幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎中的細(xì)胞因子研究進(jìn)展

王婷綜述 楊杰,武勝審校

胃炎既可以作為胃內(nèi)一種單獨(dú)的疾病,又可以作為胃內(nèi)某些疾病(如胃潰瘍、胃癌)的起點(diǎn),而幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)所引起的胃炎(HAG)在胃部炎性疾病中具有重要作用。H.pylori感染人體后,主要激活宿主免疫細(xì)胞,包括先天免疫細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞(即輔助性T細(xì)胞,Th細(xì)胞)[1],其中Th細(xì)胞在胃炎中占主導(dǎo)地位。一方面,Th細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子是清除H.pylori所必需的。但另一方面,在清除H.pylori時(shí)會(huì)損害胃黏膜,加劇促炎反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),不適當(dāng)?shù)腡h1/Th17細(xì)胞反應(yīng)參與HAG的發(fā)展,而Th2/Treg細(xì)胞則可限制組織損傷,但有助于細(xì)菌的持久定植,并可能參與H.pylori相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]。因此,促炎Th細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的平衡影響H.pylori免疫反應(yīng)和胃疾病的發(fā)生[2-3]。

人體感染H.pylori后產(chǎn)生的先天免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)等[4]。其中,巨噬細(xì)胞激活是宿主對(duì)H.pylori感染免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分,H.pylori感染最常導(dǎo)致M1和Mreg巨噬細(xì)胞激活[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子參與H.pylori相關(guān)炎性反應(yīng)的擴(kuò)增[7],而Mreg巨噬細(xì)胞則分泌高水平的抗炎因子,如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)[8]。文章對(duì)與HAG有關(guān)的幾類細(xì)胞因子研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 白介素家族

1.1 IL-1 IL-1是一種抑制胃酸分泌的促炎細(xì)胞因子,研究發(fā)現(xiàn),它增加H.pylori在胃中的定植,能夠?qū)е赂鼑?yán)重的胃炎[9]。其中,IL-1β是最重要的炎性小體之一,在H.pylori感染的胃細(xì)胞中,IL-1β的轉(zhuǎn)錄由Yes相關(guān)蛋白1(YAP1)與TEAD一起激活,并且YAP1通過(guò)激活炎性細(xì)胞因子基因在炎性反應(yīng)擴(kuò)增中也發(fā)揮重要作用[10]。而胃炎的風(fēng)險(xiǎn)也與IL-1β的單核苷酸多態(tài)性(SNP)有關(guān),埃及學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),IL-1β-511位點(diǎn)多態(tài)性與兒童H.pylori感染和嚴(yán)重胃體疾病(包括胃炎)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),而IL-1β-31和IL-1RN基因多態(tài)性則與其無(wú)相關(guān)性[11]。

1.2 IL-8 IL-8也是一種促炎性細(xì)胞因子,它可以通過(guò)招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞來(lái)放大炎性反應(yīng),導(dǎo)致胃炎的發(fā)展[12]。在H.pylori感染期間,IL-8可由H.pylori衍生的外膜囊泡通過(guò)激活核因子kappa B來(lái)刺激分泌[13],同時(shí),H.pylori的毒力因子外源性炎性蛋白a (OipA)及Cag致病島(Cag PAI )也參與了IL-8等促炎反應(yīng)的誘導(dǎo)[14]。因此,IL-8在H.pylori誘導(dǎo)的疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Supriatmo等[15]研究發(fā)現(xiàn),在H.pylori相關(guān)性胃炎的兒童中也有較高的IL-8分泌,IL-8雜合子基因多態(tài)性(-251 A/T、+781 C/T)可能與H.pylori感染患兒發(fā)生胃炎的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

1.3 IL-12 IL-12是具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子,主要由激活的炎性細(xì)胞產(chǎn)生,具有生物活性的IL-12也可激活單核巨噬細(xì)胞、DC和其他抗原呈遞細(xì)胞等炎性細(xì)胞。在H.pylori感染部位募集的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-12, IL-12可以刺激Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答從而產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子,參與胃炎的發(fā)生發(fā)展[16]。除此之外,胃黏膜中募集的中性粒細(xì)胞也可以對(duì)細(xì)菌抗原產(chǎn)生IL-12[17]。

1.4 IL-17 IL-17也是一種炎性因子,在H.pylori感染中,主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明,H.pylori感染者胃黏膜內(nèi)IL-17上調(diào), IL-17對(duì)中性粒細(xì)胞的募集起決定性作用,并刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP),進(jìn)一步促進(jìn)胃黏膜損傷[18]。另外,IL-17的表達(dá)可隨著HAG的嚴(yán)重程度升高而顯著增加[19]。Nemattalab等[20]在預(yù)防H.pylori感染的DNA疫苗方案中使用IL-17A作為分子佐劑,發(fā)現(xiàn)可以改變黏膜免疫反應(yīng),提高DNA疫苗的有效性。

1.5 IL-22 IL-22屬于IL-10細(xì)胞因子家族,可由Th17和Th22細(xì)胞產(chǎn)生,能夠激活抗菌和炎性反應(yīng)上皮細(xì)胞功能。研究表明IL-22在H.pylori感染的小鼠和人類中表達(dá)增加,其表達(dá)與H.pylori定植水平和胃炎水平相關(guān)[1]。IL-22還被證明可誘導(dǎo)MMP-10在胃上皮細(xì)胞中的表達(dá),而MMP-10也可激活H.pylori誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)[21]。但Chen等[22]認(rèn)為,IL-22可能發(fā)揮了保護(hù)胃黏膜免受炎性反應(yīng)誘導(dǎo)損傷的作用。總的來(lái)說(shuō),IL-22依賴的胃上皮細(xì)胞激活有助于調(diào)節(jié)胃炎對(duì)H.pylori的反應(yīng)。

1.6 IL-32 IL-32是一種類似于TNF-α的促炎細(xì)胞因子。有研究表明,H.pylori以Cag PAI依賴的方式在胃上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)促炎細(xì)胞因子IL-32的表達(dá),IL-32激活NF-κB并刺激細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,包括IL-8、CXCL1、CXCL2和TNF-α,IL-32高水平也與人類胃炎和癌癥有關(guān)[23]。Peng等[24]的研究也發(fā)現(xiàn),H.pylori感染患者的IL-32表達(dá)水平顯著較高,這一結(jié)果與胃黏膜炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)。

1.7 IL-33 IL-33是IL-1的超家族成員, 與受體結(jié)合有利于激活嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞,增強(qiáng)Th1和Th2相關(guān)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),HAG患者和H.pylori感染小鼠胃中IL-33表達(dá)增強(qiáng),且其表達(dá)與細(xì)菌負(fù)荷和胃炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。然而,Bassagh等[26]研究發(fā)現(xiàn),在H.pylori相關(guān)性消化性潰瘍(PU)患者中,血清IL-33水平明顯降低,猜測(cè)這可能是宿主免疫偏向Th1和/或Th17細(xì)胞相關(guān)反應(yīng)而導(dǎo)致的。但是,也有研究發(fā)現(xiàn)IL-33的使用可以促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、加速黏膜愈合[27]。因此,IL-33的具體機(jī)制仍需要大量研究去證實(shí)。

1.8 其他 IL-18也被認(rèn)為是一種強(qiáng)效Th1激活劑, H.pylori感染通過(guò)刺激Th1反應(yīng)增強(qiáng)胃黏膜損傷,該反應(yīng)由IL-18介導(dǎo), IL-18與IL-12協(xié)同促進(jìn)Th1和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,從而加強(qiáng)胃部炎性反應(yīng)。IL-21的表達(dá)在H.pylori感染患者中顯著升高,并且IL-21 mRNA水平與慢性炎性反應(yīng)顯著相關(guān)[28]。H.pylori感染患者中IL-23水平與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)水平呈正相關(guān),表明IL-23在H.pylori激活免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)胃炎中發(fā)揮作用[29]。白介素這一大家族在HAG的病理生理中占據(jù)了十分重要的位置,其中IL-1、IL-8、IL-17表現(xiàn)得最為明顯,目前也有越來(lái)越多的研究證實(shí)了其他白介素在HAG中的作用。

2 干擾素家族

γ-干擾素(IFN-γ)是一種Th1細(xì)胞因子,可促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放,增強(qiáng)H.pylori誘導(dǎo)的胃部炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[30]。研究發(fā)現(xiàn),IFN-γ在H.pylori誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)過(guò)程中起主要調(diào)節(jié)作用[31]。在H.pylori感染部位,募集的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等可以產(chǎn)生IL-12, IL-12可以刺激Th1細(xì)胞并產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子[16]。并且,在H.pylori感染的胃黏膜中,胃腎上腺髓質(zhì)素(ADM)表達(dá)升高,通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12,促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生IFN-γ,從而產(chǎn)生胃炎,ADM的表達(dá)與胃炎程度呈正相關(guān)[32]。

Obonyo等[33]研究表明,IFN-γ可介導(dǎo)H.pylori誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)蛋白-2 (MIP-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS) mRNA的表達(dá)從而支持炎性反應(yīng)。IFN-γ在HAG的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮作用,不僅通過(guò)激活巨噬細(xì)胞/中性粒細(xì)胞或增強(qiáng)HLA表達(dá),而且通過(guò)將抗體庫(kù)與某些細(xì)胞表面抗原交叉反應(yīng)的宿主中的Ig類轉(zhuǎn)換為補(bǔ)體結(jié)合亞類,從而作為細(xì)胞毒性效應(yīng)分子發(fā)揮作用。目前研究發(fā)現(xiàn)小檗堿主要通過(guò)抑制IRF8-IFN-γ信號(hào)軸從而治療H.pylori誘導(dǎo)的慢性萎縮性胃炎[34]。

3 腫瘤壞死因子家族

TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的炎性因子,它不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用,而且也參加機(jī)體炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng),主要通過(guò)觸發(fā)免疫細(xì)胞和炎性介質(zhì)的局部聚集來(lái)促進(jìn)炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),TNF-α在H.pylori誘導(dǎo)的胃部炎性反應(yīng)中起重要作用[35]。目前認(rèn)為與H.pylori誘導(dǎo)產(chǎn)生的TNF-α誘導(dǎo)蛋白(Tipα)有關(guān),H.pylori能夠分泌一種19 kDa的蛋白質(zhì),即Tip α,它可誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生[36]。H.pylori感染所誘導(dǎo)的TNF-α除了能夠觸發(fā)免疫細(xì)胞和炎性介質(zhì)的聚集,還能抑制胃酸分泌,有利于H.pylori定植,從而促進(jìn)胃部炎性反應(yīng)的進(jìn)展,且TNF-α表達(dá)水平與炎性反應(yīng)程度顯著相關(guān)[37]。

4 趨化因子家族

趨化因子在各種免疫和炎性反應(yīng)條件下發(fā)揮關(guān)鍵作用,包括HAG。H.pylori感染后,胃內(nèi)CXCL8(IL-8)、單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白1(MCP-1)、調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子(RANTES)等趨化因子水平增高。CXCL8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子,與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度有關(guān),MCP-1、RANTES可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)。CCL20也被稱為巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)蛋白3α,是一種淋巴趨化因子。有研究發(fā)現(xiàn),胃上皮是H.pylori感染的胃組織中CCL20產(chǎn)生的主要來(lái)源,黏膜CCL20水平與HAG單核細(xì)胞浸潤(rùn)分級(jí)評(píng)分呈正相關(guān),CCL20的上調(diào)可能通過(guò)表面CCR6的表達(dá)使未成熟DC、記憶T淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的黏膜運(yùn)輸永久化,從而有利于HAG的發(fā)展[38]。

5 生長(zhǎng)因子家族

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)是分布最廣泛的細(xì)胞因子之一,幾乎作用于所有細(xì)胞類型, 在控制免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防黏膜炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,它能夠通過(guò)抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖、抑制巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性來(lái)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。以往對(duì)人胃黏膜活檢的研究表明,與未感染的樣本相比,H.pylori感染的樣本中TGF-β1mRNA的表達(dá)顯著增加,這與H.pylori VacA基因型和慢性炎性反應(yīng)分級(jí)呈正相關(guān),TGF-β1表達(dá)增加與H.pylori對(duì)胃黏膜的黏附有關(guān)[39]。研究發(fā)現(xiàn),在體內(nèi),H.pylori衍生肽(2-20)刺激TGF-β和VEGF的釋放,并通過(guò)與N-甲?；氖荏w的相互作用誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[40]。Th17細(xì)胞TGF-β的濃度和產(chǎn)生之間的正相關(guān)性表明,TGF-β可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞在H.pylori依賴性胃炎中發(fā)揮關(guān)鍵作用[41]。

但也有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)H.pylori感染宿主細(xì)胞時(shí),它們可以抑制胃黏膜TGF-β1的分泌,其主要原因是H.pylori感染抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo),因此發(fā)生胃炎風(fēng)險(xiǎn)增加[42]。雖然研究結(jié)果不盡相同,但大多數(shù)研究認(rèn)為感染H.pylori能夠?qū)е耇GF-β表達(dá)增加,其通過(guò)Treg對(duì)免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控作用,增加胃黏膜中H.pylori的定植。

6 小結(jié)與展望

在H.pylori感染過(guò)程中,大量的細(xì)胞因子被激活,參與H.pylori感染后的胃炎性環(huán)境。關(guān)于H.pylori感染的宿主免疫應(yīng)答的研究主要集中在Th1、Th17、Th2和Treg細(xì)胞,Th1和Th17免疫應(yīng)答介導(dǎo)H.pylori感染患者的黏膜炎性反應(yīng),而Th2和Treg的存在與胃炎的減輕有關(guān),但代價(jià)是H.pylori定植水平更高。以上細(xì)胞產(chǎn)生了不同的細(xì)胞因子,有促炎的細(xì)胞因子,如IL-1、IL-8、IFN-γ、TNF-α等,也有抗炎的細(xì)胞因子如TGF-β,在炎性反應(yīng)的各個(gè)階段占據(jù)了不同的作用。深入了解這類細(xì)胞因子,將為胃炎乃至胃內(nèi)其余疾病的阻斷提供一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前人類對(duì)這類細(xì)胞因子的研究已深入到基因水平,雖然某些細(xì)胞因子是促炎因子,但是能否導(dǎo)致炎性反應(yīng)還要看其SNP。對(duì)于HAG,后續(xù)還需找到其他相關(guān)的細(xì)胞因子,以及各類細(xì)胞因子之間的相互作用。