系統(tǒng)性硬化癥患者心臟受累的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

曹茜 張東東 王丹丹

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種免疫介導(dǎo)的結(jié)締組織病,其臨床特征一方面是皮膚和內(nèi)臟纖維化,導(dǎo)致器官功能障礙;另一方面是血管病變導(dǎo)致的雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、肺動(dòng)脈高壓(PAH)和硬皮病腎危象(SRC)等[1-2]。其臨床表現(xiàn)和病程異質(zhì)性很大,預(yù)后主要取決于肺部和心臟,據(jù)報(bào)道心臟受累約占相關(guān)死亡率的30%[3]。因此,早期發(fā)現(xiàn)和積極監(jiān)測(cè)心臟受累情況,對(duì)SSc患者的管理至關(guān)重要。本研究通過探討SSc心臟受累的臨床特征及其潛在的危險(xiǎn)因素,以期有效評(píng)估病情并指導(dǎo)臨床診療。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:回顧性納入2009年8月～2021年7月在我院治療的SSc患者206例,其中男42例、女164例。所有患者均符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)推薦的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[4]或2013年ACR/歐洲風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(EULAR)制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。心臟受累的診斷標(biāo)準(zhǔn):通過超聲心動(dòng)圖及心電圖是否存在異常表現(xiàn),結(jié)合心肌酶學(xué)檢查結(jié)果評(píng)估是否存在心肌病變、心電圖ST/T改變、心律失常、心包積液及瓣膜病變。根據(jù)心臟受累情況將所有患者分為受累組(82例)與非受累組(124例)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他自身免疫病、先天性心臟疾病、退行性瓣膜病變、冠心病、慢性阻塞性肺疾病及目前已知的其他疾病可解釋的心臟受累表現(xiàn);(2)妊娠或哺乳期。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2008017)。

2.方法

(1)一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集:包括性別、發(fā)病年齡、病程、疾病分型、改良Rodnan皮膚評(píng)分、血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)(WBC計(jì)數(shù)、Hb計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù))、肝功能相關(guān)指標(biāo)[ALT、白蛋白(Alb)]、炎癥相關(guān)指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)]、血尿酸(SUA)、免疫相關(guān)指標(biāo)(IgG、補(bǔ)體C3、C4)、自身抗體譜[抗核抗體(ANA)、抗U1小核糖核蛋白(U1-RNP)抗體、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶-1(Scl-70)抗體、抗著絲點(diǎn)(CENP-B)抗體、抗M2型線粒體(AMA-M2)抗體、抗干燥綜合征A(SSA)抗體、抗干燥綜合征B(SSB)抗體、抗Ro52抗體、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗Smith(Sm)抗體、抗Ku抗體]。發(fā)病年齡:患者首發(fā)非雷諾現(xiàn)象的年齡。病程:患者首發(fā)非雷諾現(xiàn)象至入組的時(shí)間。貧血:男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L。ESR:男性>15 mm/h、女性>20 mm/h。

(2)各系統(tǒng)受累情況統(tǒng)計(jì):皮膚受累包括雷諾現(xiàn)象、近端皮膚受累、指端潰瘍或指節(jié)缺失;骨骼肌肉受累包括排除其他病因的關(guān)節(jié)疼痛或肌肉酸痛;肺部受累包括間質(zhì)性肺炎(ILD)、PAH;消化道受累包括食管下段功能失調(diào)或括約肌受損引起的吞咽困難、胃食管反流、腸炎;腎臟受累包括出現(xiàn)蛋白尿伴內(nèi)生肌酐清除率下降、SRC;心臟受累包括胸悶合并氣喘、夜間不能平臥及心悸伴胸悶。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較:受累組WBC計(jì)數(shù)<4×109/L、貧血及PLT計(jì)數(shù)<100×109/L、Alb<35 g/L、SUA>420 μmol/L、抗SSA抗體陽性、抗U1-RNP抗體陽性、抗Ku抗體陽性患者比例及發(fā)病年齡均高于非受累組(P<0.05)。其余指標(biāo)兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[例,(%)]

2.心臟受累情況:受累組患者中,26例(31.71%)出現(xiàn)明顯的心臟受累相關(guān)臨床表現(xiàn),其中胸悶合并氣喘(17例)最多,其次是夜間不能平臥(7例)與心悸伴胸悶(2例)。受累組患者心肌病變55例(67.07%)最多[其中左室舒張功能減低最多(48例)],其余依次是心電圖ST/T改變35例(42.68%)、心律失常34例(41.46%)、心包積液30例(36.59%)與瓣膜病變21例(25.61%)。

3.各系統(tǒng)受累情況比較:在所有統(tǒng)計(jì)在內(nèi)的各系統(tǒng)受累指標(biāo)中,受累組患者發(fā)生率最高的是雷諾現(xiàn)象,其次是肺部受累、消化道受累和腎臟受累;非受累組發(fā)生率最高的是雷諾現(xiàn)象,其次是肺部受累和關(guān)節(jié)疼痛。受累組患者較非受累組更易合并肺部、消化道、腎臟受累(P<0.05)。進(jìn)一步分類發(fā)現(xiàn),受累組出現(xiàn)PAH及蛋白尿伴內(nèi)生肌酐清除率下降患者比例高于非受累組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各系統(tǒng)受累情況比較[例,(%)]

4.SSc患者心臟受累危險(xiǎn)因素分析:二元logistic回歸分析結(jié)果顯示,發(fā)病年齡大、合并肺部受累、合并腎臟受累、WBC計(jì)數(shù)減少、SUA升高、抗Ku抗體陽性是SSc患者心臟受累的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 SSc患者心臟受累危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析

討 論

心臟是SSc早期受累的關(guān)鍵靶器官之一,其受累的發(fā)病機(jī)制包括冠狀動(dòng)脈微循環(huán)受損、心肌炎癥和纖維化等對(duì)心臟的直接損害,及繼發(fā)于SSc損害肺部或腎臟之后的心臟病變,SSc通過直接或間接損害心臟各個(gè)部位,導(dǎo)致心肌功能障礙、心律失常、心包病變和瓣膜病變等[6-7]。國(guó)外一項(xiàng)納入4 854例患者的綜述中報(bào)道,其心臟受累發(fā)生率約7%～39%[8],但既往一項(xiàng)尸檢研究表明,大多數(shù)患者都存在病理異常,包括明確的心肌纖維化、傳導(dǎo)系統(tǒng)纖維化和心包炎等[9]。心臟受累常呈隱匿性進(jìn)展,大多數(shù)(約70%)為亞臨床病例[10],一旦患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀,心臟結(jié)構(gòu)及功能多不可逆,預(yù)后高度不良。在本研究中,心臟受累的發(fā)生率約39.81%,且大部分患者(68.29%)并無明顯的臨床癥狀,僅在超聲心動(dòng)圖或心電圖等篩查中發(fā)現(xiàn)異常,提示心臟受累表現(xiàn)隱匿。

SSc心臟受累危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果目前仍充滿爭(zhēng)議與不確定性,本研究證實(shí)發(fā)病年齡大是心臟受累的危險(xiǎn)因素。左室舒張功能減退是SSc心臟受累中普遍并且具有特征性的表現(xiàn),其可能繼發(fā)于反復(fù)局灶性缺血損傷和免疫炎癥損傷導(dǎo)致的不可逆的斑片狀心肌纖維化。據(jù)報(bào)道,左室舒張功能減退在普通人群中的患病率從25～35歲的2.8%增加到65歲以上的15.8%[11],但仍低于本研究結(jié)果,提示本研究心臟受累的高患病率與原發(fā)病高度相關(guān)。一項(xiàng)來自我國(guó)國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(CRDC)的多中心研究報(bào)道了高齡與SSc心臟受累顯著相關(guān)[12]。

本研究發(fā)現(xiàn),受累組患者肺部、消化道、腎臟受累的發(fā)生率相比非受累組更高。SSc是一種多系統(tǒng)受累的免疫疾病,有研究表明心臟、肺部、腎臟可能同時(shí)受累[13]。SSc累及肺部可導(dǎo)致PAH,從而導(dǎo)致右室壓力負(fù)荷增加、右室心肌功能失調(diào)和間質(zhì)纖維化,進(jìn)而出現(xiàn)右室增大、室壁肥厚,影響心臟功能,而腎臟受累可導(dǎo)致潛在的高血壓和左心室肥厚[14],這些表型均很難區(qū)分,且經(jīng)常重疊發(fā)生。SSc消化道受累的特征包括平滑肌萎縮和小腸動(dòng)力減退,進(jìn)而影響腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和營(yíng)養(yǎng)吸收,導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。血清Alb和Hb是臨床上判斷營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重程度的良好生物標(biāo)志物,本研究中受累組發(fā)生貧血和Alb降低的患者比例更高,提示該組患者可能有更高的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。也有研究表明營(yíng)養(yǎng)不良可能不僅與消化道受累相關(guān),也可能是一種次要的炎癥狀態(tài)[15]。SUA是體內(nèi)嘌呤代謝的氧化產(chǎn)物,其水平升高導(dǎo)致的氧自由基上調(diào)和抗氧化防御能力下降可能在微血管病變中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16],而甲襞微循環(huán)檢測(cè)(NVC)是反映機(jī)體微循環(huán)灌注狀態(tài)的重要指標(biāo),相關(guān)研究表明嚴(yán)重的甲襞微循環(huán)改變與較高的心臟受累風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17]。

SSc自身抗體的表達(dá)不僅與疾病的診斷及病情評(píng)估密切相關(guān),還可預(yù)測(cè)其他系統(tǒng)受累的發(fā)生,如抗Scl-70抗體陽性可能與合并ILD及SRC相關(guān),抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)陽性可能與合并PAH及消化道受累相關(guān),抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性可能與合并SRC、胃竇血管擴(kuò)張相關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)抗U1-RNP、抗SSA、抗Ku抗體陽性率在心臟受累組更高。英國(guó)一項(xiàng)1 966例患者的大樣本隊(duì)列研究顯示抗Scl-70、抗ACA、抗RNA聚合酶Ⅲ、抗U1-RNP及抗U3-RNP抗體陽性與心臟受累的患病率無相關(guān)性,但這項(xiàng)研究并沒有給出心臟受累的具體定義[19]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)抗U1-RNP抗體陽性者心臟受累發(fā)生率較陰性者顯著增加[20]?？筀u抗體陽性者臨床上可能表現(xiàn)出較溫和的SSc特征,如皮膚受累有限。一項(xiàng)國(guó)際隊(duì)列研究報(bào)道單特異性抗Ku抗體陽性與肌炎及ILD相關(guān)[21],國(guó)內(nèi)有研究認(rèn)為陽性者更易出現(xiàn)多臟器受累,包括食管、心臟、腎臟等[22]。國(guó)外也有較多研究報(bào)道抗SSA抗體陽性的結(jié)締組織病患者發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較高,這主要與QT間期延長(zhǎng)時(shí)出現(xiàn)的心室電生理特征異常相關(guān)[23]。

本研究存在一定局限性:首先選擇的為住院患者,部分患者病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜,這可能會(huì)增加一部分心臟受累的比例,且本研究樣本量較小;其次本研究主要通過超聲心動(dòng)圖、心電圖和心肌酶學(xué)評(píng)估心臟受累情況,比較局限且不特異,缺乏心臟MRI數(shù)據(jù)。心臟MRI能夠檢測(cè)心肌炎癥和纖維化,被認(rèn)為是早期識(shí)別和評(píng)估SSc心臟受累程度的重要工具,近期更有研究支持其可作為SSc患者綜合心血管評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分層的首選影像方法[24];最后作為回顧性橫斷面研究,本文只分析了患者入組時(shí)的信息,缺乏預(yù)后研究。期待未來可建立全國(guó)多中心的隊(duì)列研究,更好地研究SSc心臟受累的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

綜上所述,SSc心臟受累起病隱匿、表現(xiàn)多樣,我們應(yīng)早期篩查出亞臨床病例,以限制后續(xù)的心肌損傷,改善患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后。病程中應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估心臟功能,超聲心動(dòng)圖、心電圖、心肌核素顯像和心臟MRI均有助于診斷,可為臨床治療提供指導(dǎo)。