腎移植術后克霉唑對他克莫司谷濃度的影響

侯毅，高君，袁冬冬*

1 鄭州市第七人民醫(yī)院藥學部，鄭州 450016；2 河南中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院，鄭州450003；3 河南中醫(yī)藥大學人民醫(yī)院（鄭州人民醫(yī)院）藥學部，鄭州 450003

腎移植已成為終末期腎病的標準治療方法，具有較好的臨床療效，可明顯改善患者的生活質量。腎移植后，患者需服用免疫抑制劑，以防止對新移植器官產生排斥反應，并保持移植物功能。他克莫司為一種鈣調磷酸酶抑制劑，主要用于預防移植后的排斥反應［1］。他克莫司是肝臟及腎臟移植患者的首選免疫抑制藥物，對傳統(tǒng)免疫抑制方案耐藥者可選用該藥物［2］。他克莫司的治療范圍窄且個體間存在較大的藥動學差異，劑量過低則達不到治療效果，劑量過高則易引起腎毒性。因此，基于治療藥物監(jiān)測的劑量調整對于降低腎毒性和同種異體移植排斥的發(fā)生風險至關重要［3-5］。然而，由于個體差異和藥物相互作用，仍有部分患者他克莫司的谷濃度處于目標治療范圍之外［6］，故明確他克莫司作用機制對提高療效具有重要意義。

感染是腎移植術后最常見的并發(fā)癥之一，其中以念珠菌為主的真菌感染占較大比例。伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、制菌霉素、克霉唑等抗真菌藥物均能用于防治腎移植術后真菌感染［7-8］?？嗣惯驗閺V譜抗真菌藥，對多種真菌，尤其是白色念珠菌，具有較好的抗菌作用。克霉唑是CYP3A4 和CYP3A5 的抑制劑，而他克莫司主要通過CYP3A4和CYP3A5 代謝，因此可能導致克霉唑與他克莫司之間存在潛在的藥物相互作用。研究發(fā)現(xiàn)［9-11］，在移植患者中，克霉唑和他克莫司之間存在明顯的相互作用，克霉唑治療期間可導致他克莫司血藥濃度升高，增加腎毒性的發(fā)生風險；而停用克霉唑后會顯著降低他克莫司的血藥濃度，達不到預期治療效果，甚至發(fā)生同種異體移植排斥反應。該相互作用的發(fā)生機制可能與克霉唑通過抑制CYP3A4 和P-糖蛋白而影響他克莫司的代謝有關［9，12］。

先前的研究納入腎移植患者的數(shù)量有限，在更多腎移植患者中探討兩藥間潛在藥物相互作用的文獻報道較少?；诖?，本研究通過探討合并克霉唑片前后對腎移植患者他克莫司谷濃度及同種異體移植物等的影響，旨在為腎移植術后真菌防治及提高腎移植患者存活率提供更多的臨床參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020 年1～12 月期間于某院腎移植科進行腎移植的120 例患者作為研究對象，根據(jù)是否合并使用克霉唑分為克霉唑組（n=56）和非克霉唑組（n=64）。所有克霉唑組患者均使用克霉唑片預防口咽部念珠菌感染（10mg/次，tid），持續(xù)使用至輸尿管支架拔除（腎移植后4～6 周）。

納入標準：①年齡＞18 歲者。②腎移植術后使用他克莫司標準劑量作為基礎免疫抑制劑＞90 天，并聯(lián)合使用嗎替麥考酚酯和糖皮質激素者。

排除標準：①以環(huán)孢素作為基礎免疫抑制劑者。②使用伏立康唑、氟康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等全身抗真菌藥物治療者。③合并使用強CYP3A4抑制劑或誘導劑者。④多器官移植者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者的以下信息：人口學數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、體重、移植原因；實驗室檢查指標，如血肌酐、克霉唑停藥前和停藥后至少4 天內他克莫司的谷濃度；他克莫司初次使用時間和首次達到目標谷濃度的時間；移植后90 天內移植物活檢率、急性細胞排斥反應發(fā)生率及移植后30 天內口咽部念珠菌感染情況。

1.3 觀察指標

①主要指標：比較腎移植患者完成克霉唑預防前后他克莫司谷濃度的變化。②次要指標：比較腎移植術后首次達到他克莫司目標谷濃度的時間、移植后90 天內移植物活檢率、急性細胞排斥反應發(fā)生率及移植30 天內口咽部念珠菌感染率。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以M（P25，P75）表示；計數(shù)資料以n（%）表示。使用Wilcoxon秩和檢驗比較克霉唑停藥前后他克莫司谷濃度的變化；使用Mann-WhitneyU檢驗比較合并和非合并克霉唑治療的患者首次達到他克莫司目標谷濃度的時間；使用Fisher精確檢驗分析移植活檢率和口咽部念珠菌感染率。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 臨床資料

120 例患者中，男性73 例（60.8%），女性47 例（39.2%）?；颊吣挲g為59.0 歲（50.3 歲，65.8 歲）。腎移植最常見病因為高血壓（70 例，58.3%）和糖尿?。?6例，46.7%）。合并使用克霉唑患者初始他克莫司每日總劑量為6mg（4mg，6mg），未合并使用克霉唑患者初始他克莫司每日總劑量為5mg（4mg，6mg）。合并使用克霉唑患者出院時血肌酐為3.60mg/dl（2.63mg/dl，5.58mg/dl），未合并使用克霉唑患者出院時血肌酐為4.40mg/dl（2.40mg/dl，6.45mg/dl）。合并使用克霉唑患者首次檢測他克莫司谷濃度時間為5 天（4 天，6 天），未合并使用克霉唑患者首次檢測他克莫司谷濃度時間為6 天（4 天，6 天）。兩組患者臨床資料比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較 M（P25，P75）

2.2 克霉唑停藥前后他克莫司谷濃度的變化

與停藥前相比，停用克霉唑后他克莫司中位谷濃度表現(xiàn)為下降趨勢（圖1），具體為從10.60ng/ml（8.48ng/ml，12.33ng/ml）降至6.75ng/ml（5.50ng/ml，8.68ng/ml）（P＜0.0001）。此外，克霉唑停藥后有37 名患者（66.1%）他克莫司谷濃度低于8ng/ml?？嗣惯蛲Ｋ幥昂笏四久咳湛倓┝糠謩e為5mg（3mg，6mg）和5mg（4mg，6mg）。停用克霉唑后，需要12 天（7 天，17 天）才能重新達到他克莫司目標谷濃度。

圖1 克霉唑停藥前后他克莫司谷濃度的變化（P＜0.0001）

2.3 克霉唑對他克莫司谷濃度及不良事件的影響

腎移植術后合并使用克霉唑的患者首次達到他克莫司目標谷濃度的中位時間為10 天（7 天，14天），未合并使用克霉唑的患者首次達到他克莫司目標谷濃度的中位時間為13 天（8 天，20 天），兩組比較具有統(tǒng)計學差異（P=0.0023）。兩組患者移植物活檢率及口咽部念珠菌感染率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。合并使用克霉唑的患者中未出現(xiàn)明確的急性細胞排斥反應，未合并使用克霉唑的患者中有3 名患者出現(xiàn)急性細胞排斥反應（表2）。

表2 克霉唑對他克莫司谷濃度及不良事件的影響

3 討論

腎移植術后的免疫排斥和感染是器官移植失敗的重要誘因。因此，免疫抑制劑和真菌感染預防用藥是腎移植術后的常規(guī)治療方案。他克莫司為腎移植患者常用的免疫抑制劑，克霉唑因全身不良反應少也常用于預防移植術后真菌感染。他克莫司主要由CYP3A4 和CYP3A5 代謝［9］，而克霉唑可通過抑制CYP3A4 和CYP3A5 的活性，減少他克莫司的代謝，并升高其血藥濃度?；颊咄Ｓ每嗣惯蚝笏幬锵嗷プ饔孟?，他克莫司血藥濃度下降，達不到他克莫司血藥濃度的目標范圍，因此增加了免疫排斥的發(fā)生風險。

Vasquez 等［10］針對35 名腎移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，與使用制霉菌素預防口咽部念珠菌病的患者相比，使用克霉唑的患者在腎移植術后第3、5 和7 天他克莫司的谷濃度顯著升高（P＜0.05），且在腎移植術后第7 天他克莫司的給藥劑量減少（P＜0.05）。在胰腺移植和心臟移植的患者中，合并使用克霉唑均增加了他克莫司的谷濃度，且停藥后他克莫司谷濃度顯著降低［11-12］。本研究在120 名腎移植患者中評估了克霉唑與他克莫司的相互作用，擴展了先前的研究。克霉唑停藥前，大多數(shù)患者他克莫司的中位谷濃度在治療范圍內（8～12ng/ml）。克霉唑停藥后，他克莫司中位谷濃度顯著下降，大多數(shù)患者處于亞治療狀態(tài)。此外，克霉唑停藥后他克莫司每日總劑量增高，但谷濃度低于目標治療范圍。低濃度的他克莫司會增加移植患者移植排斥的發(fā)生風險。在起始劑量相同的情況下，合并使用克霉唑加快了他克莫司達到首個目標谷濃度的時間，這可能是克霉唑抑制他克莫司的代謝所引起的。Shord 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，克霉唑片劑可抑制咪達唑侖的腸道代謝，而不影響健康志愿者的全身代謝。Uno 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，心臟移植患者停用克霉唑后，他克莫司表觀清除率和劑量/患者體重均顯著增加，但其消除半衰期或12h的給藥間隔未有變化。該結果也證實了克霉唑可能主要抑制腸道代謝，但不抑制全身代謝的假設。

腎移植術后部分患者會再次進行移植物活檢，如發(fā)生移植腎的排斥反應、腎代償性腫大、大量應用環(huán)孢素造成的腎毒性、急性腎小管壞死等情況者。為了明確術后移植物的狀況，這部分患者需要進行移植物活檢。因此本研究評估了患者移植物活檢率，結果提示是否合用克霉唑對移植物活檢率無顯著影響。非克霉唑組中接受移植物活檢的患者共6 例，克霉唑組共3 例，推測非克霉唑組患者移植物活檢率的增加與他克莫司初始治療谷濃度的達標延遲有關。非克霉唑組移植物活檢的患者中，2 例為確認急性細胞排斥反應，1 例為臨界急性細胞排斥反應。此外，非克霉唑組患者口咽部念珠菌感染率為4.7%，克霉唑組患者口咽部念珠菌感染率為1.8%，兩組比較無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，該研究證明了他克莫司和克霉唑之間存在藥物相互作用，克霉唑停藥后，他克莫司中位谷濃度顯著下降，導致他克莫司的谷濃度低于治療水平，可能會導致同種異體移植物活檢、急性細胞排斥反應等不良結果。取消常規(guī)克霉唑預防并未影響腎移植患者移植物活檢率和口咽部念珠菌感染率。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究為回顧性研究，且入選的病例均為腎移植患者。未來將繼續(xù)開展前瞻性研究，并納入更多類型器官移植的患者，為探討他克莫司和克霉唑的藥物相互作用提供更多的參考數(shù)據(jù)。