“他汀”與“他汀”的不同

作者：張瑤，馬可

單位：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山院區(qū)急重癥醫(yī)學(xué)科，上海 201907

近年來，隨著經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展和人們生活方式的顯著變化，人口老齡化不斷加劇，心腦血管疾病的患病率也呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢。血脂異常已被視為導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要危險因素［1］。有報道指出［2］，降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）的水平可以有效地降低動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)病率。而他汀類藥物作為目前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，被視作血脂異常調(diào)脂藥物治療的基石［3］。

他汀類藥物是β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制膽固醇合成過程的限速酶HMG-CoA 還原酶來降低血清總膽固醇（total cholesterol， TC）、LDL-C、甘油三酯（triglyceride， TG）水平，同時還可以增加低密度脂蛋白的合成。除此之外，他汀類藥物還具有其他非調(diào)脂作用，如改善血管內(nèi)皮功能、減輕動脈粥樣硬化過程的炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定和縮小動脈粥樣硬化斑塊等［4］。

常見的他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。因分子結(jié)構(gòu)不同，其在藥動學(xué)、用法用量、適應(yīng)癥、禁忌癥、不良反應(yīng)、與其他藥物相互作用等方面均有所不同。

■ 藥動學(xué)

洛伐他汀是最早上市的他汀類藥物，辛伐他汀是在洛伐他汀的結(jié)構(gòu)上進行調(diào)整而得到的半合成品。兩者均需經(jīng)肝臟代謝開環(huán)才能得到活性成分。普伐他汀也是在洛伐他汀的基礎(chǔ)上合成而來，其本身為開環(huán)結(jié)構(gòu)，不需要肝臟代謝即可產(chǎn)生作用。但這三者均有半衰期短的缺點，故均推薦晚間服用。前2種藥物因隨餐服用可增加吸收率，故推薦在晚餐時用藥。氟伐他汀作為第一種全人工合成的他汀類藥物，雖然同樣因半衰期短而需要晚間服用，但其部分緩釋劑型可在一天內(nèi)的任何時間服用。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀是新型的他汀類藥物，半衰期均較長，且不受飲食影響，故可在一天內(nèi)任意時間服用（表1）。

表1 不同他汀類藥物的藥動學(xué)特點

■ 用法用量

在常規(guī)的用藥方案中，洛伐他汀的劑量通常是20mg/d，建議在晚餐時單次服用，且其日最大使用劑量應(yīng)不超過80mg。辛伐他汀建議的用量為5～40mg/d，同樣推薦在晚間一次性服用，其起始劑量常見為10mg/d 或20mg/d，而對于那些已長期使用（至少1 年）、適應(yīng)該劑量且未出現(xiàn)肌病的患者，最大劑量可以達到80mg/d。普伐他汀的常用起始劑量為10～20mg，qd，臨睡前服用，且每日最高劑量不應(yīng)超過40mg。氟伐他汀的推薦劑量為20mg 或40mg，qd，晚餐時或睡前吞服，療效不佳者可增加至80mg/d，其緩釋/控釋劑型可以在一天內(nèi)任意時間服用。阿托伐他汀通常的起始使用劑量是10mg/d 或20mg/d，qd，而其每日的最大使用劑量不應(yīng)超過80mg。瑞舒伐他汀的常用起始劑量為5mg/d，同樣是qd，但其每日最高使用劑量則限制在20mg 以內(nèi)。匹伐他汀是用藥劑量最小的他汀類藥物，其常用劑量為1～2mg，qd，晚飯后服用，最大劑量為4mg/d。由于他汀類藥物通常在4 周內(nèi)達到最大療效，因此劑量的調(diào)整應(yīng)至少間隔4 周。值得注意的是，各種他汀類藥物的起始劑量在調(diào)節(jié)血脂方面均表現(xiàn)出良好效果，但當(dāng)劑量加倍時，LDL-C 的進一步降低幅度僅約為6%。他汀類藥物的藥品不良反應(yīng)與其使用劑量之間存在正相關(guān)關(guān)系，因此在調(diào)整劑量時，必須權(quán)衡風(fēng)險和收益。

對于輕、中度腎功能不全的患者，上述他汀類藥物均不需要調(diào)整劑量。對于嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）者，阿托伐他汀不需要調(diào)整劑量，但洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀均需減量使用，且氟伐他汀的使用需要特別謹(jǐn)慎。

■ 適應(yīng)癥

洛伐他汀適用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥的治療，但對于純合子家族性高膽固醇血癥（homozygous familial hypercholesterolaemia，HoFH）的治療效果相對較差。辛伐他汀則適用于高脂血癥、冠心病的治療。普伐他汀多用于飲食調(diào)控?zé)o法有效改善的原發(fā)性高膽固醇血癥或伴隨高甘油三酯血癥（Ⅱa 型和Ⅱb 型）的患者，但對于HoFH 的療效仍需進一步確認。氟伐他汀適用于飲食限制不能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常（Fredrickson Ⅱa 和Ⅱb 型）。阿托伐他汀不僅可以用于治療高膽固醇血癥和冠心病，還可以與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合用于HoFH 的治療，當(dāng)無其他治療手段時，也可單獨使用。瑞舒伐他汀適用于經(jīng)飲食控制和其他非藥物治療仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa 型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常，也適用于HoFH 的治療。匹伐他汀適用于高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥，但其在HoFH 的治療中尚無使用經(jīng)驗，只有臨床判定為不得不使用的情況，才可考慮作為LDL-C 血液成分清除等非藥物療法的輔助治療手段。

■ 禁忌癥

他汀類藥物的禁忌癥大致相同，主要有以下幾條：①對藥物任何成分過敏者。②對其他HMGCoA 還原酶抑制劑過敏者慎用。③患有活動性肝病或血液中氨基轉(zhuǎn)移酶無明確原因持續(xù)升高的患者。④妊娠期和哺乳期婦女。此外，辛伐他汀的禁忌癥還包括：①禁止與強CYP3A4 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。②禁止與吉非羅齊、環(huán)孢素或達那唑聯(lián)合應(yīng)用。匹伐他汀在重癥肝病患者、膽道閉塞的患者以及正服用環(huán)孢素的患者中也禁止使用。

■ 藥品不良反應(yīng)

他汀類藥物常見的藥品不良反應(yīng)有：頭痛、頭暈、皮疹、腹痛、腹瀉、惡心、消化不良、肌痛、失眠、脫發(fā)、感覺異常等。他汀類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)多為：肌病（有時候表現(xiàn)為橫紋肌溶解綜合征，伴有或不伴有肌紅蛋白尿繼發(fā)的急性腎功能衰竭）、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、肝功能障礙等。除此之外他汀類藥物還可導(dǎo)致糖化血紅蛋白升高和空腹血糖水平升高。

■ 藥物相互作用

不同他汀類藥物經(jīng)肝臟代謝的細胞色素P450酶系不同，與藥物的相互作用也不相同（表2）。

表2 不同他汀類藥物的配伍禁忌

需要注意的是，部分藥物（如胺碘酮、維拉帕米等）也是經(jīng)過細胞色素P450 酶系代謝，與辛伐他汀及洛伐他汀聯(lián)用時，可增加他汀類藥物的毒性，因此應(yīng)避免聯(lián)合使用。另外，貝特類調(diào)脂藥物與他汀類藥物合用可增加肌病與橫紋肌溶解的發(fā)生風(fēng)險。HMG-CoA 還原酶抑制劑會干擾膽固醇的合成，因此理論上可能會抑制腎上腺和（或）性腺類固醇的生成，所以與其他可降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物聯(lián)用時需謹(jǐn)慎。

針對他汀類藥物的選擇，應(yīng)根據(jù)患者的初始血脂水平、肝腎功能狀況以及基礎(chǔ)疾病用藥情況來綜合判斷，避免盲目用藥。有研究表明［5］，參與他汀類藥物代謝的轉(zhuǎn)運蛋白、受體、酶等的基因存在多態(tài)性，這也導(dǎo)致了他汀類藥物的吸收、代謝存在個體差異。因此，在用藥效果不佳時，不應(yīng)簡單地增加藥物劑量。同時，在使用他汀類藥物進行調(diào)脂治療時，應(yīng)定期隨訪觀察療效和不良反應(yīng)，并根據(jù)情況調(diào)整治療方案，以確保長期達標(biāo)的治療效果。