食欲素受體拮抗劑類抗失眠藥物的研究進(jìn)展

于景嫻，池里群

北京市海淀區(qū)婦幼保健院藥劑科，北京 100080

失眠是最常見(jiàn)的睡眠問(wèn)題之一，長(zhǎng)期失眠會(huì)嚴(yán)重影響個(gè)人的工作和生活?！吨袊?guó)失眠癥診斷和治療指南》（2017 年版）［1］中指出，失眠癥是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙。根據(jù)病程對(duì)其進(jìn)行分類：病程＜3 個(gè)月為短期失眠，病程≥3個(gè)月為慢性失眠。失眠具有入睡困難、睡眠維持困難或早醒的特征，并對(duì)日間功能和整體健康產(chǎn)生顯著負(fù)面影響。日間功能障礙主要表現(xiàn)為疲勞、情緒低落或激惹、軀體不適、認(rèn)知障礙等問(wèn)題。此外，慢性失眠還可能導(dǎo)致工作效率下降、社交孤立［2］，并增加精神障礙和心血管疾病等其他疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明［3-4］，通過(guò)充分、適當(dāng)?shù)刂委熓呖筛纳菩睦斫】岛托难芗膊〉慕Y(jié)局。

目前，臨床常用的改善失眠癥狀的藥物主要為鎮(zhèn)靜催眠藥，可分為兩類：一類是苯二氮 類藥物（benzodiazepine drugs， BZDs），如地西泮、勞拉西泮、艾司唑侖、阿普唑侖等；另一類是非苯二氮 類藥物（nonbenzodiazepine drugs， non-BZDs），如唑吡坦、扎來(lái)普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆等。BZDs存在生理依賴性問(wèn)題，長(zhǎng)期使用后停用會(huì)引發(fā)戒斷癥狀，在我國(guó)被歸為二類精神藥品管理。此外，長(zhǎng)期服用BZDs 還可能導(dǎo)致身體對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性或出現(xiàn)日間困倦、頭昏、肌張力減低、跌倒、認(rèn)知功能減退等不良反應(yīng)。而non-BZDs 具有與BZDs 類似的催眠療效，一般不產(chǎn)生日間困倦，且產(chǎn)生藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)BZDs 低。但需要注意，non-BZDs 有可能會(huì)在突然停藥后發(fā)生一過(guò)性的失眠反彈。實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中患者往往難以忍受這些不良反應(yīng)［5-6］。治療失眠的理想藥物是在短期和長(zhǎng)期使用中均安全有效的藥物，既能改善定量指標(biāo)（如總睡眠時(shí)間、入睡后清醒時(shí)間和入睡潛伏期），又能提高睡眠質(zhì)量、日間功能表現(xiàn)以及整體健康水平的藥物［7］。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的不斷提高，開(kāi)發(fā)一種新型改善睡眠和治療失眠的藥物具有重要意義。

食欲素（orexin）是一種在下丘腦外側(cè)區(qū)域合成和分泌的促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽。食欲素受體（orexin receptor）與食欲素結(jié)合，可以發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)的作用。如果夜間食欲素分泌過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致覺(jué)醒系統(tǒng)過(guò)于強(qiáng)大，不能順利切換成睡眠系統(tǒng)，就會(huì)出現(xiàn)失眠。如果能夠抑制夜間食欲素的活性或阻斷食欲素與食欲素受體的結(jié)合，就會(huì)抑制食欲素的促清醒作用，減少覺(jué)醒信號(hào)、增加睡意、恢復(fù)正常睡眠節(jié)奏。食欲素受體拮抗劑在治療失眠癥方面表現(xiàn)出巨大潛力，已成為近期研究的熱點(diǎn)之一。

1 食欲素及其受體的發(fā)展

1998 年，有2 個(gè)獨(dú)立的研究小組對(duì)大鼠下丘腦進(jìn)行了信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白質(zhì)的研究并有重要發(fā)現(xiàn)［8-9］，即在大鼠下丘腦中發(fā)現(xiàn)了2 種未知的神經(jīng)肽，分別被稱為食欲素A 和B 或下丘腦泌素（hypocretin）1和2［8-9］。2012 年，國(guó)際基礎(chǔ)和臨床藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Union of Basic and Clinical Pharmacology）建議使用“食欲素”一詞來(lái)描述這些多肽及其受體，并同時(shí)保留“下丘腦泌素”（縮寫為HCRT）一詞來(lái)描述其各自的基因和mRNA。HCRT基因可編碼一種前體肽，分解成食欲素A和食欲素B 2 種活性肽，并可廣泛投射到大腦各個(gè)區(qū)域，進(jìn)而調(diào)節(jié)喚醒、清醒和食欲［10］。食欲素多肽是G 蛋白偶聯(lián)的食欲素1 型受體（orexin-1 receptor ， OX1R）和食欲素2 型受體（OX2R）的配體。食欲素A 以相似效力激活OX1R 和OX2R，而食欲素B 則優(yōu)先激活OX2R［11］。

2 食欲素受體拮抗劑的發(fā)展

食欲素受體拮抗劑根據(jù)其結(jié)合親和力可分為選擇性O(shè)X1R 拮抗劑（selective orexin-1 receptor antagonists，SORA1s）、 選擇性O(shè)X2R 拮抗劑（selective orexin-2 receptor antagonists，SORA2s）和雙重食欲素受體拮抗劑（dual orexin receptor antagonists， DORAs）。OX2R 在睡眠調(diào)控中起關(guān)鍵作用，并可與OX1R 協(xié)同調(diào)節(jié)快速眼動(dòng)（apid eye movement，REM）睡眠［12］。近20年來(lái)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥公司針對(duì)食欲素受體研發(fā)了幾十個(gè)化合物，然而對(duì)于SORA1s 而言，并沒(méi)有明顯改善失眠的效果［13］。雖然部分SORA2s 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的催眠作用，但仍需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究［14］。由于DORAs 具有良好的抗失眠效果和安全性，在過(guò)去10 年里已成為新型抗失眠藥物研發(fā)的主要方向。本文主要介紹DORAs 中的3 個(gè)明星藥物，分別為suvorexant、lemborexant 和daridorexant，其已先后在美國(guó)上市，但目前在我國(guó)均尚未上市。

2.1 Suvorexant

Suvorexant 于2014 年在美國(guó)獲批用于治療由于入睡困難和（或）睡眠維持困難而導(dǎo)致的失眠，是首個(gè)獲批的DORAs［15］。2016 年的一項(xiàng)研究顯示［16］，suvorexant 能夠延長(zhǎng)所有睡眠階段的時(shí)長(zhǎng)，特別是對(duì)REM 睡眠的改善效果較好。其可以使REM 睡眠在整個(gè)睡眠周期中所占比例提高達(dá)3.9%，且不改變總體睡眠結(jié)構(gòu)，對(duì)于睡眠期間功率譜曲線的影響幾乎可以忽略不計(jì)。2017 年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)［17］，原發(fā)性失眠患者應(yīng)用suvorexant后，在1 個(gè)月和3 個(gè)月內(nèi)主觀入睡時(shí)間和主觀睡眠質(zhì)量方面均有良好改善。2019 年的一項(xiàng)針對(duì)非老年（18～64 歲）和老年（≥65 歲）失眠患者為期3 個(gè)月的suvorexant 試驗(yàn)結(jié)果顯示［18］，根據(jù)年齡調(diào)整（非老年/老年患者）的給藥劑量分別為40/30mg和20/15mg，且其在失眠嚴(yán)重指數(shù)方面改善睡眠程度均優(yōu)于安慰劑組。

Suvorexant 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡、疲勞。有研究顯示，服用suvorexant 20mg 劑量時(shí)，嗜睡發(fā)生率為5.1%，頭痛發(fā)生率為6.7%，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、頭暈、異常夢(mèng)境和咳嗽等（＞3%）。值得注意的是，嗜睡的發(fā)生與所服用的劑量呈正相關(guān)，劑量越高則發(fā)生率越高［18-19］。Suvorexant 主要通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A（CYP3A）代謝，因此其藥動(dòng)學(xué)可能受到CYP3A 調(diào)節(jié)劑的影響，在使用CYP3A 激活劑或抑制劑時(shí)需謹(jǐn)慎［20］。另一項(xiàng)研究顯示［21］，suvorexant 在男性和女性中均表現(xiàn)出良好的耐受性和有效性，且對(duì)于絕經(jīng)期患者可能將是一種較優(yōu)的治療選擇。

Suvorexant 在老年人中顯示出良好的臨床療效，并且可能對(duì)阿爾茨海默病伴失眠者有積極作用，同時(shí)具備良好的耐受性和輕微不良反應(yīng)（以嗜睡最為常見(jiàn)）［22］。而一項(xiàng)對(duì)于年輕健康志愿者進(jìn)行的研究表明［23］，患者在服用suvorexant 20mg 或40mg 后的第二天早上駕車時(shí)，沒(méi)有嗜睡的不良反應(yīng)殘留影響，但某些個(gè)體確會(huì)有影響。在2 型糖尿病患者中，suvorexant 能夠改善睡眠質(zhì)量和與肥胖相關(guān)的參數(shù)，包括血糖控制。這與對(duì)糖尿病模型小鼠進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)中所得到的數(shù)據(jù)非常吻合［24］。在接受治療的高血壓和失眠患者中，服用suvorexant 20mg 對(duì)白天、夜間或早晨血壓都沒(méi)有整體影響［25］。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［26］，suvorexant 可能成為一種改善睡眠障礙、幫助戒斷阿片類藥物以及減少丁丙諾啡渴望方面的新的治療方法。但是需要注意藥物濫用等問(wèn)題，包括非法使用或過(guò)量使用處方藥。一項(xiàng)對(duì)健康者娛樂(lè)性多藥使用進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)了suvorexant 有被濫用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)研究認(rèn)為suvorexant 的濫用傾向與唑吡坦相似甚至可能更低［26］。

2.2 Lemborexant

Lemborexant 屬于DORAs，分別于2019 年12 月在美國(guó)和2020 年1 月在日本獲得批準(zhǔn)，用于治療以入睡或保持睡眠困難為主要特征的成人失眠患者。與suvorexant 相比，lemborexant 對(duì)食欲素受體的抑制作用更強(qiáng)，且在OX1/2R 上表現(xiàn)出可逆的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。其對(duì)于OX2R 的抑制作用明顯優(yōu)于OX1R，并具有較高的選擇性，因此能夠提供更強(qiáng)的抗失眠效果。同時(shí)，其與食欲素受體結(jié)合和解離速度快，相關(guān)研究顯示與［27-28］，安慰劑相比，lemborexant 并未影響次日日間功能，且可有效減少次日殘留等不良反應(yīng)。Lemborexant 的推薦劑量為5mg，受個(gè)體臨床反應(yīng)及耐藥性等影響，其最大劑量可增至10mg，建議在睡前立即服用，并確保至少在計(jì)劃蘇醒時(shí)間前7h 服用，可有效減少入睡后覺(jué)醒［29］。2021 年的一項(xiàng)薈萃分析［30］比較了不同類別的失眠藥（包括lemborexant、suvorexant、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、曲唑酮、氟硝西泮、艾司唑侖、三唑侖、溴替唑侖、替馬西泮和雷美替安）在睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間以及總睡眠時(shí)間方面的指標(biāo)，結(jié)果顯示lemborexant 可能是最佳的治療方案。

與苯二氮 類相比，lemborexant 能顯著減少相關(guān)頭暈和姿勢(shì)不穩(wěn)的風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有明顯的藥物相互作用；而對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，lemborexant 可能比苯二氮 類藥物更安全［30］。需要注意的是，對(duì)于那些可能對(duì)lemborexant 敏感的患者來(lái)說(shuō)，在考慮到第二天早上駕車時(shí)可能出現(xiàn)的認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)，可能需要減少劑量［31］。Moline 等［28］通過(guò)對(duì)9 項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估了lemborexant 在次日的殘留效應(yīng)，包括清晨的身體穩(wěn)定性、認(rèn)知能力、駕駛功能影響、主觀困倦和嗜睡情況。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，lemborexant 并沒(méi)有明顯影響次日白天的功能表現(xiàn)，并且經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)6 個(gè)月的治療后，使用lemborexant 的患者在第二天早上更加警覺(jué)；服用lemborexant 5mg 的患者嗜睡發(fā)生率為8.6%，稍高于suvorexant。一項(xiàng)針對(duì)日本人群的回顧性研究表明［32］，在持續(xù)用藥6 個(gè)月后停藥時(shí)，因?yàn)槭人?、疲勞和噩?mèng)等原因引起的不適癥狀可以自行緩解，這可能與該藥半衰期較長(zhǎng)有關(guān)。

2.3 Daridorexant

Daridorexant 作為一種新型高效的DORAs，于2022 年1 月在美國(guó)批準(zhǔn)上市，其劑量包括25mg和50mg。與安慰劑相比，daridorexant 25mg 和50mg 劑量在1 個(gè)月和3 個(gè)月時(shí)可以改善成人患者（包括老年人）的夜間睡眠和日間狀態(tài)，能夠幫助患者達(dá)到與生理睡眠周期相似的睡眠效果，可增加總體睡眠時(shí)長(zhǎng)，提升睡眠質(zhì)量，并具有良好的安全性［33-34］。Daridorexant 的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)曲線更優(yōu)越，其半衰期為5.9～8.8h，更符合人體自然睡眠周期，既能保持夜間睡眠質(zhì)量，同時(shí)又對(duì)次日日間功能影響較小；生物利用度高，能夠迅速吸收和代謝［35］。Kunz 等［36］進(jìn)行了為期52 周的研究，設(shè)置了安慰劑作為對(duì)照組，觀察了daridorexant 的治療安全性、夜間有效性以及對(duì)日間功能的影響。研究結(jié)果顯示，在失眠患者中，服用daridorexant 10mg、25mg和50mg 劑量組均表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性和耐受性，沒(méi)有出現(xiàn)身體依賴、耐受或失眠反彈。有效性分析顯示，相較于安慰劑組，daridorexant 50mg劑量組患者臨床效果最好，并有助于改善患者的總睡眠時(shí)間和日間功能，且該研究結(jié)束時(shí)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)益處逐漸消退的跡象。

Daridorexant 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛和嗜睡，發(fā)生率均＜3%；頭暈和疲勞的發(fā)生率均＜2%。與安慰劑組相比，服用daridorexant 的患者未表現(xiàn)出日間過(guò)度嗜睡［33］。在52 周停止研究治療后［36］，各治療組的苯二氮 類藥物戒斷癥狀問(wèn)卷（benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire，BWSQ）評(píng)分相似且均較低，且daridorexant 組和安慰劑組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，沒(méi)有患者達(dá)到BWSQ 評(píng)分＞20 分；未觀察到劑量依賴性；沒(méi)有證據(jù)表明其有任何與停藥相關(guān)的癥狀或者反跳性失眠，提示濫用可能性低［36-37］。

2.4 3 種DORAs 類藥物對(duì)比

本文主要介紹的3 個(gè)DORAs 明星藥物均經(jīng)CYP3A4 代謝，主要通過(guò)糞便和尿液排泄，藥動(dòng)學(xué)的主要區(qū)別在于半衰期不同。3 種DORAs 藥品相關(guān)情況比較見(jiàn)表1［38］。

表1 3 種DORAs 藥品相關(guān)情況比較

3 小結(jié)

綜上所述，食欲素受體拮抗劑是一種具有很大潛力的治療失眠的方法，有著廣闊的應(yīng)用前景，為解決睡眠障礙、焦慮癥和藥物成癮治療提供了突破口。作為新一代抗失眠藥物，食欲素受體拮抗劑通過(guò)獨(dú)特的機(jī)制減弱覺(jué)醒信號(hào)，從而抑制清醒狀態(tài)而非誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜，在一定程度上解決了傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物存在的一些缺點(diǎn)。另外，此類藥對(duì)次日日間功能影響較小、成癮性較低，尤其最新上市的daridorexant 能夠幫助患者達(dá)到與生理睡眠周期相似的睡眠效果，提高睡眠質(zhì)量。但需要注意的是，目前對(duì)于特殊人群，如兒童、妊娠期和哺乳期婦女等，使用該類藥物的數(shù)據(jù)幾乎為零，且其應(yīng)用于失眠患者的長(zhǎng)期安全性和有效性仍需開(kāi)展更多臨床前和臨床研究。

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