基于臨床試驗(yàn)評價(jià)新型雙重食欲素受體拮抗劑類抗失眠藥物daridorexant 的有效性及安全性

陶云松，賈元威

1 蕪湖市第二人民醫(yī)院，蕪湖 241001；2 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，蕪湖 241001

雙重食欲素受體拮抗劑（dual orexin receptor antagonists，DORAs）是一類通過同時(shí)拮抗食欲素1 型受體（orexin-1 receptor，OX1R）和OX2R 來改善失眠癥狀的新型藥物。食欲素（orexin）系統(tǒng)又稱下丘腦分泌素系統(tǒng)，是控制和協(xié)調(diào)所有促覺醒區(qū)域活動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)，可維持覺醒的穩(wěn)定性，并根據(jù)各種生理過程（如攝食、獎(jiǎng)賞和應(yīng)激過程）調(diào)節(jié)警覺性水平［1-2］。食欲素系統(tǒng)由位于下丘腦外側(cè)的食欲素神經(jīng)元組成，這些神經(jīng)元能分泌食欲素A 和食欲素B 2 種神經(jīng)肽。食欲素在腦細(xì)胞外和腦脊液中的濃度呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化：在覺醒期間升高，在睡眠期間迅速下降。食欲素A 和食欲素B 通過與OX1R 和OX2R 結(jié)合，對覺醒-睡眠產(chǎn)生不同影響，OX1R 主要參與抑制快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠，OX2R 主要參與抑制非快速眼動(dòng)（non-REM）［3-4］睡眠。食欲素受體拮抗劑能阻斷食欲素與食欲素受體結(jié)合，可以抑制過度的促覺醒信號，抵消失眠患者的腦過度活躍狀態(tài)，從而幫助患者改善失眠癥狀［5］。

首個(gè)進(jìn)入臨床研究的DORAs 是almorexant，但未成功上市［6］。首個(gè)成功上市的DORAs 是suvorexant［7］。Lemborexant 是第2 個(gè)上市的DORAs，于2019 年在美國上市，2020 年在日本上市，用于治療失眠［8-9］。Daridorexant 于2022年1 月在美國上市，用于治療成人失眠患者的入睡和睡眠維持困難［10］。DORAs 藥物的全球研發(fā)與上市情況見表1。目前，daridorexant 已在歐盟、日本、英國和加拿大等國家或地區(qū)獲得上市許可，也是目前為止首個(gè)獲批用于治療慢性失眠且可改善日間功能的藥物，相關(guān)藥物專利均已超過20 年保護(hù)期，同品種未在我國上市。

表1 DORAs 藥物的全球研發(fā)與上市情況

新藥臨床有效性和安全性評價(jià)是新藥劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系及獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估的重要內(nèi)容。藥物臨床試驗(yàn)中，評價(jià)藥物的有效性主要通過有效性指標(biāo)的觀測和評價(jià)來實(shí)現(xiàn)。申報(bào)上市申請時(shí)的安全性評價(jià)是基于上市前所有臨床試驗(yàn)，總結(jié)其在新藥安全性方面的重要發(fā)現(xiàn)及相關(guān)證據(jù)，以及評估新藥的總體安全性特征。本文基于daridorexant 已經(jīng)開展的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，對其臨床應(yīng)用的安全性及有效性進(jìn)行分析，以期對daridorexant 后續(xù)研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 Ⅰ期臨床研究

1.1 單次給藥劑量遞增（single ascendingdose，SAD）藥動(dòng)學(xué)研究

SAD 藥動(dòng)學(xué)研究探索了具有藥理學(xué)活性暴露量水平的劑量范圍，同時(shí)考察了暴露量與安全性和耐受性的相關(guān)性。在首次人體研究（NCT02919319）中［11］，40 例男性健康志愿者分為5 組， 每組8 例，其中6 例在晨起后接受ACT-541468（daridorexant 活性成分）5～200mg 的單次給藥，2 例接受安慰劑。藥動(dòng)學(xué)研究顯示，ACT-541468的絕對生物利用度為62%，分布容積為31L；與血漿蛋白的結(jié)合率達(dá)99.7%，血液/血漿比為0.64?？诜o藥后，ACT-541468 單次給藥5～50mg 在1～2h 內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度；單次給藥100mg 達(dá)峰時(shí)間為2.5h；單次給藥200mg 達(dá)峰時(shí)間為2.8h。其血漿暴露量在劑量25～50mg 范圍內(nèi)與劑量呈線性關(guān)系。當(dāng)健康受試者進(jìn)食高脂高熱量餐后，ACT-541468 50mg 的達(dá)峰時(shí)間延遲1.3h，峰濃度降低16%，但總暴露量不受影響。ACT-541468 5～50mg 在成人中的半衰期約為6h［11］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，其在老年人中的半衰期約為10h［10］。

ACT-541468 在25mg 及更高劑量給藥后1h內(nèi)可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)效應(yīng)，包括警覺性、注意力、視覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和姿勢穩(wěn)定性的降低。這些效應(yīng)在給藥后3～10h 內(nèi)回到基線水平，其中，25mg劑量給藥后在3～6h 內(nèi)回到基線水平；50mg 劑量給藥后在6～8h 內(nèi)回到基線；100mg 劑量的最大效應(yīng)出現(xiàn)在給藥后1.5h，大多數(shù)受試者在8h 內(nèi)回到基線；而最大單次給藥劑量為200mg 時(shí)，最大效應(yīng)出現(xiàn)在給藥后2h，大多數(shù)受試者在10h 內(nèi)回到基線。單劑量給藥研究中出現(xiàn)的不良事件均在輕度到中度，最常見不良事件為嗜睡（在安慰劑組和試驗(yàn)組均有出現(xiàn)）、疲勞、注意力障礙、頭痛，沒有出現(xiàn)因不良事件而退出試驗(yàn)的情況。最高試驗(yàn)劑量下（200mg，早晨給藥）的6 例健康受試者中有4 例報(bào)告了輕度肌無力，發(fā)生在給藥后45min～2.5h，持續(xù)時(shí)間最短者為1min，最長者達(dá)3h，研究者將其評估為與研究給藥相關(guān)。研究者認(rèn)為這些病例中僅1 例可能為猝倒癥樣事件［11］。

1.2 多次給藥劑量遞增（multiple ascendingdose，MAD）藥動(dòng)學(xué)研究

MAD 藥動(dòng)學(xué)研究基于目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)、研究藥物的非臨床研究數(shù)據(jù)以及前期SAD 研究數(shù)據(jù)等，關(guān)注預(yù)期濃度范圍內(nèi)劑量-暴露比例關(guān)系特征、消除半衰期、藥效持續(xù)時(shí)間、蓄積情況等。在daridorexant 的多次給藥研究（NCT02571855）中，首次服用ACT-541468 后1h 出現(xiàn)相關(guān)效應(yīng)，最大效應(yīng)約在服藥后2h 出現(xiàn)，8～10h 內(nèi)回到基線水平［12］。在多次給藥后的第5 天（d5），在服藥后1h 觀察到最大效應(yīng)，在給藥后10h 內(nèi)回至基線水平［12］。單次和多次給藥均顯示，藥效學(xué)效應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間隨劑量增加而增加。

ACT-541468 多次給藥后的藥動(dòng)學(xué)特征與單次給藥后相似，未觀察到明顯的藥物蓄積［12］，且具有良好的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性，吸收和消除快速，多項(xiàng)研究認(rèn)為這可能是其次日殘留效應(yīng)罕見的主要原因［13-16］。

在MAD 研究中，有3 例受試者報(bào)告了輕度肌無力：10mg 劑量組1 例和75mg 劑量組2 例受試者。經(jīng)研究者判斷，這些事件均不是猝倒癥樣事件［12］。在I 期研究中，daridorexant 75mg 劑量組在多次給藥后有發(fā)生睡眠性癱瘓的報(bào)告。睡眠性癱瘓是指在睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換過程中出現(xiàn)無法移動(dòng)或說話的情況，持續(xù)通常幾秒鐘，也可能長達(dá)幾分鐘，有時(shí)伴有催眠幻覺，該不良反應(yīng)與已知的食欲素受體拮抗劑藥理作用一致［12］。

1.3 藥物代謝、藥物相互作用及食物的影響

Daridorexant 經(jīng)CYP3A4 代謝的比例達(dá)89%，其他CYP 酶的代謝作用均不明顯。在人體內(nèi)，daridorexant 的主要代謝物為M1、M3 和M10，這些代謝物對daridorexant 的藥理作用沒有影響。Daridorexant 的排泄主要通過糞便（約57%），其次是尿液（約28%）。在尿液和糞便中，原型藥物的含量很低［17］。

中度和強(qiáng)效CYP3A4 抑制劑會抑制daridorexant的代謝，導(dǎo)致其血藥濃度升高，增加藥物中毒的可能性。如與地爾硫 （中度CYP3A4 抑制劑）合用時(shí)，daridorexant 的藥時(shí)曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve，AUC）可增加至240%；與強(qiáng)效CYP3A4 抑制劑合用時(shí)，daridorexant的AUC可增加至400%［18］。相反，中度和強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑會促進(jìn)daridorexant 的代謝，導(dǎo)致其血藥濃度降低，影響其療效。如與依法韋倫（中度CYP3A4 誘導(dǎo)劑）合用時(shí)，daridorexant 的AUC降低35%左右；與利福平（強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑）合用時(shí)，daridorexant 的AUC下降50%以上［19］。相關(guān)研究提示daridorexant 應(yīng)避免與中度/強(qiáng)效誘導(dǎo)劑及強(qiáng)效CYP3A4 抑制劑聯(lián)用，如確需與中度CYP3A4 抑制劑聯(lián)用時(shí)，最大劑量不應(yīng)超過25mg。另外，daridorexant 與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用時(shí)，也應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整藥物劑量，以防止出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。精神科常見的CYP3A4 抑制劑有安非他酮、氟伏沙明等，CYP3A4誘導(dǎo)劑有奧卡西平、卡馬西平等。說明書推薦劑量為25～50mg，隨餐或餐后服用daridorexant 會延遲入睡時(shí)間，因此建議每晚睡前半小時(shí)空腹服用。此外，與乙醇合用會延長daridorexant 的達(dá)峰時(shí)間，并增加精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的損害［20］，服用daridorexant 期間應(yīng)避免飲酒。

1.4 肝腎功能不全人群的臨床研究

輕度肝功能損害（Child-Pugh A）患者服用daridorexant 25mg 劑量后，游離daridorexant 的暴露量與健康人群相當(dāng)。中度肝功能損害（Child-Pugh B）患者服用daridorexant 25mg 劑量后，游離daridorexant 的AUC和半衰期分別是健康人群的1.6 倍和2.1 倍。因此，參照藥品說明書，對于中度肝功能損傷的患者，daridorexant 的最大劑量應(yīng)調(diào)整為25mg/晚；對于重度肝功能損傷的患者，不建議使用該藥［17，21］。

重度腎功能損害患者服用daridorexant 25mg劑量后，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與健康人相似。提示腎功能不全對daridorexant 的藥效影響不大［22］。

2 Ⅱ期臨床研究

針對daridorexant 的有效性，已完成的多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［13］均在符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第5 版）》（DiagnosticandStatistical Manual5thEdition，DSM-5）標(biāo)準(zhǔn)的失眠患者中進(jìn)行。其中研究NCT 02839200（ClinicalTrials.gov）/EudraCT（2016-000826-21）（以下簡稱研究201）是平行組設(shè)計(jì)，在6 個(gè)國家的38 個(gè)研究中心醫(yī)院和睡眠中心開展，該研究篩選的1005例受試者中，納入了360 例成人患者（18～64 歲），治療期為29 天［13］。

研究201 將患有失眠癥的成人（≤64 歲）隨機(jī)分組，每日接受口服安慰劑、daridorexant（5、10、25mg 或50mg）劑量或唑吡坦10mg 劑量治療30 天。主要療效指標(biāo)是入睡后覺醒時(shí)間（waketime after sleep onset，WASO），即維持睡眠能力的指標(biāo)。主要研究終點(diǎn)是從基線到第1 天和第2天在中心多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)護(hù)下的睡眠及覺醒參數(shù)的變化；次要研究終點(diǎn)是從基線到第1 天和第2 天睡眠潛伏期（latency to persistent sleep，LPS）的變化，以及從基線到第4 周睡眠開始后主觀睡眠潛伏期和主觀睡眠參數(shù)的變化。其中LPS 是反映入睡是否困難的指標(biāo)。依據(jù)受試者每天早晨和晚上記錄的日記評估主觀睡眠參數(shù)，即WASO、LPS 和主觀總睡眠持續(xù)時(shí)間（subjective total sleep time，sTST）。 在基線到4 周治療期間，依據(jù)日記記錄每7 天取平均值。此外，每日早晨和晚上以視覺模擬量表評分法（visual analogue score，VAS）評價(jià)受試者主觀感覺的晨起嗜睡、日間警覺性、日間功能、次日殘留效應(yīng)等。

在篩選階段，受試者至少連續(xù)7 天完成睡眠日記評估（sleep diary questionnaire，SDQ），以評估基線睡眠特征。在連續(xù)2 個(gè)單盲安慰劑治療的夜間記錄PSG。受試者需要滿足以下PSG 標(biāo)準(zhǔn)才能隨機(jī)分組：①2 個(gè)夜晚的平均WASO≥30min。②LPS≥30min。③TST＜420min。受試者失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（insomnia severity index，ISI）至少達(dá)到15 分。排除標(biāo)準(zhǔn)包括有自殺行為、自殺意念、不穩(wěn)定醫(yī)學(xué)狀況或嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾病的受試者，其他排除標(biāo)準(zhǔn)如需要藥物治療的失眠以外的持續(xù)睡眠障礙、每小時(shí)10 次以上的呼吸暫停/通氣不足等。

在研究201 中，將359 例受試者（64%為女性）隨機(jī)分組。從基線到使用daridorexant 的第2天，LPS 和WASO 指標(biāo)改善存在顯著的劑量-效應(yīng)關(guān)系（P＜0.001），且一直持續(xù)到第28 天和第29 天（P=0.050 和P=0.042）。主觀睡眠參數(shù)及睡眠質(zhì)量同樣體現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系。與此相比，唑吡坦10mg（陽性對照組）改善了LPS 參數(shù)，但對WASO 無明顯影響，這與先前的報(bào)道相符［23］。

另外一項(xiàng)Ⅱ期研究NCT02841709（ClinicalTrials.gov）/EudraCT （2016-000827-16）（以下簡稱研究202）在德國和美國的10 個(gè)研究中心醫(yī)院進(jìn)行［14］。58 例老年（≥65 歲）失眠癥患者接受14 天的安慰劑導(dǎo)入后，按拉丁方設(shè)計(jì)的雙盲隨機(jī)程序依次分為daridorexant 5mg、10mg、25mg 和50mg 劑量組和安慰劑組，每個(gè)療程接受連續(xù)2 天PSG 監(jiān)護(hù)的雙盲組，然后洗脫5～12 天。在治療結(jié)束后（5 天和30 天），通過電話對參與者進(jìn)行安全隨訪。同時(shí)也采用量表評估受試者的日間功能、情緒等安全性和耐受性。結(jié)果與研究201 類似，daridorexant 劑量依賴性改善了老年受試者睡眠障礙的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)［14］。

安全性方面，研究201 的結(jié)果顯示，在接受daridorexant 5mg、10mg、25mg 和50mg 劑量治療的受試者中，給藥后不良事件（treatment emerged adverse event，TEAE）的發(fā)生率分別為35%、38%、38%和34%，安慰劑為30%，唑吡坦10 mg 為40%。Daridorexant 組最常見的TEAE 是頭痛（10%）、嗜睡（7%）、腹瀉和疲勞（5%）；治療組和陽性對照唑吡坦組TEAE 的發(fā)生率高于安慰劑組，但無劑量依賴性（藥物治療組中50mg 劑量組的不良事件發(fā)生率最低）。在研究202 中，daridorexant 治療期間TEAE 的發(fā)生率較研究201 更低。而各Ⅱ期臨床研究中所有TEAE均沒有劑量依賴性［13-14］。

3 Ⅲ期臨床研究

3.1 有效性評價(jià)

2018 年10 月～2021 年2 月，2 項(xiàng)全球確證性Ⅲ期臨床研究（NCT03545191，ID-078A301，以下簡稱研究301）和NCT03575104（ID-078A302，以下簡稱研究302）［15］在14 個(gè)國家的94 家研究中心同時(shí)開展，旨在評估daridorexant 治療失眠障礙的有效性和安全性。相關(guān)研究均為多區(qū)域、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，納入了成人（18 歲≤x＜65 歲）和老年（≥65 歲）失眠患者，共1854例受試者隨機(jī)接受daridorexant 或安慰劑，每日1次，晚間給藥，持續(xù)給藥3 個(gè)月。2 項(xiàng)Ⅲ期確證性研究的設(shè)計(jì)相同，主要有效性終點(diǎn)均為第1 個(gè)月和第3 個(gè)月時(shí)WASO 和LPS 較基線的變化。次要終點(diǎn)包括經(jīng)驗(yàn)證調(diào)查問卷測量的患者報(bào)告結(jié)局，即自我報(bào)告的sTST、每天早晨在家記錄SDQ 以及日間功能［每天晚上在家評估日間失眠癥狀和功能影響問卷（nsomnia daytime symptoms and impacts questionnaire，IDSIQ）］。

全球確證性Ⅲ期研究完成第一階段后，共計(jì)1684 例患者完成了12 周雙盲治療和安慰劑對照試驗(yàn)（研究301∶n=847；研究302∶n=837）。在2 項(xiàng)研究中，daridorexant 劑量依賴性改善了WASO 和LPS，并增加了sTST。其中，研究301：daridorexant 25mg 和50mg 劑量組在第1 個(gè)月和第3 個(gè)月時(shí)，相比基線和安慰劑組，均顯著降低了WASO 和LPS（P＜0.0001，P＜0.0005）。 服用daridorexant 50mg 劑量組的患者，1 個(gè)月后WASO 平均下降29.0min，安慰劑組下降6.2min；3 個(gè)月后WASO 平均下降29.0min，安慰劑組下降11.1 min；服用daridorexant 的患者還顯著增加了sTST（P＜0.05）；IDSIQ 睡眠評分中嗜睡項(xiàng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究302∶daridorexant 25mg 劑量組在第1 個(gè)月和第3 個(gè)月時(shí)，相比基線和安慰劑組，均顯著降低了患者的WASO（P＜0.0001，P=0.003）和LPS（P＜0.03，P＜0.005）。服用daridorexant 25mg劑量組的患者，1 個(gè)月后WASO 平均下降24.2 min，安慰劑組下降12.6min；3 個(gè)月后WASO 平均下降24.3 min，安慰劑組下降14.0 min。服用daridorexant 患者的sTST 顯著增加（P＜0.0001），但I(xiàn)DSIQ 睡眠評分未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［15］。

在全球確證性Ⅲ期研究的第二階段，完成研究301 和302 的12 周治療的成人失眠患者，受邀繼續(xù)參加40 周的雙盲擴(kuò)展研究（NCT03679884，ID-078A303， 以下簡稱研究303）， 以評估daridorexant 的長期安全性和耐受性（主要目的）及其對sTST 和IDSIQ 的影響（次要目的）。在研究303 中，接受daridorexant 治療的受試者繼續(xù)使用相同的劑量（10、25mg 或50mg），而接受安慰劑治療的受試者則以1∶1 的比例重新隨機(jī)分配為安慰劑組或daridorexant 25mg 劑量組。在研究303 中，共有804 例成人和老年受試者接受了隨機(jī)分配［142 例（10mg）、270 例（25mg）、137 例（50mg）、128 例（安慰劑）和127 例（前安慰劑/daridorexant 25mg）］［16］。

研究303 是一項(xiàng)全球性的長期研究，旨在評估失眠藥物daridorexant 的安全性、夜間療效，以及對日間功能的影響。該研究包括了連續(xù)52 周的夜間治療（其中前12 周為關(guān)鍵期），并納入了成人和老年失眠患者。在整個(gè)治療期間，daridorexant 表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，沒有出現(xiàn)新的藥物安全警戒信號，也沒有發(fā)現(xiàn)身體依賴、耐受性降低或反跳現(xiàn)象，這與前12 周的研究結(jié)果一致。在探索性的療效分析中，基于患者自評的主觀終點(diǎn)sTST和IDSIQ 評分，daridorexant 能夠持續(xù)改善患者的總睡眠時(shí)間和日間功能，其中50mg 劑量的效果最為顯著［16］。

在日本完成的Ⅲ期臨床研究ID-078A304（JRCT2031200452，以下簡稱研究304）是一項(xiàng)在成人（18 歲≤x＜65 歲）和老年（年齡≥65歲）受試者中展開的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、平行組、確證性研究，治療持續(xù)時(shí)間為28 天。該項(xiàng)研究中，共有490 例受試者被隨機(jī)分配至daridorexant 25mg 劑量組（n=163）、daridorexant 50mg 劑量組（n=163）或安慰劑組（n=164）。該研究的主要有效性目標(biāo)是評估daridorexant 50mg 劑量對主觀睡眠參數(shù)的影響。在第4 周時(shí)，daridorexant 50mg 劑量組和25mg劑量組在sTST 和LPS 方面均表現(xiàn)出顯著改善，其中50mg 劑量組的效應(yīng)優(yōu)于25mg 劑量組。

在日本完成的第2 項(xiàng)Ⅲ期臨床研究ID-078A305（JapicCTI205444，以下簡稱研究305）是一項(xiàng)針對成人（18 歲≤x＜65 歲）和老年（≥65歲）失眠患者的多中心、隨機(jī)、開放性、長期研究，旨在評估daridorexant 的安全性和有效性。該研究共招募了154 例受試者，隨機(jī)分配至daridorexant 25mg 劑量組（n=52）或50mg（n=102）劑量組，治療期為52 周（1 年）。該研究的主要結(jié)果顯示，daridorexant 在治療期間有效改善了失眠的主觀參數(shù)，且安全性良好。

上述驗(yàn)證性Ⅲ期研究中，daridorexant 改善日間功能的作用值得注意［15-16］。與安慰劑相比，daridorexant 在增加sTST 和降低所有IDSIQ 評分方面得到了持續(xù)改善。在上述研究中，第1 個(gè)月和第3 個(gè)月時(shí)，在所有治療組中均觀察到IDSIQ評分相對于基線的平均改善。在研究301 中，第1 個(gè)月和第3 個(gè)月時(shí)，50mg 劑量組的降幅均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在12 周的研究中接受安慰劑治療的患者，隨后的擴(kuò)展研究中隨機(jī)分配接受持續(xù)40 周daridorexant 25mg 劑量治療后，sTST 和IDSIQ評分的平均變化也明顯改善。在治療的前3 個(gè)月即觀察到夜間療效參數(shù)改善，然后是日間功能改善?；诖?，推測需要先改善夜間睡眠時(shí)間和質(zhì)量，然后才能改善日間功能。

2022 年4 月，daridorexant 在歐盟上市，用于治療癥狀持續(xù)存在至少3 個(gè)月的成人失眠患者，并且可對日間功能產(chǎn)生作用。隨后，daridorexant于2022 年8 月和12 月，分別在英國和瑞士上市，用于改善日間功能的成人失眠癥。

3.2 安全性及不良事件

在前述Ⅲ期臨床研究［14-16］，同時(shí)評價(jià)了daridorexant 的安全性。在研究301 中，最常見的不良事件為鼻咽炎（50mg 劑量組6%，25mg 劑量組7%，安慰劑組6%）、頭痛（50mg 劑量組6%，25mg 劑量組5%，安慰劑組4%）和疲勞（50mg劑量組2%，25mg 劑量組2%，安慰劑組1%），導(dǎo)致停藥的不良事件在各組中發(fā)生率較低（50mg 劑量組1%，25mg 劑量組2%，安慰劑組3%），嚴(yán)重不良事件在各組中發(fā)生率也較低（50mg 劑量組1%，25mg 劑量組1%，安慰劑組2%），且無明顯的劑量依賴性。在研究302 中，25mg 組的不良事件發(fā)生率與研究301 相似。研究301 和302 匯總后發(fā)現(xiàn)，最常報(bào)告的不良事件（受試者報(bào)告＞2%，并且與安慰劑的差異＞1%）為頭痛，其他不良事件為疲勞、頭暈、惡心和嗜睡，在治療組中發(fā)生頻率均低于4%［16］。Daridorexant 治療組和安慰劑組在研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件或?qū)е峦Ｋ幍牟涣际录l(fā)生率總體相當(dāng)。

完成研究301 和302 的受試者中有804 例繼續(xù)參加研究303，其中550 例患者（68.4%）完成了40 周的雙盲治療。安慰劑組退出試驗(yàn)的受試者達(dá)到23%，daridorexant 治療組各退出8%～11%，最常見的退出原因是療效不佳。在40 周雙盲期間發(fā)生的大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度/中度（91.2%）。在所有組中，雙盲治療期間最常見的不良事件仍是鼻咽炎。所有其他不良事件包括跌倒、頭痛和嗜睡，發(fā)生率均＜3%，頭暈和疲勞在各組中均＜2%；未觀察到不良事件（adverse event，AE）發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度存在劑量關(guān)系的證據(jù)；老年受試者中的安全性特征與年輕受試者一致［16］。

在全球確證性研究中，與安慰劑組相比，daridorexant 組中與意外事故和各種損傷（包括跌倒）相關(guān)的TEAE 發(fā)生率始終較低或相近?？傮w而言，根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，健康受試者及慢性失眠患者口服daridorexant 的安全性及耐受性良好。

在前述Ⅲ期臨床研究（確證性和擴(kuò)展研究）中［14-16］，研究者及申辦方前瞻性制定了中心臨床監(jiān)測計(jì)劃，確定密切監(jiān)測發(fā)作性睡病樣癥狀等潛在特別關(guān)注的不良事件（adverse event of special interest，AESI），并提交獨(dú)立安全委員會裁定。AESI 包括下列4 個(gè)類別：①與日間過度困倦（excessive daytime sleepiness，EDS）相關(guān)的發(fā)作性睡病樣癥狀。②與復(fù)雜睡眠行為相關(guān)的發(fā)作性睡病樣癥狀，包括幻覺和睡眠性癱瘓。③與猝倒癥事件相關(guān)的發(fā)作性睡病樣癥狀。④自殺/自殘。

研究301 中，接受daridorexant 25mg 劑量和50mg 劑量的受試者中，分別有0.5%和0.3%報(bào)告了睡眠性癱瘓（安慰劑組發(fā)生率為0），但未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。Daridorexant 25mg 劑量組中有6%的受試者報(bào)告了入睡前和覺醒前幻覺，但daridorexant 50mg 劑量組及安慰劑組均未發(fā)現(xiàn)此類不良事件。沒有報(bào)道猝倒癥或其他復(fù)雜睡眠行為的病例，如夢游、夢游駕駛和在不完全清醒的情況下從事其他活動(dòng)。Daridorexant 治療后有個(gè)別病例報(bào)告幻覺，但各種AESI 均未體現(xiàn)劑量依賴性［15］。

在研究303 中，報(bào)告了3 例AESI：1 例受試者（25mg）被歸類為與EDS 相關(guān)的發(fā)作性睡病樣癥狀；1 例受試者（50mg）被歸類為與復(fù)雜睡眠行為相關(guān)的發(fā)作性睡病樣癥狀，包括幻覺和睡眠性癱瘓，報(bào)告為異常做夢；1 例受試者（安慰劑）被歸類為自殺/自殘?？傮w而言，全球確證性研究中觀察到的發(fā)作性睡病樣癥狀的AESI 并不常見，且均未反映典型的發(fā)作性睡病表型［16］。

4 其他臨床研究

4.1 重要臟器合并癥的安全性

既往研究顯示［24］，DORAs 對患有阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）［25］的高?；颊卟划a(chǎn)生呼吸抑制作用，而苯二氮 類藥物有產(chǎn)生呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，與阿片類藥物聯(lián)合使用時(shí)此風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［26］。在一項(xiàng)輕度或中度OSA（呼吸暫停-低通氣指數(shù)為5 至＜30 次/h 睡眠）患者的研究中［27］，daridorexant未增加呼吸暫停/低通氣事件的發(fā)生頻率，也未導(dǎo)致氧飽和度下降，未影響夜間呼吸功能，與既往研究一致。在睡眠特征方面，daridorexant 對其他睡眠相關(guān)終點(diǎn)有良好的調(diào)節(jié)作用（睡眠效率指數(shù)增加和WASO 降低）。在中度COPD（FEV1/FVC 比率≤70%且40%≤FEV1＜80%預(yù)測值）患者的研究中［28］，daridorexant 未導(dǎo)致氧飽和度下降。

心臟毒性方面，基于非臨床研究結(jié)果，daridorexant Ⅰ～Ⅲ期研究的心電圖評估均未顯示對QT 間期延長有任何影響。按照ICH E14 進(jìn)行了全面QTc 研究，給予daridorexant 50mg 和200mg，檢測莫西沙星對QT 間期的預(yù)期影響。使用濃度-QTc 分析，在daridorexant 血藥濃度檢測范圍內(nèi)，可以排除超過10ms 的QTc 間期效應(yīng)。

4.2 生理/心理依賴及藥物濫用潛力

與苯二氮 類藥物及非苯二氮 類藥物相比，已上市的DORAs 基本沒有觀察到戒斷效應(yīng)［7-9］。在研究201 和202 中，經(jīng)過30 天的治療期后，根據(jù)苯二氮 類藥物戒斷癥狀問卷的結(jié)果均未檢測到戒斷效應(yīng)［13-14］。

在前述daridorexant Ⅲ期研究中［14-16］，無論與其他AE 有無相關(guān)，均要求研究者將所有研究治療的用藥過量、誤用、濫用或研究治療錯(cuò)誤事件報(bào)告為AE。意外服藥過量（患者無意中服用了或不確定自己是否多吃了一片藥片）是最常報(bào)告的與藥物濫用可能性有關(guān)的AE。以研究303 為例，意外服藥過量發(fā)生情況為：10mg 劑量組4 例（2.8%）；25mg劑量組3 例（1.1%）；50mg 劑量組4 例（2.9%）；安慰劑組4 例（3.2%）［16］。沒有證據(jù)表明有戒斷癥狀或反跳性失眠，表明有daridorexant 的濫用可能性很低。在臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)與daridorexant 相關(guān)的抑郁或抑郁惡化、戒斷癥狀、生理依賴性、反跳性的表現(xiàn)或藥物濫用潛力等不良反應(yīng)。這與臨床前關(guān)于daridorexant 與濫用相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）靶點(diǎn)親和力的研究一致［29］。在120 多種酶和放射性配體結(jié)合試驗(yàn)中，daridorexant 及其主要代謝物M1、M3 和M10 與已確定的離子通道、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶的選擇無相關(guān)脫靶活性。這些包括已知與物質(zhì)濫用相關(guān)的CNS 靶點(diǎn)，如大麻素受體、阿片受體、5-羥色胺受體、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體、單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）和各種離子通道。

由于daridorexant 具有CNS 活性，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）要求對其進(jìn)行人類濫用潛力（human abuse potential，HAP）研究，旨在通過評估主觀藥物喜好和其他與濫用潛力相關(guān)的終點(diǎn)，來測試daridorexant 是否會引起濫用或成癮［30］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑和活性對照的6 階段交叉研究（NCT03657355）被用來評估daridorexant在娛樂性鎮(zhèn)靜藥物使用者中的濫用潛力，該研究招募了63 例健康的娛樂性鎮(zhèn)靜藥物使用者。主要終點(diǎn)是daridorexant 各劑量組的藥物喜好VAS 評分，該評分反映了受試者對藥物的主觀喜好程度。結(jié)果顯示，daridorexant 在所有劑量下的藥物喜好VAS 評分均大于安慰劑，但只有100mg 和150mg劑量組的daridorexant 與suvorexant（150mg）和唑吡坦（30mg）2 種活性對照藥物的藥物喜好VAS 評分相當(dāng)；而50mg 劑量組的daridorexant的藥物喜好VAS 評分則顯著低于2 種活性對照藥物。大多數(shù)次要終點(diǎn)也呈現(xiàn)出類似的劑量相關(guān)模式。此外，daridorexant 所有劑量的欣快相關(guān)AE（即欣快情緒、感覺異常）的發(fā)生率（3.0%～5.8%）均低于suvorexant（9.0%）和唑吡坦（20.3%），表明daridorexant 的安全性較好［31］。

4.3 對駕駛車輛和操作機(jī)器能力的影響

一項(xiàng)研究使用高靈敏度駕駛模擬器評價(jià)了daridorexant 夜間給藥對次晨駕駛表現(xiàn)的影響，受試者為60 例50～79 歲且無睡眠障礙的健康人，是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑和陽性對照（佐匹克?。┑乃慕徊嫜芯?。檢測時(shí)間為daridorexant 50mg 和100 mg 給藥后9h，分別在首次給藥（初始給藥）和連續(xù)給藥4 晚后進(jìn)行。佐匹克隆7.5mg 作為陽性對照藥物。駕駛表現(xiàn)的主要指標(biāo)是在模擬器中以95km/h的平均速度進(jìn)行1 h 駕駛測試期間的標(biāo)準(zhǔn)偏差車道位置（standard deviation of lateral position，SDLP）。

SDLP 的測量結(jié)果顯示，與安慰劑相比，陽性對照藥物佐匹克隆在2 個(gè)檢測時(shí)間點(diǎn)均顯著影響了模擬駕駛的表現(xiàn)，而daridorexant 在首次給藥后的檢測時(shí)間點(diǎn)影響了模擬駕駛的表現(xiàn)，100mg 劑量的影響更大。但在連續(xù)給藥4 晚后的檢測時(shí)間點(diǎn)，daridorexant 的2 種劑量均未對模擬駕駛的表現(xiàn)產(chǎn)生影響。受試者通過VAS自我評定駕駛質(zhì)量和精力，daridorexant 給藥期間的量表結(jié)果與SDLP 結(jié)果一致，表明受試者能夠判斷自己的駕駛表現(xiàn)。

5 討論

目前在臨床上廣泛應(yīng)用的抗失眠藥物主要有三類：主要作用于GABA 受體的鎮(zhèn)靜催眠藥，包括傳統(tǒng)的苯二氮 類藥物和非苯二氮 藥物［32-33］；其次是組胺受體拮抗劑類藥物；還有褪黑素受體激動(dòng)劑類藥物［34-35］。然而，上述藥物在臨床實(shí)踐中顯示出一系列難以克服的不良反應(yīng)，如濫用風(fēng)險(xiǎn)相對較高、精神障礙、夜間異常睡眠、認(rèn)知功能障礙等，限制了其在臨床上的長期安全應(yīng)用。以應(yīng)用最廣泛的GABA-A 調(diào)節(jié)劑為例，通常由于其廣泛和過度的神經(jīng)元通路抑制，產(chǎn)生一些常見的不良反應(yīng)，例如次日早晨殘余嗜睡、跌倒、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、耐受性和身體依賴，而且不能改善患者認(rèn)知、困倦、疲乏等日間功能，從而顯著限制了GABA-A 調(diào)節(jié)劑的使用［36-37］。相關(guān)指南對此發(fā)出警告或不推薦長期使用［38-39］。因此，慢性失眠患者對長期治療的需求顯著而突出［40-41］。

理想的治療失眠藥物應(yīng)該在短期和長期都能安全有效地改善睡眠的定量和定性指標(biāo)，包括總睡眠時(shí)間、入睡后清醒時(shí)間、持續(xù)睡眠潛伏期、睡眠質(zhì)量等，同時(shí)也應(yīng)該可以改善日間功能和總體健康［42］。DORAs 是研究人員基于探索失眠癥的發(fā)生機(jī)制而開發(fā)的新一代抗失眠藥物，旨在克服現(xiàn)有藥物的局限性，具有增加睡眠各個(gè)階段持續(xù)時(shí)間的特性，同時(shí)不改變睡眠結(jié)構(gòu)周期，為患者提供了更為“自然”的睡眠體驗(yàn)。與此同時(shí)，其并不引起大腦活動(dòng)的普遍抑制，避免了對認(rèn)知功能的干擾或易被喚醒的風(fēng)險(xiǎn)。這種作用機(jī)制的另一個(gè)優(yōu)勢在于滿足了老年人失眠治療的一些重要需求，特別是對先前存在認(rèn)知障礙或運(yùn)動(dòng)功能障礙的老年人，其在夜間治療后的第2 天對認(rèn)知、姿勢控制和潛在殘留癥狀都得到了改善［43-44］。

綜上所述，與傳統(tǒng)抗失眠藥物相比，daridorexant 起效機(jī)制不同，表現(xiàn)出良好的臨床療效和安全性，提高了患者的治療依從性，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。但daridorexant 上市時(shí)間較短，即便在獲得批準(zhǔn)之前開展了系列臨床試驗(yàn)，其有效性與安全性仍需要在更廣泛患者人群的臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評估。