妊娠期高血壓疾病患者血清Fibulin-3、IL-10水平變化及意義

劉偉玲，周林森，王娟

南通大學附屬婦幼保健院產科，江蘇南通 226007

妊娠期高血壓疾病（HDP）是妊娠期特有的一組以血壓異常升高為主要表現(xiàn)的妊娠期合并癥。近年來，隨著“二孩生育”政策的放開和高齡妊娠孕婦比例的增加，我國HDP發(fā)病率逐漸增加［1-3］。HDP可導致不良妊娠結局風險增加，給母嬰生命健康造成嚴重威脅［4］。研究表明，血管內皮功能損傷和炎癥反應在HDP 發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色［5］。纖蛋白-3（Fibulin）-3 是一種分泌型糖蛋白，具有促血管內皮細胞增殖、遷移和修復血管內皮作用［6］。白細胞介素-10（IL-10）是一種具有免疫調節(jié)作用的細胞因子，能通過抑制炎性細胞因子表達發(fā)揮抗炎作用［7］。臨床研究指出，血清Fibulin-3、IL-10 水平在HDP 患者中降低，可能作為HDP 的輔助診斷指標［8-9］。但關于二者與HDP病情程度和不良妊娠結局的關系較少研究。本研究擬探討HDP 患者血清Fibulin-3、IL-10水平變化及臨床意義，以期為改善母嬰結局提供更多參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021 年1 月—2023 年1 月本院收治的HDP患者125例為HDP組，納入標準：①年齡20～40 歲；②研究對象或其家屬簽署知情同意書；③HDP 符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》［4］診斷標準；④胎位正常、單胎妊娠、自然妊娠；⑤有完整的產檢及分娩資料。排除標準：①中途退出/轉院；②妊娠前高血壓或已發(fā)展至子癇；③免疫性疾病或惡性腫瘤；④妊娠期糖尿病等其他妊娠期合并癥；⑤入院前已接受任何HDP 相關治療；⑥吸毒、酗酒史；⑦陰道炎、盆腔炎等生殖系統(tǒng)或其他部位感染；⑧多胎妊娠。125例HDP患者年齡22～39（28.13 ± 3.47）歲；孕前體質量指數(shù)18.77～26.78（22.64 ± 1.53）kg/m2；分娩孕周24～41［40.00（38.00，40.00）］周；產次：初產婦67 例、經產婦58 例；HDP 程度：GH 者54 例、PE 者40 例、SPE 者31例；收縮壓144～176（131.37 ± 9.01）mmHg；舒張壓102～136（97.10 ± 9.14）mmHg；24 h尿蛋白0.12～3.17［0.29（0.14，0.43）］g/24 h；白細胞計數(shù)3.15～16.25（9.14 ± 3.47）×109/L；血紅蛋白73.00～155.00［122.00（114.00，132.00）］g/L；血小板計數(shù)70.57～339.20（150.37 ± 9.72）×109/L；總膽固醇3.74～6.54（4.17 ± 1.35）mmol/L；甘油三酯0.60～2.11（1.28 ± 0.29）mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇0.69～1.74（1.14 ± 0.11）mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇1.15～3.35（2.08 ± 0.39）mmol/L。HDP 患者根據《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》［4］分為妊娠期高血壓（GH）組54 例、子癇前期（PE）組40 例、重度子癇前期（SPE）組31 例。并根據HDP 患者妊娠結局分為結局不良亞組35 例和結局良好亞組90例。妊娠結局不良包括母嬰死亡、剖宮產、羊水污染（胎糞進入羊水）、早產（孕37 周前分娩）、新生兒窒息（Apgar評分≤7分）、胎兒生長受限（胎兒體質量或腹圍＜同胎齡應有體質量或腹圍第10百分位數(shù)）、低體質量兒（出生體質量＜2 500 g）/巨大兒（出生體質量≥4 000 g）、產后出血（分娩24 h 內出血量>500 mL）等［10］。另選取來我院常規(guī)產檢的62 名健康孕婦為對照組，年齡21～38（28.04 ± 3.28）歲；孕前體質量指數(shù)18.84～26.77（22.57 ± 1.58）kg/m2。對照組與HDP 組比較，兩組年齡和孕前體量指數(shù)比較具有可比性（P>0.05）。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。本研究孕婦均知情并簽署同意書。

1.2 血清Fibulin-3、IL-10 水平檢測 采集所有研究對象孕20周時空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min（半徑15 cm），取上層血清存儲于-20 ℃的冰箱中。通過北京百奧萊博科技有限公司（編號：ZN2177-JFT、ZN2237-AKG）提供的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測Fibulin-3、IL-10 水平，儀器為日本東芝GA800生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以±s表示，比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較行U檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。多因素Logistic 回歸和受試者工作特征（ROC）曲線分析影響HDP 患者不良妊娠結局的因素及血清Fibulin-3、IL-10 水平對HDP 患者不良妊娠結局的預測價值，血清Fibulin-3、IL-10 水平單獨與聯(lián)合預測HDP 患者不良妊娠結局的曲線下面積（AUC）比較采用DeLong 檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組血清Fibulin-3、IL-10水平比較 HDP 組與對照組血清Fibulin-3 水平分別為（53.17 ± 9.11）、（82.25 ± 8.71）g/mL，IL-10 水平分別為（2.79 ±0.45）、（4.12 ± 0.55）pg/mL，HDP 組血清Fibulin-3、IL-10水平低于對照組（P＜0.05）。

2.2 不同病情程度HDP 患者血清Fibulin-3、IL-10水平比較 GH 組、PE 組、SPE 組血清Fibulin-3、IL-10水平依次降低（P均＜0.05）。見表1。

表1 不同病情程度HDP患者血清Fibulin-3、IL-10水平比較（± s± s）

表1 不同病情程度HDP患者血清Fibulin-3、IL-10水平比較（± s± s）

注：與GH組比較，*P＜0.05；與PE組比較，#P＜0.05。

組別GH組PE組SPE組n 54 40 31 F P IL-10（pg/mL）3.17 ± 0.29 2.67 ± 0.19*2.30 ± 0.33*#105.510＜0.05 Fibulin-3（ng/mL）60.65 ± 5.96 51.17 ± 3.22*42.70 ± 6.90*#107.918＜0.05

2.3 結局不良亞組與結局良好亞組臨床資料比較 結局不良亞組HDP 程度、收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白高于結局良好亞組，F(xiàn)ibulin-3、IL-10 水平低于結局良好亞組（P均＜0.05），兩組年齡、孕前體質量指數(shù)、分娩孕周、產次等資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。見表2。

表2 結局不良亞組與結局良好亞組臨床資料比較

2.4 影響HDP患者不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析結果 以妊娠結局（不良/良好=1/0）為因變量，表2 有統(tǒng)計學意義的HDP 程度（GH/PE/SPE=1/2/3）、收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白、Fibulin-3、IL-10為自變量，建立影響HDP 患者不良妊娠結局的多因素Logistic 回歸模型。結果顯示，PE、SPE 為HDP 患者不良妊娠結局的獨立危險因素，F(xiàn)ibulin-3、IL-10升高為獨立保護因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 影響HDP患者不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析結果

2.5 血清Fibulin-3、IL-10 水平對HDP 患者不良妊娠結局的預測價值 血清Fibulin-3、IL-10 水平聯(lián)合預測HDP 患者不良妊娠結局的AUC為0.909，大于血清Fibulin-3、IL-10 水平單獨預測的0.813、0.809（P均＜0.05）。見表4。

表4 血清Fibulin-3、IL-10水平對HDP患者不良妊娠結局的預測價值

3 討論

HDP 是妊娠期常見疾病，以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，可伴有多器官或多系統(tǒng)功能損害，持續(xù)的血壓升高能引起胎盤和母體多器官缺血，影響胎兒營養(yǎng)、氧氣供應和母體器官損害，增加母嬰死亡、剖宮產、羊水污染、早產、新生兒窒息、胎兒生長受限、低體質量兒/巨大兒和產后出血等不良妊娠結局風險，且存活母親和胎兒未來心血管疾病風險也會大大增加，是導致全世界孕產婦和胎兒發(fā)病及死亡的重要原因之一［11-12］。本組HDP患者不良妊娠結局發(fā)生率為22.58%（35/155），與國內學者報道基本接近［13］，說明HDP患者不良妊娠結局發(fā)生率較高。

Fibulin 是一類在細胞外基質形成和穩(wěn)定中發(fā)揮作用，具有分泌功能的糖蛋白家族，F(xiàn)ibulin-3由含表皮生長因子的纖維蛋白樣細胞外基質蛋白1 編碼，能通過維持細胞外基質穩(wěn)定性和完整性，以維持血管內皮正常功能［6］。LIN 等［14］研究報道，上調Fibulin-3 能通過降低基質金屬蛋白酶2/9 表達改善大鼠血管內皮功能，進而改善血管健康。ZHANG 等［15］研究報道，上調Fibulin-3能促進血管內皮細胞增殖、遷移和血管生成，抑制血管內皮細胞凋亡，進而修復原發(fā)性高血壓患者血管內皮損傷。上述研究提示，F(xiàn)ibulin-3 具有血管內皮功能保護作用。王晶等［8］報道，血清Fibulin-3 水平能預測HDP 發(fā)生。因此推測血清Fibulin-3 可能影響HDP 病情和妊娠結局。本研究結果顯示，HDP 患者血清Fibulin-3 水平隨著病情加重而降低，是HDP 患者不良妊娠結局的獨立保護因素，說明血清Fibulin-3 水平降低與HDP 病情加重和不良妊娠結局風險增加有關。分析原因可能是低Fibulin-3 水平會降低細胞外基質穩(wěn)定性和完整性，導致血管內皮功能受損，加劇母體器官和胎盤缺血、缺氧，進而加重HDP 病情和增加不良妊娠結局風險。Fibulin-3水平降低還可能通過增強氧化應激以損傷血管內皮，進而導致HDP 病情加重和不良妊娠結局風險增加［15］。

炎癥反應是導致HDP 發(fā)生發(fā)展的另一個重要機制，炎癥能損傷胎盤滋養(yǎng)層細胞導致胎盤螺旋動脈重塑異常、胎盤灌注減少和血管內皮損傷，同時缺血的胎盤和受損血管內皮又會釋放大量炎癥因子形成炎癥級聯(lián)反應，促進HDP 發(fā)生發(fā)展［16］。IL-10 是由間充質干細胞、自然殺傷細胞、T/B 淋巴細胞、單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等眾多免疫細胞產生的多功能抗炎細胞因子，可在轉錄水平上抑制腫瘤壞死因子-α 和IL-1/6/8 等促炎細胞因子合成，進而抑制炎癥發(fā)生發(fā)展［17］。GILLIS 等［18］研究報道，外源性注射IL-10能降低高血壓大鼠炎癥反應，增加一氧化氮活性，進而降低大鼠血壓水平。上述研究提示，IL-10具有重要的抗炎作用，且對胎盤炎癥具有保護作用。同時臨床研究指出，血清IL-10 水平能預測HDP 發(fā)生［19］。因此推測血清IL-10 可能影響HDP 病情和妊娠結局。本研究結果顯示，HDP患者血清IL-10水平隨著病情加重而降低，是HDP 患者不良妊娠結局的獨立保護因素，說明血清IL-10 水平降低與HDP 病情加重和不良妊娠結局風險增加有關?？赡茉蚴荌L-10 水平降低會促進促炎細胞因子轉錄合成，引起血管內皮和胎盤功能障礙，導致HDP 病情加重和妊娠結局不良［18］。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，PE、SPE 會增加HDP 患者不良妊娠結局風險，考慮原因可能是PE、SPE 患者已出現(xiàn)多器官或多系統(tǒng)損害，增加胎盤功能損害，因此不良妊娠結局風險更高。最后本研究通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清Fibulin-3、IL-10 預測HDP 患者不良妊娠結局的AUC分別為0.813、0.809，聯(lián)合預測HDP 患者不良妊娠結局的AUC為0.909，大于血清Fibulin-3、IL-10 水平單獨預測。說明檢測血清Fibulin-3、IL-10 水平有助于HDP 患者不良妊娠結局的輔助預測，且聯(lián)合檢測血清Fibulin-3、IL-10 水平能提升預測價值。但本研究結果還有待多中心研究進一步驗證。

綜上所述，HDP 患者血清Fibulin-3、IL-10 水平降低，且隨著病情加重而降低，是HDP 患者不良妊娠結局發(fā)生的獨立影響因素，血清Fibulin-3、IL-10水平聯(lián)合預測HDP 患者不良妊娠結局的價值較高，可能成為HDP患者妊娠結局不良的輔助預測指標。