百令膠囊聯(lián)合大黃碳酸氫鈉片治療尿毒癥維持血液透析患者臨床研究

陳巧毅，胡麗燕，徐艷

麗水市中心醫(yī)院血液凈化中心，浙江 麗水 323000

尿毒癥維持性血液透析患者病情嚴重，具有腎功能損傷不可逆、無法治愈等特點。由于血液透析僅對分子量＜500 kD 的小分子毒素有效，對血磷、β2微球蛋白等中分子及大分子毒素清除效果較差，且血液透析過程中會損失維生素、鐵劑等微量元素，患者常因長期代謝廢物清除不完全、營養(yǎng)物質流失過多、循環(huán)負荷過重等原因引發(fā)腎性貧血、肺水腫等并發(fā)癥，使患者肺、腎等多臟器功能下降[1]。中醫(yī)學認為，尿毒癥維持血液透析患者屬本虛標實之證，三焦氣機不暢是其主要病機，脾腎氣虛型是常見證型之一，臨床治療多以通腑行氣、補脾益腎之法。百令膠囊具有補肺腎、益精氣的功效，可降低尿毒癥維持血液透析患者血清超敏C-反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 水平[2]。大黃碳酸氫鈉片以大黃和碳酸氫鈉為主要成分，有制酸止痛、瀉下通便的效果，能改善尿毒癥長期血液透析患者食欲減退、消化不良等消化系統(tǒng)癥狀[3]。本研究應用百令膠囊聯(lián)合大黃碳酸氫鈉片治療尿毒癥維持血液透析患者，觀察其對血管內皮功能及微炎癥細胞水平的影響，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合《內科學》[4]中尿毒癥的診斷標準。存在慢性腎病史；實驗室檢查血尿素氮、肌酐升高，且血肌酐＞707μmol/L，合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及高血壓病等并發(fā)癥。

1.2 辨證標準參照《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》[5]中虛勞的診斷標準，辨證為脾腎氣虛型。主癥：疲憊無力，少氣懶言，胃納呆滯，腰膝酸軟；次癥：脘腹脹滿，大便溏薄，夜尿清長；舌脈：舌淡有齒痕，脈沉脈弱。

1.3 納入標準符合尿毒癥診斷標準及脾腎氣虛型辨證標準；血液透析≥3 個月；依從性良好。

1.4 排除標準合并全身感染、血栓栓塞等并發(fā)癥；對本研究藥物過敏；合并心力衰竭、呼吸衰竭等臟器功能嚴重障礙性疾?。幻庖吖δ墚惓?；腎移植術后。

1.5 一般資料選取2020 年10 月—2022 年12 月在麗水市中心醫(yī)院接受治療的尿毒癥患者60 例，隨機分為對照組和試驗組各30 例。對照組男16 例，女14 例；年齡30～60 歲，平均（45.83±10.37）歲；血液透析時間1～4 年，平均（2.46±0.68）年。試驗組男18 例，女12 例；年齡31～60 歲，平均（46.05±12.29）歲；血液透析時間1～4 年，平均（2.28±0.51）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)麗水市中心醫(yī)院倫理委員會審查通過[科研倫審（2023）第（556）號]。

2 治療方法

2.1 對照組維持血液透析采用710401A 血液透析設備（貝朗愛敦股份公司），在200～250 mL/min 的血流量、500 mL/min 的流速下對患者進行血液透析。碳酸鹽透析液離子濃度為：鈉離子137 mmol/L，鉀離子3.0 mmol/L，鈣離子1.5 mmol/L，碳酸氫根離子30 mmol/L。低分子肝素（天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020500）用量為3 000～5 000 IU。透析期間給予大黃碳酸氫鈉片聯(lián)合碳酸鈣片治療。大黃碳酸氫鈉片（上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字H31022126）口服，每天3 次，每次1 片。碳酸鈣片（珠海同源藥業(yè)有限公司，國藥準字H44024255）口服，每天3 次，每次0.75 g。

2.2 試驗組維持血液透析及大黃碳酸氫鈉片治療同對照組。聯(lián)合百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字Z10910036）口服，每天3 次，每次1 g。

2 組治療均持續(xù)4 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。治療結束后根據(jù)中醫(yī)證候評分判定療效。②脾腎氣虛型中醫(yī)證候評分。根據(jù)《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》[5]相關標準，對主癥（疲憊無力、少氣懶言、胃納呆滯、腰膝酸軟）及次癥（脘腹脹滿、大便溏薄、夜尿清長）進行分級量化評估，計算主、次癥的證候評分（見表1）。③血管內皮功能。治療前后以放射免疫法檢測血漿內皮素-1（ET-1）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內皮生長因子（VEGF）水平；試劑盒均購自R&D 國際有限公司。④微炎癥細胞因子。于治療前后抽取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測量C-反應蛋白（CRP）水平，采用雙抗體夾心法檢測白細胞介素-8（IL-8）水平；試劑盒均購自賽默飛世爾科技有限公司。

表1 脾腎氣虛型證候評分標準

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件分析所有數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參考《中藥新藥證候及療效評價》[6]擬定。顯效：中醫(yī)證候評分減少≥70%；有效：30%≤中醫(yī)證候評分減少＜70%；無效：中醫(yī)證候評分減少＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見表2。試驗組總有效率為93.33%，對照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2 組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表3。治療前，2 組主、次癥評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組主、次癥評分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組主、次癥評分均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s） 分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

次癥7.73±1.02 2.22±0.61①②7.59±1.30 4.69±1.13①組 別試驗組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30主癥10.61±1.37 3.88±1.25①②10.54±1.04 5.23±1.67①

4.4 2 組治療前后血管內皮功能指標比較見表4。治療前，2 組血清ET-1、VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組VEGF、ET-1水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組VEGF、ET-1 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血管內皮功能指標比較（±s） ng/L

表4 2 組治療前后血管內皮功能指標比較（±s） ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別試驗組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 ET-1 74.35±12.48 51.64±10.03①②73.94±15.52 60.21±13.37①VEGF 116.37±20.35 44.28±12.40①②115.73±18.49 79.69±21.35①

4.5 2 組治療前后微炎癥細胞因子水平比較見表5。治療前，2 組CRP、IL-8 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組CRP、IL-8 水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組CRP、IL-8 水平低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后微炎癥細胞因子水平比較（±s）

表5 2 組治療前后微炎癥細胞因子水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別試驗組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 CRP（mg/L）10.03±2.86 5.34±1.62①②9.83±2.05 8.28±2.24①IL-8（μg/L）27.76±5.04 15.21±3.93①②28.02±7.36 20.28±5.46①

5 討論

尿毒癥維持性血液透析雖然能夠改善尿毒癥患者臨床癥狀，但長期反復血液透析容易致使患者出現(xiàn)甲狀旁腺激素分泌異常、促紅細胞生成素水平降低、β2-微球蛋白在體內大量沉積，損害患者消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)功能，并加重患者腎功能損傷[7]。因此，積極改善尿毒癥維持性血液透析患者臟腑功能對延長患者生存期、提高生活質量具有積極意義。目前，臨床常從調節(jié)鈣磷代謝、維持酸堿平衡、補充維生素等方面對尿毒癥維持性血液透析患者進行對癥治療。其中碳酸鈣和碳酸氫鈉作為常見抗酸藥物，在尿毒癥維持性血液透析患者中的應用廣泛。碳酸鈣片可緩解尿毒癥維持性血液透析患者因維生素D 缺乏等導致的低鈣血癥，還能夠與體內磷酸根結合生成磷酸鹽，調節(jié)機體鈣磷代謝紊亂[8]。而大黃碳酸氫鈉片是由大黃和碳酸氫鈉組成的復方制藥，相對于單純碳酸氫鈉治療，該藥不僅可糾正代謝性酸中毒，還可改善腎功能[9]。

尿毒癥維持血液透析屬于中醫(yī)學虛勞、關格等范疇，脾、腎、肺臟器功能失調是本病的主要病機。腎主水、主藏精，若腎精虧虛則機體水鈉代謝失衡；脾主運化，若脾氣虛弱則腎失開闔、水谷精微運化失常；肺主通調水道，若肺失宣降、通調失司，則水液輸布障礙，而見小便不利，肢體浮腫。尿毒癥維持血液透析患者病情遷延不愈，易耗損腎之陰陽，導致腎陽失去制衡，水液停聚；且血液透析為泄?jié)嶂?，久用易損津液，造成脾氣虧虛，脾不制水。而水濕同源，脾腎不足可上凌射肺，使患者肺失肅降，痰瘀互結。治療上應多顧護脾腎，濡養(yǎng)腎肺，培土制水，方能扶正祛邪，防止水聚成邪?！锻跣窀哚t(yī)案》言：“五臟皆虛，獨治后天脾胃。”認為脾胃同治在虛勞（尿毒癥）調治中發(fā)揮重要作用。百令膠囊主要成分為發(fā)酵冬蟲夏草粉，有補腎助陽、健脾益精之功效。有研究顯示，百令膠囊治療慢性腎功能不全能有效降低患者機體炎癥，促進腎臟功能恢復，提高臨床療效[10]。

ET-1 是一種具有血管收縮作用的活性多肽，當血管內皮細胞受到損傷時，ET-1 在患者體內的水平均升高[11]。VEGF 可特異作用于血管內皮細胞，當VEGF 與激酶插入結構域受體結合后，VEGF 下游信號通路受到干擾，血管內皮細胞發(fā)生增殖和遷移，進而導致血管內皮損傷[12]。本研究結果顯示，治療后試驗組總有效率、血管內皮功能指標ET-1、VEGF水平改善均優(yōu)于對照組，表明百令膠囊聯(lián)合大黃碳酸氫鈉片輔助治療對提高療效、改善其血管內皮功能有積極意義。分析其原因，大黃碳酸氫鈉片中主要成分大黃，其所含大黃酸能夠下調VEGF 相關表達，抑制血管內皮細胞的增殖和遷移，從而改善患者血管內皮功能；所含大黃素能夠通過調控VEGF，減少血管內皮炎癥損傷，保護血管內皮功能，進而降低ET-1、VEGF 水平[13]。百令膠囊主要成分為冬蟲夏草孢子粉，其所含冬蟲夏草核苷能夠抑制血管相關信號通路的表達，緩解因高血糖引起的血管內皮細胞損傷，改善血管內皮功能[14]。

既往研究表明CRP、IL-8 能夠誘導細胞凋亡、導致促炎因子釋放，進而加重腎臟炎癥反應和腎纖維化。本研究結果顯示，治療后，試驗組微炎癥細胞因子CRP、IL-8 水平均低于對照組，表明百令膠囊聯(lián)合大黃碳酸氫鈉片輔助治療利于改善機體炎癥反應，這與辛鑫和王敦等[15-16]研究結果相似。分析其原因，血液透析尿毒癥患者普遍存在微炎癥反應，CRP 是機體非特異性炎性反應標志物，IL-8 是介導細胞毒和局部炎癥免疫應答的重要細胞因子，兩者均能誘導機體微炎癥細胞因子表達。大黃碳酸氫鈉片中大黃所含大黃素可通過多靶點、多通路傳導降低CRP 和IL-8 的釋放，從而減輕機體炎癥反應[17]。冬蟲夏草中的冬蟲夏草核苷可以有效降低機體過度炎性細胞浸潤，改善機體炎癥失衡狀態(tài)[18]。此外，冬蟲夏草中的蟲草素能夠抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路，從而降低機體炎癥因子水平[19]。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合大黃碳酸氫鈉片輔助治療利于改善血液透析尿毒癥患者的臨床癥狀、血管內皮功能，并可抑制機體炎癥反應，值得臨床參考應用。