IGF-1在2型糖尿病及2型糖尿病腎病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃麗,潘佳玥綜述 楊楊審校

2型糖尿病是一種代謝性疾病,以高血脂、高血糖、胰島素抵抗為特點(diǎn),其發(fā)病率和病死率高[1]。隨著世界各地2型糖尿病發(fā)病率的增高,2型糖尿病腎病的發(fā)病率也隨之增高,目前2型糖尿病腎病已成為終末期腎臟疾病的重要病因(約占35%)。2型糖尿病腎病的治療現(xiàn)狀是發(fā)病率高且逐年攀升、治療效果有限、藥物不良反應(yīng)多[2]?，F(xiàn)階段,2型糖尿病高發(fā)病率以及2型糖尿病腎病的治療仍具有挑戰(zhàn)性,這無(wú)疑給個(gè)人、家庭、社會(huì)及國(guó)家?guī)?lái)沉重的負(fù)擔(dān)[3]。因此,探索2型糖尿病和2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展機(jī)制,拓展其防治新思路、新途徑十分必要,且具廣泛實(shí)用性。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)由二硫鍵連接的α鏈和β鏈組成,與胰島素氨基酸序列同源性接近50%,它具有類胰島素作用,主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及機(jī)體的代謝。已有研究發(fā)現(xiàn),IGF-1直接或間接參與了糖尿病的病理生理過(guò)程,與2型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展存在緊密聯(lián)系[4-5]。因此,本文就IGF-1 與2型糖尿病及其并發(fā)癥2型糖尿病腎病之間的作用關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)概述

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)軸是由 2 種生長(zhǎng)因子(IGF-1 和IGF-2)、 6 種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1～I(xiàn)GFBP-6)和 2 種膜受體(IGF-1R 和 IGF-2R)組成的家族。它的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡[6]。

IGF-1是一種由70個(gè)氨基酸組成的多肽,與胰島素具有同源性,具有類胰島素作用,又在細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及機(jī)體的代謝、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生和發(fā)展等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。IGF-1是廣泛存在于人體血漿和大多數(shù)組織中的肽生長(zhǎng)因子。 IGF-1主要由肝臟組織生成,此外,少量IGF-1也可由肌肉、腎臟、心臟、腦等組織器官生成。人體內(nèi)含量最多的胰島素樣生長(zhǎng)因子和結(jié)合蛋白分別是IGF-1和IGFBP-3。IGF-1可以在腎臟中合成并從腎小球釋放,IGF-1是生長(zhǎng)激素的主要效應(yīng)激素,通過(guò)旁分泌、內(nèi)分泌、自分泌3種形式作用于靶細(xì)胞和靶器官[7]。在腎臟IGF-1既可以通過(guò)自分泌和旁分泌,也可以通過(guò)內(nèi)分泌等作用形式促進(jìn)細(xì)胞的分化。IGF-1可以刺激腎小球系膜細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)DNA合成,促進(jìn)細(xì)胞肥大、擴(kuò)張微血管、增加腎血漿流量及提高近端小管細(xì)胞表面 Na+-H 交換子活性從而促進(jìn)對(duì)Na+的吸收。

IGF-1通過(guò)介導(dǎo)生長(zhǎng)激素的作用,發(fā)揮其刺激組織細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的功能,同時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞RNA和 DNA 的合成及細(xì)胞增殖。

2 IGF-1與cGP的關(guān)系

IGF-1作為一種代謝因子,能夠調(diào)節(jié)血糖血脂水平,改善胰島β細(xì)胞功能,改善2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。腎臟既是IGF-1的合成部位,也是降解部位,同時(shí)還是其靶器官之一。IGF-1對(duì)糖尿病腎病作用有利有弊,大部分研究者認(rèn)為,IGF-1在糖尿病腎病早期可使腎臟肥大和腎小球血流量處于高動(dòng)力狀態(tài),進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)堆積,促進(jìn)2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。在研究和臨床應(yīng)用中,對(duì)IGF-1的準(zhǔn)確測(cè)量至關(guān)重要,由于常規(guī)的IGF-1測(cè)量方法只能測(cè)出血清總IGF-1 水平,而不能測(cè)量出游離IGF-1(游離IGF-1為有功能IGF-1)。因此研究者們把目標(biāo)放在了環(huán)狀甘氨酸—脯氨酸(cGP)上。 cGP是IGF-1的穩(wěn)定代謝物,保留了與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3的結(jié)合親和力,并有效地以濃度依賴方式和IGF-1競(jìng)爭(zhēng)與血漿IGFBP-3結(jié)合。這種高親和力結(jié)合可防止IGF-1激活其功能或者受體,IGF-1/IGFBP-3的比例已被評(píng)估為未結(jié)合生物活性物量的標(biāo)志物[8]。最近的臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,cGP與IGF-1的相對(duì)濃度(cGP/IGF1摩爾比)代表血漿中生物可利用IGF-1的量,并已被證明是功能性IGF-1的可靠生物標(biāo)志物[8-10]。血漿cGP/IGF-1摩爾比代表循環(huán)中IGF-1的生物活性[8,11],可能成為預(yù)測(cè)2型糖尿病及2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的新型預(yù)測(cè)因子和治療靶點(diǎn)。

3 IGF-1與2型糖尿病

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),目前全球約有4.22億糖尿病患者[12-13],2型糖尿病本質(zhì)是胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗[14],從而導(dǎo)致高胰島素血癥。高胰島素血癥加劇了代謝紊亂,導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭和2型糖尿病的發(fā)展。國(guó)內(nèi)外報(bào)道資料顯示,糖尿病患者血清 IGF-1 水平是降低的,IGF-1水平與胰島β細(xì)胞的凋亡密切相關(guān),臨床上用以評(píng)估治療效果和預(yù)后[15]。IGF-1與肝糖代謝和2型糖尿病的發(fā)展相關(guān),通過(guò)向2型糖尿病或嚴(yán)重胰島素抵抗患者注射IGF-1可增加胰島素敏感性[16]。IGF-1具有調(diào)節(jié)血糖、促細(xì)胞組織分化的功能,維持循環(huán)IGF-1水平對(duì)預(yù)防2型糖尿病發(fā)生發(fā)展有非常重要的意義[17]。下面將從IGF-1調(diào)節(jié)血糖血脂、改善β細(xì)胞功能兩方面分別進(jìn)行闡述。

3.1 IGF-1調(diào)節(jié)血糖與血脂作用 IGF-1不是調(diào)節(jié)血糖的主要細(xì)胞因子,但同樣可以參與調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。以往的研究已經(jīng)報(bào)道,IGF-1水平低的人容易患糖尿病[18]。IGF-1已被證明可在禁食期間增加脂肪酸β氧化,并在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和 2 型糖尿病中發(fā)揮重要作用[19]。

3.2 IGF-1與β細(xì)胞關(guān)系 宣睿[20]研究表明,糖尿病患者血清IGF-1平均水平低于非糖尿病對(duì)照組。IGF-1具有促進(jìn)胰島素分泌以及胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的作用。IGF-1具有刺激β細(xì)胞DNA合成,誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖的作用。胰島素介導(dǎo)的IRS1/PI3K/Akt/FOXO1信號(hào)傳導(dǎo)已被證明與胰腺β細(xì)胞功能密切相關(guān)[16]。同時(shí)IRS1/PI3K/Akt/FOXO1信號(hào)通路也可參與胰島素的激活,以調(diào)控代謝[21]。FOXO1作為PI3K/Akt信號(hào)通路的靶蛋白,在改善胰島細(xì)胞功能,改善胰島素抵抗,糾正脂質(zhì)代謝紊亂,以及干預(yù)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有重要作用[22-23]。Wang等[24]表示胰島素介導(dǎo)的IRS1/PI3K/Akt/FOXO1/GSK3β信號(hào)傳導(dǎo)與胰腺β細(xì)胞功能、肝糖代謝以及2型糖尿病相關(guān)。目前的研究結(jié)果表明,IGF-1/IGF-1R信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)IRS1/PI3K/Akt/FOXO1途徑的激活,增強(qiáng)胰島素分泌,緩解氧化損傷,以及抑制糖酵解[16]。給予重組人IGF-1可改善胰島素抵抗患者和2型糖尿病患者胰島素敏感性。綜上所述,IGF-1可以抑制STZ處理的胰島β細(xì)胞的凋亡,通過(guò)激活I(lǐng)RS1/PI3K/Akt/FOXO1途徑的功能改善胰島β細(xì)胞。上述發(fā)現(xiàn)有助于開(kāi)發(fā)新型藥物以及研發(fā)2型糖尿病有效治療新靶點(diǎn)。

4 IGF-1與2型糖尿病腎病

2型糖尿病腎病的發(fā)病率高,占糖尿病患者的30%～40%[25],是糖尿病常見(jiàn)微血管并發(fā)癥之一。2型糖尿病腎病主要病理變化包括腎小球肥大和腎小球基底膜及系膜基質(zhì)擴(kuò)張和增殖、蛋白尿,最終導(dǎo)致纖維化和腎小球硬化。IGF-1強(qiáng)力調(diào)節(jié)腎小球和腎小管細(xì)胞,是維持腎臟結(jié)構(gòu)和功能的生長(zhǎng)因子,也是2型糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的重要因素[26]。

4.1 IGF-1與腎臟的病理生理 生長(zhǎng)激素(GH)和IGF-1促進(jìn)腎臟生長(zhǎng),增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率。在促進(jìn)腎臟發(fā)育和維持腎臟正常功能方面,生長(zhǎng)激素/IGF-1系統(tǒng)起著重要作用。在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,生長(zhǎng)激素受體雖然很小,敲除小鼠生長(zhǎng)激素受體,腎臟不成比例的縮小。相比之下,讓小鼠出生的體質(zhì)量低于正常小鼠體質(zhì)量的40%并敲除小鼠IGF-1基因,會(huì)發(fā)現(xiàn)小鼠體質(zhì)量隨后下降到正常體質(zhì)量的30%,腎臟成比例的縮小,包括腎小球和腎單位數(shù)減少。嚙齒動(dòng)物和人類注射IGF-1后腎血漿流量和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)均增加。微穿刺研究也表明IGF-1增加腎單位腎小球?yàn)V過(guò)率和血流量超濾系數(shù)并降低傳出小動(dòng)脈阻力。有研究發(fā)現(xiàn),單側(cè)腎切除后,剩余腎臟編碼 IGF-1 受體的轉(zhuǎn)錄水平會(huì)增加[27]。包括糖尿病在內(nèi)的許多疾病狀態(tài)下,腎臟IGF-1信號(hào)有所增強(qiáng)。GH和IGF-1可以通過(guò)上皮協(xié)同作用刺激鈉轉(zhuǎn)運(yùn)皮質(zhì)集合管中的鈉通道。

4.2 IGF-1與糖尿病腎病雙刃劍作用 有研究發(fā)現(xiàn),IGF-1和2型糖尿病腎病存在著一定聯(lián)系,是2型糖尿病腎病進(jìn)展過(guò)程中的重要一環(huán)[28-29]。IGF-1對(duì)2型糖尿病腎病有利有弊,總結(jié)如下。

4.2.1 IGF-1對(duì)糖尿病腎病保護(hù)作用:IGF-1是一種在生物體生長(zhǎng)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)因子,參與糖代謝和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)過(guò)程[30]。如上所述生長(zhǎng)激素/IGF-1系統(tǒng)在促進(jìn)腎臟發(fā)育和維持腎臟正常功能方面發(fā)揮重要作用。有研究表明[31],在2型糖尿病腎病早期,IGF-1 通過(guò)刺激近端腎小管細(xì)胞與腎小球系膜細(xì)胞增殖的方式增加腎臟血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率,從而參與被高糖毒性損傷的腎小球修復(fù)。在一定程度上延緩了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)IGF-1可以抑制胰島β細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)其增殖,并調(diào)節(jié)血糖、血脂,增強(qiáng)胰島素敏感性。高血糖自身的影響以及高血糖導(dǎo)致的腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變是導(dǎo)致2型糖尿病腎病的基礎(chǔ)。因此理論上說(shuō),IGF-1 可以改善2型糖尿病患者胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素敏感性,可能有防止2型糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的作用。

4.2.2 IGF-1對(duì)糖尿病腎病促進(jìn)作用:2型糖尿病腎病患者血清IGF-1水平明顯高于單純2型糖尿病患者[32]。2型糖尿病腎病是以早期腎小球高濾過(guò)率和腎肥大為特征,這與IGF-1水平升高有關(guān)[33]。在2型糖尿病條件下,腎臟IGF-1過(guò)度表達(dá)可引起腎小球肥大、腎小球高濾過(guò)率、系膜細(xì)胞增生等病變[34- 35],進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病腎病,其機(jī)制有:(1)在高血糖環(huán)境中,IGF-1可增加腎臟一氧化氮的生成,加速了細(xì)胞外基質(zhì)堆積和腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變,一氧化氮通過(guò)促進(jìn)基質(zhì)堆積和腎臟系膜細(xì)胞增生導(dǎo)致2型糖尿病腎病的發(fā)生[33,36-37];(2)IGF-1可通過(guò)誘導(dǎo)腎臟激肽釋放酶,進(jìn)一步增加腎素釋放[38];(3)IGF-1導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于系膜區(qū),產(chǎn)生泡沫細(xì)胞,最終導(dǎo)致系膜細(xì)胞的功能受到損傷;(4)IGF-1加快葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),增加系膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入,促進(jìn)基質(zhì)產(chǎn)生;(5)IGF-1通過(guò)誘導(dǎo)系膜細(xì)胞產(chǎn)生大量層黏蛋白和膠原蛋白Ⅳ,促進(jìn)細(xì)胞和基質(zhì)增生。Levin-Iaina 等[33]發(fā)現(xiàn)非肥胖糖尿病大鼠IGF-1在腎臟中蓄積并有早期腎肥大表現(xiàn),表明IGF-1作用于2型糖尿病腎病的發(fā)展過(guò)程。

IGF-1 對(duì)2型糖尿病腎病是一把雙刃劍,其對(duì)2型糖尿病腎病有害還是有利尚未完全明了。筆者認(rèn)為,在2型糖尿病階段,IGF-1可以增加胰島素的敏感性,降低高血糖,對(duì)2型糖尿病腎病有一定的預(yù)防作用。但是一旦發(fā)展成2型糖尿病腎病,IGF-1則促進(jìn)了2型糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。IGF-1與2型糖尿病腎病具有相關(guān)性,并可能充當(dāng)監(jiān)測(cè)2型糖尿病腎病病變的有效指標(biāo)。然而由于2型糖尿病腎病病變機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性,IGF-1的發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步檢驗(yàn)和臨床驗(yàn)證[39]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述,在高血糖和糖尿病狀態(tài)下,IGF-1在一定生物學(xué)水平下可以增強(qiáng)胰島素敏感性,對(duì)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展起到保護(hù)作用。但同時(shí),局部組織高水平的IGF-1又可能促進(jìn)2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。綜合而言,IGF-1在2型糖尿病及2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色,有望為預(yù)防和治療2型糖尿病及2型糖尿病腎病提供新的思路和方法,又因cGP能提高體內(nèi)IGF-1 生物利用度及生物學(xué)功能,cGP/IGF-1代表有生物活性IGF-1,筆者推測(cè)cGP/IGF-1比值或許能夠成為預(yù)測(cè)2型糖尿病及2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的新型預(yù)測(cè)因子和治療靶點(diǎn)。