兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑發(fā)病機制及抗支糖漿作用機制研究進展

谷勝男,劉璐佳,楊陽,景偉超綜述 王有鵬審校

兒童咳嗽變異性哮喘是呼吸科一類常見的疾病,其病因較復雜,呼吸道感染、接觸刺激性氣味、過敏原及精神心理因素等都是咳嗽變異性哮喘常見的誘發(fā)因素[1-2]。隨著病理診斷技術發(fā)展與普及,咳嗽變異性哮喘的診斷已從單純的咳嗽變異性哮喘進化到病理診斷階段,進一步闡明咳嗽變異性哮喘疾病的本質,從而認識和掌握其發(fā)生發(fā)展的規(guī)律[3-4]。目前認為氣道重塑是治療咳嗽變異性哮喘的新靶點,只有積極控制臨床癥狀和減輕炎性反應,才避免氣道重塑的發(fā)展。西醫(yī)主要通過糖皮質激素、β2受體激動劑等藥物以控制患兒的病情,但有研究表明長期使用此類藥物會形成一定的耐藥性,使得治療效果下降。因此,中藥也逐步被應用于輔助治療咳嗽變異性哮喘疾病之中,其中抗支糖漿在緩解氣道重塑方面發(fā)揮了較好的效果。

文章結合文獻對兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑的發(fā)病機制及抗支糖漿的作用機制作一綜述,為咳嗽變異性哮喘靶向治療提供方向和理論依據(jù)。

1 兒童咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機制

1.1 氣道高反應性 正常人氣道受到某種外界刺激后呈無反應狀態(tài)或反應程度較輕,而部分人會引起明顯的支氣管狹窄,則考慮為氣道高反應性。氣道反應性是指氣道對各種生物、物理、藥物或化學刺激的收縮反應,而氣道反應性增高則是兒童咳嗽變異性哮喘的病理特征之一[5]。當患兒氣道受到變應原或其他刺激后,多種炎性細胞釋放炎性介質和細胞因子,引起氣道上皮損傷、上皮下神經(jīng)末梢裸露等,從而導致氣道高反應性。有研究通過病理學分析,哮喘患者氣道中顯示出肥大和增生,在這些病理變化中,氣道平滑肌重塑是哮喘發(fā)病機制的基礎,其涉及氣道平滑肌細胞從靜止狀態(tài)到增殖和分泌表型的去分化[6]。在氣道平滑肌重塑的背景下,有學者提出了存在的幾個促成因素,如炎性介質、生長因子、細胞因子、細胞外基質蛋白和遺傳因素[7]。另一方面,氣道炎性反應可導致氣道平滑肌呈易激性,使氣道處于痙攣易激狀態(tài),從而出現(xiàn)氣道高反應性[8]。

1.2 氣道炎性反應 氣道炎性反應是決定咳嗽變異性哮喘患兒氣道可逆性阻塞以及非特異性支氣管高反應性的重要因素[9]?？人宰儺愋韵瓪獾姥仔苑磻^程可分成以下幾個階段:當異物入侵呼吸道,異物則結合致敏的肥大細胞表面的IgE,被激活的IgE抗體附著于附近的肥大細胞上,使其釋放出組胺和其他化學物質。這些化學物質會導致呼吸道黏膜腫脹,促進更多的黏液分泌,刺激呼吸道內(nèi)血管滲出液體。同時,氣道壁內(nèi)的神經(jīng)節(jié)也被組胺激活,并通過與其受體結合來發(fā)生效應,使血管舒張、血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌,臨床可出現(xiàn)打噴嚏、哮喘、腹痛等情況。另外,脂多糖和肽聚糖、多聚腺苷酸和某些病毒可以通過Toll樣受體直接激活MCs,導致多種因子的分泌,包括白介素-1、白介素-4、白介素-5、白介素-10、血管內(nèi)皮生長因子以及腫瘤壞死因子等,可能會持續(xù)刺激被感染的細胞及周邊環(huán)境分泌炎性因子,繼而加重兒童咳嗽變異性哮喘的病情。

1.3 氣道重塑 氣道重塑是指咳嗽變異性哮喘氣道結構發(fā)生的一系列結構改變,包括上皮損傷、基底膜厚度增加、氣道平滑肌增厚、杯狀細胞化生、氣道血管和淋巴管的增生,氣道上皮細胞正常修復機制受損。Yuan等[10]研究以ITGB4在哮喘患者氣道上皮中低表達為切入點,明確了ITGB4表達缺陷通過誘導氣道上皮結構功能受損增強哮喘易感性及哮喘氣道重塑,并闡明了氣道上皮ITGB4表達缺陷通過增強SHP2/JNK/c-Jun信號通路活化上調(diào)FGF2表達,誘導EMTU過度活化直接加重哮喘氣道重塑的機制。該研究證實了氣道上皮結構功能受損在哮喘發(fā)生發(fā)展中的驅動作用和氣道重塑在激素抵抗性哮喘中的重要性,揭示了氣道上皮結構功能受損不依賴于氣道炎性反應直接誘導氣道重塑的內(nèi)在機制,有望為不同類型哮喘的精準防治提供新的靶點與方向。

2 抗支糖漿臨床應用及藥理學分析

2.1 臨床應用現(xiàn)狀 抗支糖漿是由射干麻黃湯變通而來,靈活化裁、因人制宜。王有鵬等[11]用抗支糖漿治療的小兒咳嗽變異性哮喘,均屬風邪犯肺,肺熱氣逆型。經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn),抗支糖漿在減輕或消除小兒咳嗽變異性哮喘臨床主要證侯方面明顯優(yōu)于順爾寧(孟魯司特鈉)治療。該研究不僅證實抗支糖漿在減少發(fā)病次數(shù)、縮短發(fā)病時間等方面明顯優(yōu)于順爾寧治療。同時證實抗支糖漿能改善肺功能水平特別是小氣道的功能,這可能是其治療咳嗽變異性哮喘的又一作用機制。

2.2 藥理學分析 在抗支糖漿方中,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)蜜麻黃素可以刺激呼吸、循環(huán)中樞,使腎上腺素加速分泌,收縮末梢血管,具有潤肺、止咳、平喘的功效。射干主要成分為黃酮類化合物,對肺部炎性疾病的預防和治療可起到積極的影響。石膏主要成分為含水硫酸鈣,能增強肺泡巨噬細胞的吞噬活性,在調(diào)節(jié)組織炎性反應、損傷和修復過程中發(fā)揮著關鍵作用?？嘈尤手饕煞譃榭嘈尤受?其在體內(nèi)分解的氫氰酸能抑制呼吸中樞而起到鎮(zhèn)咳、平喘作用,使呼吸加深,咳嗽減輕,痰易咯出[12]。蜜百部有效成分為苦杏仁苷百部堿、原百部堿等多種生物堿,能降低呼吸中樞的興奮性,抑制咳嗽反射,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用,為中樞性鎮(zhèn)咳藥[13]。

桑白皮有效成分為黃酮類、香豆素類、多糖、鞣質、揮發(fā)油等,煎劑對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌有抑制作用[14]。平貝母有效成分為生物堿、核苷類物質、多糖、總皂苷、總黃酮等,均有明顯的祛痰和降血壓作用。黃芩有效成分為黃酮類化合物、生物堿、苷類、多糖、有機酸等,能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),增強機體的免疫力。它們能夠促進免疫細胞的活性和產(chǎn)生免疫相關物質,提高機體對抗感染和炎性反應的能力[15]。

魚腥草有效成分為魚腥草素、揮發(fā)油、蕺菜堿、槲皮苷、氯化鉀等,對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、甲型鏈球菌、流感桿菌以及結核桿菌等多種細菌,均有不同程度的抑制作用?；⒄扔行С煞譃榇簏S素、大黃素甲醚、大黃酚、虎杖苷、白藜蘆醇苷、白藜蘆醇等,可通過減少細胞因子生成,從而抑制炎性反應的發(fā)生或減輕炎性反應程度以及縮短炎性反應持續(xù)時間[16]。虎杖活性成分中的大黃素能夠抑制細胞增生,誘導細胞凋亡,在清除肺炎和炎性肺病過程中發(fā)揮著重要的作用。拳參有效成分為鞣質、淀粉、糖類及果酸、樹膠、黏液質、蒽醌衍生物、樹脂等,對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、枯草桿菌、大腸桿菌等均有抗菌作用。蘆根有效成分為薏苡素、維生素B1、維生素B2、維生素C、天冬酰胺等,對β-溶血性鏈球菌有抑制作用。僵蠶有效成分為多種氨基酸以及鐵、鋅、銅、錳、鉻等微量元素,有較弱的抑制細菌生長等作用。地龍中含有的次黃嘌呤、琥珀酸能舒張支氣管,并能對抗組胺和匹羅卡品、毛果蕓香堿引起的支氣管收縮[17]。甘草有效成分為三萜皂苷類化合物,具有保護呼吸道的作用,能夠減輕呼吸道黏膜的炎性反應和損傷,防止細菌和病毒的侵襲,從而減少咳嗽和呼吸道感染的發(fā)生[18]。

3 抗支糖漿在治療兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑中的作用機制

3.1 對內(nèi)皮素的影響 內(nèi)皮素(ET)是人體內(nèi)由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種血管收縮肽,能夠收縮氣道平滑肌,增強氣道平滑肌細胞增殖。朱凱勛[19]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素可能參與了哮喘的病理進展過程,并在哮喘的氣道炎性反應和氣道重塑中起了重要作用;誘導痰中ET的濃度可較好地反映氣道腔局部內(nèi)皮素濃度的變化?？怪菨{方中的蜜麻黃化學結構與腎上腺素相似,可直接與支氣管平滑肌的β-腎上腺素受體激活,催化腺苷三磷酸形成環(huán)磷酸腺苷,達到松弛支氣管平滑肌的目的。同時蜜麻黃能夠興奮α-腎上腺受體,解除患者支氣管痙攣,改善通氣功能,并抑制過敏介質釋放,產(chǎn)生平喘效果。射干所含的黃酮類化合物、醌類、酚類以及甾類化合物,能夠抑制酪氨酸酶活性,阻礙內(nèi)皮素受體以及前列腺素生物的合成,降低肺動脈血壓,減輕肺臟負擔,繼而幫助患者改善呼吸功能。

3.2 對嗜酸粒細胞凋亡的影響 嗜酸性粒細胞是白細胞的組成成分,與其他粒細胞一樣來源于骨髓的造血干細胞。嗜酸性粒細胞具有殺傷細菌及寄生蟲的功能,也是免疫反應和過敏反應過程中極為重要的細胞。王莎莎等[20]研究發(fā)現(xiàn)壞死標志物乳酸脫氫酶(LDH)在哮喘中表達明顯上調(diào),并且與哮喘患者外周血中嗜酸性粒細胞數(shù)量相關。同時該研究強調(diào)了細胞壞死選擇性靶向嗜酸性粒細胞而非中性粒細胞的現(xiàn)象,這與氣道炎性反應、上皮損傷和氣道重塑的病理過程有關?？怪菨{方中的苦杏仁所含苦杏仁苷對肺部血流及氧耗有較好的影響,其能降低兒童咳嗽變異性哮喘時嗜酸粒細胞滾動及黏附,改善肺部血管血液循環(huán)的代償功能;并通過抑制嗜酸粒細胞過度黏附,減少嗜酸粒細胞的聚集,從而保護患兒氣道功能。

3.3 對轉化生長因子β1的影響 轉化生長因子β1(TGF-β1)是一種多功能肽,可通過細胞表面的受體信號途徑調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡。梁亞峰[21]研究發(fā)現(xiàn)U-Ⅱ和轉化生長因子β1的高表達可能促進了哮喘氣道重塑的發(fā)生和發(fā)展。另一項研究也證實轉化生長因子β1在支氣管哮喘氣道重塑中起重要作用[22]?？怪菨{方中魚腥草所含的魚腥草素能夠抑制異丙腎上腺素誘導的肺部成纖維細胞增殖,抑制轉化生長因子β誘導的肺部成纖維細胞基質金屬蛋白酶2的表達。甘草所含的甘草酸可能通過干預兒童肺部TGF-β信號通路而降低肺動脈壓,改善其肺血管重構。地龍所含的成分通過抑制IL-13/TGF-β1,TGF-β1/Smad2信號通路,進而使成纖維細胞α-SMA對哮喘氣道重塑起到抑制作用[23]。

3.4 對白三烯的影響 白三烯是一組生物活性分子,由白細胞、巨噬細胞及其他細胞和組織在受免疫性及非免疫性刺激時應答而形成。有研究認為白三烯能夠促進支氣管哮喘患者的氣道重塑,這是由于半胱氨酰白三烯能夠促進上皮細胞、上皮下層纖維化、支氣管平滑肌細胞增生,從而促進患者氣道重塑[24]。抗支糖漿方中桑白皮所含桑白皮醇提取物對白三烯D4引起的氣管平滑肌痙攣可起到拮抗作用,提示桑白皮平喘作用可能與此有關[25]。此外,細胞膜磷脂可在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸,而花生四烯酸可在脂氧合酶的作用下生成白三烯[26]。而基于抗支糖漿方中虎杖所含的虎杖甙可降低磷脂酶A2活性和IIA型分泌磷脂酶A2表達,并通過增加克拉克細胞分泌蛋白(CCSP)的表達,減輕細菌脂多糖誘導的肺部損傷。

3.5 對組胺的影響 組胺是人體產(chǎn)生的一種炎性介質,由組氨酸產(chǎn)生,存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中,當組織受到損傷或發(fā)生炎性反應、過敏反應時會釋放[27]。 王向紅等[28]研究證實組胺通過H1受體在哮喘患兒氣道重塑中起到介導作用,使用組胺受體拮抗劑對防治哮喘氣道重塑有著一定效果。抗支糖漿方中黃芩所含黃芩苷及其苷原有抗組胺、抗乙酰膽堿(Ach)作用,能抑制毛細血管通透性的增加,緩解支氣管的平滑肌收縮[29]。

3.6 對白介素-22的影響 白介素-22是由激活的T細胞分泌的細胞因子,在IL-12驅動下,Th1細胞產(chǎn)生IL-22。在IL-6和IL-23驅動下,Th17細胞也可分泌出細胞因子IL-22,故Th17細胞被認為是IL-22的重要來源。在呼吸道上皮細胞中,IL-22進一步增強黏液相關蛋白的產(chǎn)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),IL-22可上調(diào)中粒細胞彈性蛋白酶及MMP-9的表達,下調(diào)E-鈣黏蛋白水平,增加上皮通透性,促進上下皮纖維化,繼而導致哮喘患者的氣道重塑[30]?？怪菨{方中甘草所含甘草酸苷抑制細胞核因子磷酸化,降低血清中IL-8和IL-22表達[31]。同時對呼吸道附著和侵入靶細胞有抑制作用,可減慢病毒在細胞間的傳播速度,并且能抑制病毒復制[32]。

4 小結與展望

氣道重塑是引起兒童咳嗽變異性哮喘肺部組織結構改變的重要因素,包括氣道壁結構重塑和肺泡重塑,導致肺部通氣—灌注不匹配,肺泡內(nèi)壓增加,影響肺部氧氣交換,造成氧氣供應不足,進一步加重肺功能障礙?？怪菨{是清熱燥濕、止咳化痰、通調(diào)肺絡之經(jīng)方,在兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑中有顯著作用,其機制與阻礙內(nèi)皮素受體、凋亡嗜酸粒細胞、抑制轉化生長因子β1表達、拮抗白三烯、抗組胺、降低白介素-22表達等方面相關,提示該方能從多機制、多靶點對咳嗽變異性哮喘疾病進行綜合調(diào)控。但以抗支糖漿治療兒童咳嗽變異性哮喘的研究相對較少,同時缺乏組方配伍規(guī)律的深入分析;藥理學分析仍著眼于單味中藥的研究,對組方藥學研究尚處于空白狀態(tài)。因此,今后應充分利用現(xiàn)代醫(yī)學手段開展以抗支糖漿為治療手段的臨床研究,增加其機制研究的力度,以獲取更多數(shù)量和更高質量的循證醫(yī)學證據(jù),明確抗支糖漿治療咳嗽變異性哮喘的藥效物質和作用靶點,將更有利于抗支糖漿在臨床的應用。