排毒消疹方聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1相關(guān)性皮疹臨床研究

施蕾，徐星，費(fèi)德升

平湖市中醫(yī)院，浙江 平湖 314200

表皮生長(zhǎng)因子受體通路抑制劑（EGFRIs）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）等是臨床常用的抗腫瘤分子靶向藥物、腫瘤免疫治療藥物[1]。腫瘤患者使用EGFRIs/PD-1 治療后引發(fā)的皮疹主要臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅腫、疼痛等。EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹的發(fā)生不但影響美觀及患者的日常生活，還會(huì)對(duì)抗腫瘤治療產(chǎn)生不利影響，嚴(yán)重者甚至需停藥。西醫(yī)治療EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹以局部應(yīng)用激素類藥物、口服氯雷他定等對(duì)癥治療為主，但停藥后易復(fù)發(fā)，且可能產(chǎn)生耐藥性，并出現(xiàn)一定不良反應(yīng)[2]。EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹歸屬于中醫(yī)學(xué)藥疹、藥毒范疇，其病機(jī)為藥毒侵襲，致火毒熾盛，灼傷臟腑，毒邪蘊(yùn)蒸于肌膚。岳亞麗等[3]采用宣肺涼血祛瘀法治療癌癥靶向藥物所致皮疹收效較好。筆者參考宣肺涼血祛瘀法，化裁得到排毒消疹方。本研究觀察排毒消疹方聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹熱毒入營(yíng)證的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]制定皮疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將皮疹嚴(yán)重程度分為0～5 級(jí)。皮疹臨床癥見皮膚紅腫、疼痛及瘙癢、粉刺、丘疹等。0 級(jí)為無(wú)皮疹；1 級(jí)：丘疹/膿皰占體表面積＜10%；2 級(jí)：丘疹/膿皰占體表面積10%～30%，輕度癥狀，使用工具受限；3 級(jí)：丘疹/膿皰占體表面積＞30%，中度或重度癥狀，自我護(hù)理受限，伴有局部超感染，需局部使用抗生素治療；4 級(jí)：廣泛超感染，需靜脈注射抗生素，感染可危及生命；5 級(jí)：死亡。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中藥毒的辨證標(biāo)準(zhǔn)辨為熱毒入營(yíng)證。皮損處呈鮮紅或紫紅色，重者則有紫斑、血皰，高熱，神志昏蒙，口唇干燥，渴不欲飲，小便短，大便干，舌質(zhì)紅絳而苔少，或舌面如鏡，脈洪數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)接受EGFRIs/PD-1 治療的惡性腫瘤患者；明確為EGFRIs/PD-1 治療引起的皮疹，且符合診斷（皮疹1～3 級(jí)）及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；預(yù)期生存期≥6 個(gè)月；患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)其他原因?qū)е碌钠ふ?；參與研究前1 周內(nèi)應(yīng)用過(guò)皮疹相關(guān)藥物進(jìn)行治療；其他類型皮膚反應(yīng)；患有不受控制的并發(fā)疾?。贿^(guò)敏體質(zhì)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)失訪、自動(dòng)退出及自行更換其他藥物治療者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚毒性而停止治療者。

1.6 一般資料選取2021 年1 月—2022 年10 月在平湖市中醫(yī)院治療的52 例惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹熱毒入營(yíng)證患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、治療組各26 例。治療期間無(wú)剔除，所有患者均完成治療。對(duì)照組男14 例，女12 例；年齡38～75 歲，平均（51.64±3.64）歲；EGFRIs 治療12 例，PD-1 治療14 例；皮疹分級(jí)：1 級(jí)7 例，2 級(jí)19 例，3 級(jí)0 例。治療組男11 例，女15 例；年齡37～73 歲，平均（52.72±4.57）歲；EGFRIs 治療12 例，PD-1 治療14 例；皮疹分級(jí)：1 級(jí)5 例，2 級(jí)18 例，3 級(jí)3 例。2 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)平湖市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)202101281848000463137）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組在給予枸地氯雷他定片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090138，規(guī)格：8.8 mg/片）口服，每次1 片，每天1 次。出現(xiàn)2 級(jí)及3 級(jí)皮疹后給予糖皮質(zhì)類固醇藥物鹵米松乳膏（Bright Future Pharmaceuticals Factory，國(guó)藥準(zhǔn)字HC20181019）外涂治療。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予排毒消疹方治療。處方：紫花地丁30 g，夏枯草、牡丹皮各12 g，生地黃、麥冬各15 g，大青葉、黃芩、梔子、金銀花、連翹、蒲公英、赤芍、北沙參、白術(shù)、茯苓各10 g，陳皮、防風(fēng)各6 g。每天1 劑，水煎取汁400 mL，分早晚溫服，每次200 mL。

2 組均治療14 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②癥狀總分。治療前、治療7 d 及治療14 d，參照《中藥新藥證候及療效評(píng)價(jià)》[6]對(duì)皮疹情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。皮損部位、皮損面積、紅腫、疼痛及瘙癢、粉刺及丘疹均計(jì)為0、2、4、6 分。0 分：無(wú)皮損，無(wú)紅腫、疼痛及瘙癢，無(wú)粉刺及丘疹；2 分：皮損部位1 個(gè)，皮損面積＜1 個(gè)自身手掌面積，局部輕度紅腫，偶爾可見輕度疼痛及瘙癢，伴有小粉刺及丘疹；4 分：皮損部位2 個(gè)，皮損面積為1～2 個(gè)自身手掌面積，明顯可見中度紅腫，略影響生活的陣發(fā)性疼痛及瘙癢，可見粉刺及丘疹；6 分：皮損部位≥3 個(gè)，皮損面積≥3 個(gè)自身手掌面積，重度紅腫、范圍較廣，難以忍受的頻繁疼痛及瘙癢，粉刺及丘疹明顯可見。上述各項(xiàng)評(píng)分之和為癥狀總分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。③皮疹嚴(yán)重程度。治療前、治療14 d，參照文獻(xiàn)[4]記錄皮疹狀況。④生活質(zhì)量。采用涵蓋癥狀、休閑娛樂(lè)、治療等內(nèi)容的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）于治療前、治療14 d 評(píng)定，共10 項(xiàng)，每項(xiàng)0～3 分，總分0～30 分，得分低說(shuō)明生活質(zhì)量高。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，其中癥狀總分采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療14 d 后，參照文獻(xiàn)[6]擬定。顯效：皮疹消退，瘙癢、腫痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀總分減少≥70%；有效：皮疹部分消退，瘙癢、腫痛等癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀總分減少50%～69%；無(wú)效：上述癥狀未得到改善或加重，癥狀總分減少＜50%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療14 d，治療組總有效率88.46%，高于對(duì)照組61.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后癥狀總分比較見表2。2 組癥狀總分時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組治療7 d 的癥狀總分均較治療前降低（P＜0.05），2 組治療14 d 的癥狀總分均較治療前、治療7 d 降低（P＜0.05），治療組癥狀總分均低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后癥狀總分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后癥狀總分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與本組治療7 d 比較，P＜0.05

例數(shù)26 26組 別治療組對(duì)照組t 值P 值治療前22.92±6.00 21.85±6.08 0.614 0.542治療7 d 12.92±3.53①17.73±3.94①4.521＜0.001治療14 d 5.62±1.24①②11.00±2.62①②9.653＜0.001

4.4 2 組治療前后皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)比較見表3。治療14 d，2 組皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)均較治療前改善，治療組皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)較對(duì)照組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)比較 例

4.5 2 組治療前后DLQI 評(píng)分比較見表4。治療14 d，2 組DLQI 評(píng)分均較治療前降低，治療組DLQI評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后DLQI 評(píng)分比較（±s） 分

表4 2 組治療前后DLQI 評(píng)分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

例數(shù)26 26組 別治療組對(duì)照組t 值P 值治療前19.27±2.51 18.36±2.09 1.421 0.162治療14 d 11.05±2.37①13.76±2.18①4.291＜0.001

5 討論

EGFR 主要存在于表皮組織中，EGFRIs 易引發(fā)皮膚、毛發(fā)的不良反應(yīng)。EGFRIs 靶向藥可通過(guò)作用于EGFR 信號(hào)通路，影響細(xì)胞的增殖與分化，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，同時(shí)可引起白細(xì)胞聚集，導(dǎo)致部分組織損害，引發(fā)炎癥反應(yīng)，引起EGFRIs 相關(guān)性皮疹。PD-1 是腫瘤免疫治療藥物，可激活自身免疫功能，但在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗腫瘤的同時(shí)，也會(huì)引起離散毒性，導(dǎo)致靶器官出現(xiàn)炎性改變，引發(fā)PD-1 相關(guān)性皮疹[7]。鹵米松乳膏為外用糖皮質(zhì)激素制劑，具有消炎、止癢、收縮血管及抗表皮增生等作用，其作為外源性激素長(zhǎng)期使用或使用不當(dāng)，會(huì)引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、紫癜、激素性痤瘡等不良反應(yīng)[8]。氯雷他定是第二代抗組胺藥，可發(fā)揮抗炎、抗過(guò)敏及抗氧化等作用，起效快，療效強(qiáng)且持久，但會(huì)引起乏力、嗜睡及胃腸道不適等不良反應(yīng)[9]。

EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹歸屬于中醫(yī)學(xué)藥疹等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤患者癌毒久積，體內(nèi)正氣不足、陰陽(yáng)失調(diào)，抗腫瘤藥多性熱，使用后熱毒進(jìn)一步損傷血脈，外有邪毒聚集，體內(nèi)熱毒劫灼營(yíng)陰，經(jīng)絡(luò)壅滯不暢，血脈運(yùn)行受阻，血熱膠著成瘀。肺主宣發(fā)、聯(lián)通皮毛，受熱毒灼傷，會(huì)外顯于皮毛，發(fā)為皮疹。治療應(yīng)以清肺熱、理氣涼血、解毒祛瘀為主。本研究所用排毒消疹方中：紫花地丁清熱解毒；大青葉清熱毒，入血能涼血；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，尤長(zhǎng)于清上焦?jié)駸?；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒；金銀花疏風(fēng)散熱、解毒消癰；連翹疏風(fēng)散熱、解毒消腫；蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)；赤芍活血化瘀、清熱涼血；牡丹皮入血分，涼血而不留瘀，活血而不妄行；生地黃、北沙參清熱生津、涼血潤(rùn)燥；麥冬清肺潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津；茯苓健脾寧心、利水消腫；陳皮行氣；防風(fēng)升清。諸藥合用，祛邪而不傷正，共奏清熱解毒、益氣化瘀的功效。藥理學(xué)研究表明，赤芍中的赤芍總苷可抗氧化，能抑制血小板聚集，減少皮損處滲出，可抵抗EGFRIs/PD-1 藥物對(duì)皮膚的損傷，促進(jìn)細(xì)胞EGFR 磷酸化，分解壞死的細(xì)胞，改善常規(guī)細(xì)胞的氧合[10]；金銀花、蒲公英中的酚酸類物質(zhì)如綠原酸，以及黃芩中黃芩苷等黃酮類成分能改善血管通透性，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，改善機(jī)體免疫力[11-12]；生地黃中的木犀草素等是組方中主要活性成分，可抑制巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞的皮膚浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的表達(dá)，改善皮損[13]；牡丹皮中的丹皮酚等苯乙酸類成分具有消炎、抗凝血活性、抗氧化等作用[14]；連翹中的連翹苷等木脂素類物質(zhì)有抗炎、抗氧化等活性[15]。

本研究中，治療組治療14 d 的總有效率為88.46%，高于對(duì)照組61.54%（P＜0.05）。治療7 d、治療14 d，治療組癥狀總分均低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。治療14 d，治療組皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)較對(duì)照組改善更明顯（P＜0.05）。提示排毒消疹方聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹熱毒入營(yíng)證臨床療效較好，可有效緩解臨床癥狀，而對(duì)照組療效較低可能是由于本研究樣本量少，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的統(tǒng)計(jì)偏倚。治療后，治療組DLQI 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示排毒消疹方聯(lián)合西藥治療可有效改善惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關(guān)性皮疹熱毒入營(yíng)證患者的生活質(zhì)量。

排毒消疹方聯(lián)合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1相關(guān)性皮疹熱毒入營(yíng)證臨床療效較好，可有效緩解患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。但本研究樣本量較少，以致結(jié)果存在偏倚，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。