多囊卵巢綜合征患者血清TXNIP、sCD36水平變化及意義

錢瑛，毛雅婷，曾蘇婷

南通大學(xué)附屬婦幼保健院婚孕前保健科，江蘇南通 226000

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病，患病率為6%～20%，嚴(yán)重影響患者生理和心理健康［1］。臨床70%的PCOS 患者未被診斷和30%的PCOS患者診斷延遲，導(dǎo)致治療延遲［2］。研究表明，胰島素抵抗（IR）和糖脂代謝紊亂在PCOS病程中扮演重要角色［3］。硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）是一種阻遏蛋白，能通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激或直接作用損害胰島素敏感性導(dǎo)致IR 和糖脂代謝紊亂［4］。分化簇36（CD36）是一種清道夫受體，能通過炎癥反應(yīng)或直接調(diào)控脂質(zhì)攝取參與IR 和糖脂代謝過程［5］?？扇苄苑只?6（sCD36）是CD36 的可溶性形式，血液中sCD36與組織細(xì)胞中CD36表達(dá)平行，能很好地反映CD36表達(dá)狀態(tài)［6］。相關(guān)研究報道，TXNIP 與妊娠期糖尿病患者IR 有關(guān)，而sCD36與2 型糖尿病患者IR 有關(guān)［7-8］。本研究擬探討血清TXNIP、sCD36 水平對PCOS 的診斷價值，旨在為PCOS早期診治提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022 年1 月—2023 年1 月本院收治的124 例PCOS 患者為PCOS 組，年齡18～39（26.84 ± 4.26）歲；體質(zhì)量指數(shù)19.07～28.30（22.98 ± 2.30）kg/m2。另選取同期117 名體檢健康女性為對照組，年齡18～38（26.20 ± 4.01）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.07～26.87（22.44 ± 2.26）kg/m2。兩組年齡及體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：2023-0304）。PCOS組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②患者或家屬書面知情同意；③符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［9］診斷標(biāo)準(zhǔn)：有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血表現(xiàn)，并符合以下任一項：臨床或生化高

雄激素表現(xiàn)；超聲顯示多囊卵巢形態(tài)；④初次確診，入院前未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、高脂血癥等代謝性或內(nèi)分泌疾??；②精神狀態(tài)異常；③近3 個月內(nèi)激素、免疫抑制、胰島素敏化劑、降脂藥物等藥物；④妊娠及哺乳期婦女；⑤性傳播疾?。虎迖?yán)重心肝腎等重要臟器功能損害；⑦合并惡性腫瘤；⑧合并急慢性感染；⑨合并自身免疫疾??；⑩合并腎上腺腫瘤、柯興綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生征等其他雄激素疾病。

1.2 血生化指標(biāo)及血清TXNIP、sCD36 檢測 采集PCOS 患者入院次日和對照組體檢時空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min（半徑8 cm），留取上層血清置于-80 ℃冰箱中保存。使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀（型號：BS-600M）檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。使用上海圻明生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（編號：mEA-H12687、mEA-H14817）檢測TXNIP、sCD36。通過穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）［10］計算IR指數(shù)=FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5，HOMA-IR 越高表示IR越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用U檢驗。PCOS 患者血清TXNIP、sCD36 水平與糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR 的相關(guān)性采用Pearson/Spearman 相關(guān)性分析；血清TXNIP、sCD36 水平與PCOS 的關(guān)系采用多因素Logistic 回歸分析；血清TXNIP、sCD36 水平對PCOS 的診斷價值采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，DeLong 檢驗比較曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR 和血清TXNIP、sCD36 水平比較 PCOS 組FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、TXNIP、sCD36 水平高于對照組，HDL-C 水平低于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR和血清TXNIP、sCD36水平比較

2.2 PCOS患者血清TXNIP、sCD36水平與糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR的相關(guān)性 Pearson/Spearman相關(guān)性分析顯示，PCOS患者血清TXNIP 水平與FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR 呈正相關(guān)（r分別為0.546、0.563、0.605、0.580、0.565、0.662，P均＜0.05），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（r=-0.551，P＜0.05）；血清sCD36水平與FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR呈正相關(guān)（r分別為0.593、0.525、0.616、0.513、0.598、0.683，P均＜0.05），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（r=-0.545，P＜0.05）。

2.3 影響PCOS的多因素Logistic回歸分析結(jié)果 以TXNIP、sCD36 為自變量，糖脂代謝指標(biāo)、HOMA-IR為協(xié)變量，是否PCOS（是/否=1/0）為因變量，建立TXNIP、sCD36 與PCOS 的多因素Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，校正糖脂代謝指標(biāo)和HOMA-IR 后，血清TXNIP、sCD36 水平升高為PCOS 的獨立危險因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 影響PCOS的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清TXNIP、sCD36 水平對PCOS 的診斷價值 ROC 曲線分析顯示，血清TXNIP、sCD36水平聯(lián)合診斷PCOS 的AUC為0.914，大于血清TXNIP、sCD36 水平單獨診斷的0.822、0.811（Z分別為3.508、4.867，P均＜0.05）。見表3、圖1。

圖1 血清TXNIP、sCD36水平診斷PCOS的ROC曲線

3 討論

PCOS是遺傳、環(huán)境等多種因素相互作用導(dǎo)致的一種以卵巢多囊、月經(jīng)不調(diào)、高雄激素血癥、不孕為主要臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，若不及時診治可進一步影響胚胎發(fā)育潛能和助孕結(jié)局，并增加子宮內(nèi)膜癌、2 型糖尿病、心腦血管疾病等風(fēng)險，嚴(yán)重危害患者生命健康［11］。研究認(rèn)為，代謝紊亂是PCOS 發(fā)病的重要機制，主要表現(xiàn)為糖脂代謝紊亂、IR 和肥胖，且即使BMI 正常亦存在明顯的糖脂代謝紊亂和IR［12］。糖脂代謝紊亂和IR 不僅能通過高雄激素血癥誘發(fā)PCOS，還會加劇PCOS 患者月經(jīng)不調(diào)、高雄激素血癥、不孕表現(xiàn)，并通過損傷血管增加PCOS患者甚至子代心血管疾病風(fēng)險［13-14］。

IR 是多因素作用的復(fù)雜過程，不僅與糖脂代謝紊亂直接相關(guān)，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激也能通過引起胰島β 細(xì)胞功能障礙或激活I(lǐng)R 相關(guān)信號通路促進IR 發(fā)生發(fā)展［15］。硫氧還蛋白是氧化還原反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，TXNIP是該系統(tǒng)組成的重要成員，廣泛表達(dá)于幾乎所有組織細(xì)胞中，能通過結(jié)合還原型硫氧還蛋白參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程，亦能通過結(jié)合NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）誘導(dǎo)NLRP3 炎癥小體活化，參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長等多種病理生理過程［16］。ZHU等［17］研究報道，TXNIP/NLRP3會阻斷核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2/硫氧還蛋白1 抗氧化途徑，促進高脂飲食喂養(yǎng)小鼠IR。LEI 等［18］研究報道，TXNIP能通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號通路抑制胰島β 細(xì)胞增殖，敲除TXNIP 基因能促進胰島β細(xì)胞增殖，改善胰島素敏感性和IR。上述研究表明，TXNIP 與代謝紊亂密切相關(guān)。同時孫文萍等［19］研究指出，TXNIP/NLRP3 信號通路能改善PCOS-IR大鼠卵巢慢性炎癥。然而關(guān)于血清TXNIP 水平與PCOS 患者糖脂代謝、IR 的關(guān)系和診斷價值鮮見報道。本研究結(jié)果顯示，PCOS 患者FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR 明顯升高，HDL-C 水平明顯降低，說明PCOS 患者存在明顯的糖脂代謝紊亂和IR，符合其病理變化。結(jié)果還顯示，PCOS 患者血清TXNIP 水平與FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)，是PCOS 發(fā)生的獨立危險因素。說明血清TXNIP 水平與PCOS 發(fā)生和PCOS 患者糖脂代謝紊亂、IR 有關(guān)。分析原因可能是血清TXNIP 水平升高能激活NLRP3 炎癥小體，通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激破壞胰島β 細(xì)胞功能導(dǎo)致IR和糖脂代謝紊亂［20］。同時TXNIP/NLRP3 信號通路通過損傷卵巢功能或通過IR、糖脂代謝紊亂上調(diào)雄激素導(dǎo)致PCOS風(fēng)險增加［21］。

CD36 是一種在多種細(xì)胞上表達(dá)的單鏈跨膜蛋白，能作為膜受體與胞質(zhì)蛋白和其他膜蛋白組成信號通路，參與炎癥反應(yīng)和糖脂代謝過程，如結(jié)合Toll樣受體4激活核因子-κB（NF-κB）信號通路促進炎癥反應(yīng)；結(jié)合脂肪酸解離Src 家族酪氨酸激酶，抑制AMP 活化蛋白激酶（AMPK）信號通路導(dǎo)致脂質(zhì)積累等［5］。HAN 等［22］研究報道，CD36在高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中高表達(dá)，能通過激活NF-κB 信號通路和抑制AMPK 信號通路，促進細(xì)胞炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)積累。DINIZ 等［23］研究報道，下調(diào)CD36 能抑制NF-κB 磷酸化，并激活A(yù)MPK/過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ 信號通路，改善肥胖小鼠脂肪炎癥和IR。上述研究表明，CD36與代謝紊亂密切相關(guān)。同時胡衛(wèi)紅等［24］研究指出，CD36 mRNA 在PCOS 患者卵巢顆粒細(xì)胞中過表達(dá)，并隨雄激素升高而上調(diào)。sCD36 作為反映CD36表達(dá)狀況的指標(biāo)，我們推測sCD36可能與PCOS有一定關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清sCD36 水平與FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、HOMAIR呈正相關(guān)，與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)，是PCOS 發(fā)生的獨立危險因素。說明血清sCD36 水平與PCOS 發(fā)生和PCOS 患者糖脂代謝紊亂、IR 有關(guān)。分析原因可能是血清sCD36水平升高反映CD36表達(dá)上調(diào)，能激活NF-κB 信號通路和抑制AMPK 信號通路導(dǎo)致IR 和糖脂代謝紊亂［25］。此外，CD36 表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)炎癥、糖脂代謝紊亂、IR 等亦能抑制卵巢顆粒細(xì)胞增殖和促進其凋亡，導(dǎo)致PCOS風(fēng)險增加［26］。

本研究通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清TXNIP 水平為316.25 pg/mL 時，診斷PCOS 的AUC為0.822；血清sCD36 水平為1.05 ng/mL 時，診斷PCOS 的AUC為0.811；血清TXNIP、sCD36 水平聯(lián)合診斷PCOS 的AUC為0.914，大于血清TXNIP、sCD36水平單獨診斷。說明檢測血清TXNIP、sCD36 水平有助于PCOS 輔助診斷，聯(lián)合檢測血清TXNIP、sCD36 能提升PCOS 診斷價值，有助于臨床早期發(fā)現(xiàn)PCOS，促進PCOS 早診斷、早干預(yù)，但本研究結(jié)果還需進一步多中心研究驗證。

綜上所述，PCOS 患者血清TXNIP、sCD36 水平升高，且與糖脂代謝紊亂和IR 有關(guān)；血清TXNIP、sCD36聯(lián)合檢測對PCOS有較高診斷價值。