阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清MCP-1、5-HT水平變化及意義

周尚清，邢忠誠(chéng)，張震，賈晨曦，孟秋，鄒起瑞

淮北市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽淮北 235000

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種以睡眠過程中反復(fù)低通氣和/或呼吸暫停為主要表現(xiàn)的慢性、睡眠呼吸障礙疾?。?］。全球30～69 歲人群OSAHS［按呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/小時(shí)計(jì)算］病例約9.36億，中國(guó)該年齡段OSAHS約1.76億，是全球OSAHS 負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的國(guó)家［2］。輕度認(rèn)知障礙（MCI）是OSAHS 患者常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低的重要原因［3-4］。研究表明，神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)缺乏在OSAHS合并MCI中發(fā)揮重要作用［5］。巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（MCP-1）是一種趨化因子，能結(jié)合趨化因子受體促進(jìn)神經(jīng)炎癥發(fā)生發(fā)展［6］。研究報(bào)道，MCP-1水平與OSAHS患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)［7］。5-羥色胺（5-HT）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)維持神經(jīng)功能至關(guān)重要［8］。研究報(bào)道，5-HT 水平與OSAHS 患者睡眠呼吸參數(shù)密切相關(guān)［9］。目前關(guān)于血清MCP-1、5-HT 水平與OSAHS 患者合并MCI 的關(guān)系尚不明確。2020 年10 月—2023 年10 月，我們探討了OSAHS 患者血清MCP-1、5-HT 水平變化及意義，以期為早期預(yù)防OSAHS患者M(jìn)CI發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2023年10月本院收治的107 例OSAHS 患者（OSAHS 組），男68 例、女39例，年齡22～72（56.36 ± 6.01）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.20～34.00 kg/m2（27.34 ± 2.43）kg/m2；病情程度［10］：輕度［AHI 每小時(shí)5～15 次、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）85%～90%］者21 例、中度（AHI 每小時(shí)16～30 次、夜間LSpO280%～＜85%）者40 例、重度（AHI>每小時(shí)30 次、夜間LSpO2＜80%）者46 例；受教育程度：初中及以下41 例、高中/中專43 例、大學(xué)及以上23例；吸煙41例、飲酒25例；職業(yè)類型：腦力勞動(dòng)54例、體力勞動(dòng)53例；合并疾?。焊哐獕?4例、糖尿病34例、血脂異常46例、冠心病23例、心律失常6例；收縮壓100～171（145.51 ± 19.75）mmHg；舒張壓54～117（87.86 ± 10.76）mmHg。OSAHS患者入院后根據(jù)是否發(fā)生MCI 分為MCI 組和NMCI 組。依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表［11］（包括11個(gè)項(xiàng)目，總分值0～30分，教育年限≤12分總分加1分）判斷，得分＜26分診斷為MCI。另選取同期48名體檢健康志愿者（對(duì)照組），男31例、女17例，年齡20～74（56.17 ± 6.23）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.54～27.11（22.54 ± 1.68）kg/m2；受教育程度：初中及以下17 例、高中/中專18 例、大學(xué)及以上13例。兩組年齡、性別和受教育程度具有可比性（P>0.05）。OSAHS 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②初診為OSAHS；③符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南（2018 年）》［10］OSAHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腺樣體殘存、咽部病變等所致的打鼾、低通氣；②妊娠及哺乳期婦女；③帕金森病、癲癇、阿爾茨海默病等精神病史；④腦卒中、顱腦損傷等腦血管疾?。虎莺喜⑾到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾?。虎藿? 個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素；⑦血液系統(tǒng)疾?。虎鄧?yán)重心肝腎肺疾?。虎釔盒阅[瘤；⑩已知影響認(rèn)知或睡眠的物質(zhì)濫用和藥物使用（如苯二氮?類藥、抗組胺藥、三環(huán)抗抑郁藥、多奈哌齊和胞磷膽堿）；?多導(dǎo)睡眠圖禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫批第2020-031號(hào)）。

1.2 血清MCP-1、5-HT 檢測(cè) 采集OSAHS 患者入院次日和對(duì)照組體檢時(shí)4 mL肘靜脈血，1 500×g離心（離心半徑15 cm）10 min，取上層血清，用北京同立海源生物科技有限公司提供的MCP-1 酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（編號(hào)：GMP-TL630）和武漢百意欣生物技術(shù)有限公司提供的5-HT 酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（編號(hào)：TD751013）檢測(cè)血清MCP-1、5-HT。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析用Logistic 回歸模型；血清MCP-1、5-HT 水平對(duì)OSAHS 患者M(jìn)CI的預(yù)測(cè)價(jià)值用受試者工作特征（ROC）曲線分析，DeLong 檢驗(yàn)比較血清MCP-1、5-HT 單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測(cè)的曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OSAHS 組和對(duì)照組血清MCP-1、5-HT 水平比較 OSAHS 組和對(duì)照組血清MCP-1 水平分別為（159.41 ± 19.87）、（135.47 ± 17.31）pg/mL，5-HT水平分別為76.64（46.27，113.15）、139.28（112.83，169.38）pg/mL。OSAHS 組血清MCP-1 水平高于對(duì)照組，5-HT水平低于對(duì)照組（P均＜0.05）。

2.2 MCI 與非MCI 患者臨床資料比較 107 例OSAHS 患者有43 例發(fā)生MCI，MCI 發(fā)生率為40.19%（43/107）。MCI 組年齡大于NMCI 組，體質(zhì)量指數(shù)、病情程度、AHI、MCP-1 高于非MCI 組，夜間LSpO2、5-HT 低于NMCI 組（P均＜0.05），兩組其他資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

表1 MCI與非MCI患者臨床資料比較

2.3 影響OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果 以發(fā)生MCI（是/否=1/0）為因變量，將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的年齡、體質(zhì)指數(shù)、病情嚴(yán)重程度、高血壓、MCP-1、5-HT 為自變量（因病情程度由AHI 和夜間LSpO2計(jì)算得出，故剔除AHI 和夜間LSpO2），建立影響OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的多因素Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，年齡增加、病情程度重度和MCP-1 升高為OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，5-HT 升高為獨(dú)立保護(hù)因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 影響OSAHS患者M(jìn)CI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清MCP-1、5-HT 水平對(duì)OSAHS 患者M(jìn)CI 的預(yù)測(cè)價(jià)值 以Logistic回歸擬合血清MCP-1、5-HT預(yù)測(cè)概率Ln（P/1－P）=－10.622+0.081×MCP-1－0.040×5-HT，保存虛擬概率做聯(lián)合曲線。ROC 曲線顯示，血清MCP-1、5-HT 聯(lián)合預(yù)測(cè)OSAHS 患者M(jìn)CI發(fā)生的AUC為0.906，大于血清MCP-1、5-HT 單獨(dú)預(yù)測(cè)的0.805、0.828（Z分別為2.760、2.549，P均＜0.05）。見表3。

表3 血清MCP-1、5-HT水平對(duì)OSAHS患者M(jìn)CI發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

MCI是介于正常認(rèn)知與癡呆的一種認(rèn)知功能進(jìn)行性減退的狀態(tài)，診斷常需神經(jīng)心理學(xué)量表，若不及時(shí)采取措施干預(yù)則會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)一步減退，最終發(fā)展為癡呆，喪失基本的生活和社會(huì)功能［12］。OSAHS 作為一種全身性代謝性疾病，睡眠過程中反復(fù)低通氣和/或呼吸暫停引起的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、反復(fù)間歇低氧、大腦代謝異常、全身性炎癥反應(yīng)等，可損害大腦認(rèn)知、記憶、注意、視覺、表達(dá)等認(rèn)知域，導(dǎo)致MCI甚至癡呆發(fā)生［13-14］。

MIP-1 是趨化因子C-C 家族第2 位成員，參與神經(jīng)炎癥過程［15-16］。研究發(fā)現(xiàn)，MIP-1 在OSAHS 模型中表達(dá)上調(diào)，與炎癥通路核因子-κB 和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激活有關(guān)［17］。一項(xiàng)Meta 分析報(bào)道，血清MIP-1 在OSAHS 患者中升高，并隨病情加重而進(jìn)一步升高［18］。本研究結(jié)果顯示，OSAHS患者血清MIP-1水平升高，為OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血清MIP-1 水平升高會(huì)增加OSAHS 患者M(jìn)CI 風(fēng)險(xiǎn)。原因可能是血清MIP-1 水平升高能結(jié)合CCR1、CCR2、CCR4 趨化免疫細(xì)胞至神經(jīng)系統(tǒng)，加劇神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致OSAHS 患者M(jìn)CI風(fēng)險(xiǎn)增加［19］。此外，炎癥反應(yīng)亦是OSAHS 發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，涉及氣道炎癥/感覺神經(jīng)喪失、胰島素抵抗、肥胖、代謝紊亂等過程［20］。MIP-1 作為重要的促炎細(xì)胞因子，可能通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)OSAHS 發(fā)展，進(jìn)而通過低氧影響大腦代謝、睡眠結(jié)構(gòu)等增加MCI風(fēng)險(xiǎn)［5，18］。

神經(jīng)遞質(zhì)是由突觸前膜釋放的一種充當(dāng)信使作用的化學(xué)物質(zhì)，負(fù)責(zé)神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元-神經(jīng)元或神經(jīng)元-效應(yīng)器之間的信息傳遞，當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)缺乏則會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞，損害運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、情緒、記憶等認(rèn)知功能，促進(jìn)MCI 發(fā)生發(fā)展［21］。5-HT是主要由消化道黏膜（約占95%）和神經(jīng)系統(tǒng)（約占5%）分泌的一種神經(jīng)遞質(zhì)，盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT 相互獨(dú)立，但二者的代謝、降解等途徑相似，且血液5-HT具有抑制神經(jīng)毒素?fù)p害的作用，故血清5-HT 能反映腦內(nèi)5-HT 變化［22］。研究表明，血清5-HT 水平與精神分裂癥、偏頭痛等患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙有關(guān)［23］。最近有學(xué)者報(bào)道，OSAHS 患者血清5-HT 水平與夜間LSpO2呈負(fù)相關(guān)，且伴有抑郁癥狀和軀體化障礙的患者血清5-HT 水平顯著降低［24］。本研究結(jié)果顯示，OSAHS 患者血清5-HT 水平降低，5-HT 升高為OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素，說明血清5-HT 水平升高能降低OSAHS 患者M(jìn)CI 風(fēng)險(xiǎn)。原因可能是，血清5-HT 水平升高可更好地維持神經(jīng)系統(tǒng)中各神經(jīng)元的信息傳遞，并防止神經(jīng)毒素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，維持神經(jīng)功能，進(jìn)而降低OSAHS 患者M(jìn)CI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。同時(shí)作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT 也參與舌下神經(jīng)調(diào)控，血清5-HT 水平升高可更好地維持頦舌肌、頦舌骨、腭帆張肌等活動(dòng)，改善氣道張力，避免氣道狹窄或塌陷引起低通氣和/或呼吸暫停，通過改善腦代謝和睡眠降低OSAHS患者M(jìn)CI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［25］。

本研究結(jié)果顯示，年齡增加、病情重度會(huì)增加OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，原因可能是高齡患者伴有多種基礎(chǔ)疾病，同時(shí)神經(jīng)功能隨著年齡增加而退化，因此MCI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高；而重度OSAHS 患者由于缺氧更嚴(yán)重，更易影響腦病組織代謝和神經(jīng)功能，因此MCI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。ROC 曲線結(jié)果顯示，血清MCP-1、5-HT 聯(lián)合預(yù)測(cè)OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的AUC大于血清MCP-1、5-HT單獨(dú)預(yù)測(cè)。提示血清MCP-1、5-HT水平檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)OSAHS患者M(jìn)CI發(fā)生。

綜上所述，血清MCP-1水平升高和5-HT水平降低與OSAHS 患者發(fā)生MCI 密切相關(guān)，血清MCP-1、5-HT 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)OSAHS 患者M(jìn)CI 發(fā)生的價(jià)值較高。