(cè)中扣帶回的功能連通性降低，其中右側(cè)腦島和左側(cè)小腦灰質(zhì)體積減少。另有研究發(fā)現(xiàn)，右SMA 與腦島的連接強(qiáng)度與葉酸水平呈正相關(guān)。這些異常對(duì)TIPS 后肝性脊髓病的預(yù)測(cè)和診斷有一定幫助。2019年，LIU 等［14］指出，肝性脊髓病患者與非肝性脊髓病患者大腦皮質(zhì)體積具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肝性脊髓病患者大腦皮質(zhì)體積異常不對(duì)稱，右側(cè)尾狀核皮質(zhì)體積增加，左側(cè)丘腦、腦島、額上回和右側(cè)中扣帶回皮層皮質(zhì)體積減少。大腦皮質(zhì)不同的腦葉或功能區(qū)參與不同的功能系統(tǒng)，這些皮質(zhì)異常的區(qū)域可能涉及運(yùn)動(dòng)功能，從而引起一定的運(yùn)動(dòng)功能障礙。右尾狀核的增大可能有助于預(yù)測(cè)TIPS 術(shù)后臨床前肝性脊髓病患者下肢運(yùn)動(dòng)能力的減弱。因此，這可以作為預(yù)測(cè)TIPS 術(shù)后繼發(fā)肝性脊髓病的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。

2 肝性脊髓病發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制

由于肝性脊髓病的罕見性，目前國內(nèi)外尚無成熟的動(dòng)物模型，對(duì)其發(fā)病機(jī)理尚未完全了解。目前研究報(bào)道的病理生理學(xué)機(jī)制有毒物損害、營養(yǎng)缺乏、血流動(dòng)力學(xué)改變、免疫損傷。

2.1 毒物損害 肝性脊髓病早期脊髓損傷的特征是由于氨等含氮毒素導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束對(duì)稱脫髓鞘［5］。急性肝衰竭或嚴(yán)重慢性肝硬化導(dǎo)致肝功能受損，肝功能障礙和門體分流導(dǎo)致有毒物質(zhì)在體內(nèi)積聚，如血氨、尿素及部分重金屬（如鐵、銅、錳等），這部分有害物質(zhì)繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而通過血腦屏障破壞了神經(jīng)元的電活動(dòng)和能量代謝，從而導(dǎo)致脫髓鞘改變，進(jìn)而誘發(fā)肝性脊髓病。申力軍等［15］指出，肝性脊髓病常伴有明顯的肝性腦病和血氨增高。

2.2 營養(yǎng)缺乏 由于肝功能不全，維生素、磷脂等保護(hù)和營養(yǎng)神經(jīng)的物質(zhì)吸收和合成出現(xiàn)紊亂。另外，血液分流減少了大腦中必需的維生素和氨基酸。營養(yǎng)不足、毒素增加，會(huì)造成脊髓神經(jīng)纖維細(xì)胞中蛋白質(zhì)、酶的缺乏，從而造成神經(jīng)遞質(zhì)的合成或更新受阻，脊髓神經(jīng)營養(yǎng)不良、脊髓變性和脫髓鞘損傷，最終誘發(fā)肝性脊髓?。?6］。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)改變 門靜脈高壓的典型征象之一是自發(fā)形成門靜脈系統(tǒng)分流，如脾腎分流。普遍認(rèn)為門靜脈分流和較小程度的脾腎分流在沒有肝功能障礙的情況下對(duì)肝性脊髓病的發(fā)生起重要作用［17］。另外，長期的門脈高壓會(huì)導(dǎo)致胸腰段的椎體靜脈叢淤血，導(dǎo)致胸腰段的脊髓慢性缺血、缺氧、代謝紊亂。由于脊髓的血液供應(yīng)有節(jié)段性的特征，如兩個(gè)不同供血來源的區(qū)域發(fā)生缺血，第四胸節(jié)和第一腰節(jié)的腹部側(cè)壁，脊髓損害更加明顯。解剖顯示，肝性脊髓病患者脊髓軸索脫髓鞘多發(fā)生在胸腰段［18］。

2.4 免疫損傷 免疫損傷可能在肝性脊髓病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，慢性肝病主要病因是病毒感染，病毒感染累及神經(jīng)系統(tǒng)，造成免疫損傷。大量病毒表面抗原釋放入血，形成免疫復(fù)合物沉積于神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致脊髓神經(jīng)損傷［19］。免疫損傷在肝性脊髓病的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用，但相應(yīng)病例少見，需更多病例驗(yàn)證。

3 肝性脊髓病的診斷

對(duì)于肝性脊髓病的診斷，重要的是在高度懷疑的臨床背景下，同時(shí)排除結(jié)構(gòu)性和原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。具體如下：①在慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)上，表現(xiàn)為雙下肢逐漸無力，剪刀式步態(tài)或無法走路；②神經(jīng)系統(tǒng)檢查示痙攣性截癱，未見明顯肌肉萎縮和淺感覺異常，肌張力增加，跖伸肌反射加強(qiáng)；③脊髓MRI或CT檢查未見異常，或皮層下皮質(zhì)脊束Flair信號(hào)變長，無脊髓受壓癥；頭顱增強(qiáng)MRI、CT掃描均無異常，或在中腦黑質(zhì)區(qū)發(fā)現(xiàn)T1W1呈對(duì)稱性高信號(hào)，并排除腦脫髓鞘病變、腦水腫、矢狀竇旁空隙占位性病變、Arnold-Chiari（小腦扁桃體下疝）和顱頸交界區(qū)其他結(jié)構(gòu)的異常；④其他診斷方法：腰穿檢測(cè)腦脊液，排除脊髓炎性損傷；MEP 檢查可排除因早期肝性脊髓病引起的CMCT異常；⑤既往有門體分流術(shù)或TIPS手術(shù)病史，或腹部超聲、CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)，提示門脈系統(tǒng)存在自發(fā)性門體分流。根據(jù)上述情況，排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾患，則可認(rèn)為是肝性脊髓?。?0］。在臨床中，慢性肝病患者如果出現(xiàn)下肢運(yùn)動(dòng)障礙、疲乏無力、運(yùn)動(dòng)受限等癥狀，特別是伴有TIPS 手術(shù)史、肝性腦病史、高血氨、MRI有特征性改變，應(yīng)多加考慮，盡早發(fā)現(xiàn)和啟動(dòng)治療，以改善患者生存質(zhì)量。

4 肝性脊髓病的治療

肝性脊髓病是一種進(jìn)行性疾病，晚期不可逆，預(yù)后差，這與常見的特征明確的、可逆的肝性腦病明顯不同。目前沒有專門、針對(duì)性的治療手段。肝性脊髓病的保守治療主要以治療原發(fā)病為主，輔以降血氨、補(bǔ)充氨基酸和白蛋白、營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。然而傳統(tǒng)藥物對(duì)該疾病的治療效果并不理想，遠(yuǎn)沒有降血氨對(duì)肝性腦病的治療效果顯著。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，肝性脊髓病患者在原發(fā)病得到有效改善后，脊髓的病變會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)。如CHANG 等［5］報(bào)道的1 例酒精性肝硬化伴復(fù)發(fā)性肝性腦病患者，在完全戒斷酒精并對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行系統(tǒng)管理后，脊髓受累癥狀得到緩解。但上述僅為個(gè)案報(bào)道，尚缺乏大量的病例支持。

肝性脊髓病的治療方法除藥物保守治療外，還包括肝移植、脾動(dòng)脈栓塞、分流阻斷術(shù)、分流限制術(shù)和糞便菌群移植等。早期肝臟移植是一種有效的治療手段，能顯著減輕甚至逆轉(zhuǎn)HM，KOUL［4］、ZHU［21］等報(bào)道中均有體現(xiàn)。肝性脊髓病患者肝移植后的恢復(fù)是緩慢的，盡管肝移植在肝性脊髓病中取得很好療效，但仍然存在失敗的情況。這可能由于晚期肝性脊髓病，已造成不可逆的軸突損害有關(guān)。相反，急性肝功能衰竭繼發(fā)的肝性脊髓病，僅出現(xiàn)脊髓脫髓鞘，并未引起軸索損害，因此可隨原發(fā)病的恢復(fù)而痊愈。QU等［22］認(rèn)為，肝臟移植對(duì)肝性脊髓病的治療效果，很大程度上依賴于患者在移植之前的臨床癥狀持續(xù)時(shí)間。過去亦有報(bào)道指出，肝性脊髓病的診斷需在病情進(jìn)展中及早確診，以提高脊髓功能恢復(fù)的機(jī)會(huì)。因此，早期診斷顯得尤為重要，早期診斷并盡早進(jìn)行肝臟移植或介入治療可提高療效，特別是在脊髓脫髓鞘階段獲得及時(shí)的肝移植或介入治療。目前普遍認(rèn)為在肝性脊髓病表現(xiàn)出癥狀后的18 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行肝移植，疾病逆轉(zhuǎn)的可能性更高［23］。KOUL［4］、ZHU［21］等報(bào)告進(jìn)一步證實(shí)這個(gè)觀點(diǎn)。然而，高昂的手術(shù)費(fèi)、有限的肝源、復(fù)雜的肝移植過程，限制了肝移植治療肝性脊髓病的可及性，因此這一治療策略仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

雖然肝性脊髓病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但廣泛的門靜脈系統(tǒng)分流顯然與之有關(guān)。對(duì)于繼發(fā)于TIPS 術(shù)或外科脾腎分流術(shù)的肝性脊髓病，有報(bào)道顯示，及時(shí)的阻斷分流術(shù)或限制分流術(shù)可改善患者臨床癥狀。如，PHILIPS等［24］報(bào)道一例肝性脊髓病患者，經(jīng)部分脾動(dòng)脈栓塞治療后，其臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，這可能是脾動(dòng)脈部分栓塞，導(dǎo)致脾動(dòng)脈血流量下降，間接地提高了肝動(dòng)脈的血液供應(yīng)，改善了肝功能，從而使患者的病情得以好轉(zhuǎn)。WANG等［25］首次采用血管內(nèi)介入方法治療該疾病，起初應(yīng)用閉塞球囊導(dǎo)管阻塞脾腎分流，患者的臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，亦無肝性腦病、靜脈曲張、腹水等并發(fā)癥發(fā)生，隨后使用Amplatzer血管塞（AVP）阻斷脾腎分流，術(shù)后患者臨床癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)。但由于門靜脈分流栓塞后門靜脈壓力升高，導(dǎo)致食管靜脈曲張加重及形成新的靜脈曲張等風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)失代償性肝硬化患者，肝移植仍是治療肝性脊髓病的根本方法。對(duì)于肝功能正?；駽hild-Pugh A 級(jí)肝硬化的患者，分流閉塞可能是肝移植的一種合適的替代療法。然而該說法仍存在爭(zhēng)議，仍需更多病例驗(yàn)證。

TIPS 術(shù)后一旦確診肝性脊髓病，必須盡早積極干預(yù)，特別是在癥狀出現(xiàn)后的前6個(gè)月內(nèi)。在藥物治療的基礎(chǔ)上實(shí)行分流限制手術(shù)，可顯著改善患者的癥狀，但門靜脈壓力在分流限制手術(shù)后會(huì)有所升高，因此不建議完全阻斷TIPS分流通道。術(shù)后要注意完善門靜脈系統(tǒng)的影像學(xué)檢查，如出現(xiàn)異常的靜脈曲張，應(yīng)該小心防止致命性的出血。ZHAO等［26］在經(jīng)頸靜脈TIPSR治療TIPS后繼發(fā)肝性脊髓病的中期和長期臨床療效的評(píng)估中也證實(shí)了TIPS后應(yīng)用TIPSR治療可改善肝性脊髓病帶來的中長期癥狀。

許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腸道菌群有著密切聯(lián)系，有研究表明，改善腸道微生物群可降低門靜脈高壓、修復(fù)血腦屏障［27］。基于越來越多的研究確定腸道菌群和大腦之間的關(guān)系，SUN 等［28］對(duì)1 例肝性脊髓病患者進(jìn)行了FMT 治療，這是第一個(gè)使用FMT 治療肝性脊髓病并取得良好療效的報(bào)道，為該疾病的治療提供了一個(gè)可行的方案。但目前還沒有更多的FMT試驗(yàn)以明確這一方法能否取得更好結(jié)果。

綜上所述，肝性脊髓病臨床較罕見，其起病隱匿且晚期預(yù)后差，目前對(duì)于此病的治療缺乏有效手段。了解肝性脊髓病發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)，對(duì)疾病做到早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防、早期采取干預(yù)措施，以減少肝性脊髓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。