基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析含薏苡仁方治療肺癌用藥規(guī)律

董佳威，駱賓妃，張瑞榮，熊天蘭，陳倩，周子豪，曾展，李文婷，陳淑賢，何慶英，陳曉凡

江西中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)研究中心，江西 南昌 330004

由于老齡化、不健康生活和污染因素的持續(xù)增加，肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位和死亡首位[1]。目前治療肺癌的方式有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫藥物治療、靶向藥物治療等。手術(shù)治療僅適用于早期肺癌，適用范圍小，而放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫藥物治療、靶向藥物治療是晚期肺癌的主要治療方式，但存在治愈率低、不良反應(yīng)大、影響生活質(zhì)量等問題[2]。中醫(yī)藥治療肺癌的不良反應(yīng)小，療效顯著，能夠在延長患者生命、減輕不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量方面發(fā)揮積極作用[3-6]。有專家共識(shí)指出，薏苡仁是治療肺癌的高頻藥物[7]?！吨腥A人民共和國藥典：一部》[8]中記載薏苡仁可用于治療癌腫。有研究表明，薏苡仁油中的甘油三酯和薏苡仁酯具有顯著的抗腫瘤作用[9-10]，以薏苡仁油作為主要成分的康萊特注射液已廣泛應(yīng)用于肺癌的治療[11]。已有研究證明含薏苡仁方能夠有效緩解肺癌患者的病情，明顯提高患者的生活質(zhì)量，減少放射治療和化學(xué)藥物治療的影響[12-14]。但目前應(yīng)用含薏苡仁方治療肺癌多為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，缺乏規(guī)律可循，因此筆者查閱、整理應(yīng)用含薏苡仁的中藥復(fù)方治療肺癌的相關(guān)臨床文獻(xiàn)，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析、總結(jié)含薏苡仁方治療肺癌的組方規(guī)律，以期為臨床合理利用含薏苡仁方治療肺癌提供數(shù)據(jù)。

1 研究資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源以“肺癌”“薏苡仁”中英文為檢索詞，采用主題檢索法，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索有關(guān)含薏苡仁方治療肺癌的臨床研究文獻(xiàn)，檢索截止日期為2023 年6 月30 日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象為明確診斷為肺癌的患者；治療方式為使用含薏苡仁的中醫(yī)處方，可合并手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫藥物治療、靶向藥物治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)肺癌治療方案；對(duì)照組不使用含薏苡仁的中醫(yī)處方治療；腫瘤療效（世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)）、生活質(zhì)量評(píng)分（包括但不限于卡氏功能狀態(tài)評(píng)分）、中醫(yī)證候臨床療效3 項(xiàng)指標(biāo)中至少有1 項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組；文獻(xiàn)類型為臨床研究類文獻(xiàn)；使用的方劑為藥物組成和劑量均完整的中藥復(fù)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)案、個(gè)案類文獻(xiàn)；研究對(duì)象合并使用中醫(yī)非藥物療法。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入根據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》[8]及《中藥學(xué)》[15]統(tǒng)一中藥名稱。同藥異名：如重樓、蚤休統(tǒng)一為重樓；白花蛇舌草、蛇舌草統(tǒng)一為白花蛇舌草。不同炮制方法的藥物統(tǒng)一名稱：如法半夏、清半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏。不同產(chǎn)地的相同藥材：云苓、茯苓統(tǒng)一為茯苓；南沙參、北沙參、沙參統(tǒng)一為沙參，因南沙參、北沙參都能治療肺熱燥咳、陰虛勞嗽痰血與胃陰不足、熱病津傷、咽干口渴之癥，而大部分文獻(xiàn)中使用的名稱是“沙參”，故用“沙參”統(tǒng)稱二者。同方古時(shí)用藥現(xiàn)已用新藥替代者，取其新者：因蘆根與葦莖功效相近，現(xiàn)今多以蘆根替代葦莖，故將“葦莖”替換為“蘆根”。多種藥物有合并簡稱的，取其簡稱：焦山楂、焦神曲、焦麥芽在臨床上一般合并使用，稱為焦三仙，故方中同時(shí)出現(xiàn)以上3 種藥物的取“焦三仙”作為藥物名稱。不規(guī)范的藥物名稱替換為規(guī)范名稱。具體規(guī)范內(nèi)容見表1。將處理后的數(shù)據(jù)統(tǒng)一輸入Microsoft Excel 2019 軟件并生成“含薏苡仁方治療肺癌數(shù)據(jù)庫”。藥物的性、味、歸經(jīng)主要依據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》[8]及《中藥學(xué)》[15]錄入。有2 種以上藥味的藥物，取第1 個(gè)藥味作為該藥的主味。有多條歸經(jīng)的藥物，取第1 條歸經(jīng)作為主要?dú)w經(jīng)。未收錄在文獻(xiàn)[8-9]的藥物，根據(jù)《中藥大辭典》[16]以及《中華本草》[17]錄入。藥物分類主要依據(jù)《中藥學(xué)》[15]，未收錄在該書籍的藥物，根據(jù)其在原文獻(xiàn)中記載的功效，歸進(jìn)相同或相似的分類錄入。2 名錄入員根據(jù)以上方式分別錄入，核對(duì)結(jié)果無差別后，確定最終錄入內(nèi)容。

表1 藥物名稱規(guī)范表

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Microsoft Excel 2019 軟件對(duì)中藥處方進(jìn)行性、味、歸經(jīng)、藥物分類數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)。使用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進(jìn)行聚類分析。使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件作關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析。

2 研究結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)流程見圖1。初步檢索出使用含薏苡仁方治療肺癌的文獻(xiàn)共657 篇，最終納入研究的文獻(xiàn)為19 篇。

圖1 含薏苡仁方治療肺癌相關(guān)文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)特征見表2。19 篇文獻(xiàn)，共計(jì)22 首含薏苡仁方，僅1 首方中用到炒薏苡仁，其余皆為生薏苡仁。薏苡仁劑量范圍為10～30 g，最高劑量為30 g，出現(xiàn)11 次（50%）；其次為15 g，出現(xiàn)5 次（22.73%）；24 g、12 g 的頻次均為2 次（9.09%）；10 g、18 g 各出現(xiàn)1 次（4.55%）。薏苡仁劑量頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖2。

圖2 薏苡仁劑量頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表2 文獻(xiàn)特征表

根據(jù)表2 可知，18 首方對(duì)應(yīng)的肺癌分期為Ⅲ期、Ⅳ期；2 首方對(duì)應(yīng)的肺癌分期為ⅡA 期、ⅡB 期及ⅢA期；2 首方未注明疾病分期。肺癌分期與薏苡仁劑量分布結(jié)果見圖3。共得出9 種證型，主要為氣陰兩虛，痰濕內(nèi)阻證（4 首方）和脾虛痰濕證（4 首方）。其余有脾腎虧虛證（2 首方）、陰虛痰熱證（2 首方）。剩余每首方對(duì)應(yīng)1 種證型，分別是肺郁痰瘀證、脾虛肺熱證、痰瘀邪毒證、飲停胸脅證、濕熱證。5 首方未說明證型。中醫(yī)證型（對(duì)應(yīng)方數(shù)量≥2 首）與薏苡仁劑量分布結(jié)果見圖4。

圖3 肺癌分期與薏苡仁劑量分布結(jié)果

圖4 中醫(yī)證型與薏苡仁劑量分布結(jié)果

2.3 含薏苡仁方中藥物的性、味、歸經(jīng)、分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果22 首處方中，除薏苡仁外，涵蓋98 味中藥，用藥頻次共計(jì)258 次。高頻藥物（頻次≥5 次）共14 味，累計(jì)使用頻次131 次，占總頻次的50.78%（總頻次258 次）。

2.3.1 高頻藥物使用頻率見表3。14 味高頻藥物中，頻次排在前5 位的是黃芪、甘草、白術(shù)、茯苓、半夏。

表3 高頻藥物頻率表（頻次≥5 次）

2.3.2 藥物性、味、歸經(jīng)及分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖5～8。對(duì)除薏苡仁外的98 味藥物的性、味、歸經(jīng)及分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出主要藥味為甘、苦、辛，主要藥性為寒、溫、平，主要?dú)w經(jīng)為肺、肝、脾，主要藥物類別為清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥。藥性：除焦三仙性、味不明外，97 味藥中有39 味甘藥，31 味苦藥，20 味辛藥，4 味咸藥，3 味酸藥；藥味：28 味寒藥，22 味溫藥，20 味平藥，16 味微寒藥，6 味微溫藥，5 味涼藥，無熱藥。歸經(jīng)：焦三仙中的3 味藥皆入脾經(jīng)，故按脾經(jīng)藥計(jì)算，龍葵、翠云草、大葉蛇泡簕未見記載歸經(jīng)，故除去此3 味藥，統(tǒng)計(jì)95 味藥物。肺經(jīng)藥32 味，肝經(jīng)藥26 味，脾經(jīng)藥17 味，心經(jīng)藥12 味，腎經(jīng)藥4 味，膀胱經(jīng)藥、胃經(jīng)藥各2 味。藥物類別：清熱藥23 味，補(bǔ)虛藥20 味，化痰止咳平喘藥11 味，利水滲濕藥9 味，活血化瘀藥8 味，消食藥5 味，化濕藥、理氣藥、止血藥各4 味，解表藥、收澀藥各3 味，平肝熄風(fēng)藥2 味，瀉下藥與攻毒殺蟲止癢藥各1 味。

圖5 藥味分布雷達(dá)圖

圖6 藥性分布雷達(dá)圖

圖7 歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

圖8 藥物類別分布雷達(dá)圖

2.3.3 高頻藥物性、味、歸經(jīng)及分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖9～12。14 味高頻藥物中，主要藥味為甘、苦、辛，主要藥性為溫、平、寒，主要?dú)w經(jīng)為肺、脾，主要藥物類別為補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥。藥味：甘藥7 味，苦藥5 味，辛藥2 味。藥性：溫藥5 味，平藥5 味，寒藥3 味，微寒藥1 味。歸經(jīng)：肺經(jīng)藥7 味，脾經(jīng)藥3 味，心經(jīng)藥2 味，肝經(jīng)藥1 味，胃經(jīng)藥1 味。類別：補(bǔ)虛藥6 味，化痰止咳平喘藥4 味，清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血化瘀藥各1 味。

圖9 藥味分布雷達(dá)圖

圖10 藥性分布雷達(dá)圖

圖11 歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

圖12 類別分布雷達(dá)圖

2.4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果見表4。通過Apriori算法對(duì)99 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度＞30%，置信度＞80%，得出14 對(duì)包含薏苡仁的藥對(duì)。2 味藥物的組合有8 對(duì)：薏苡仁-黃芪、薏苡仁-甘草、薏苡仁-白術(shù)、薏苡仁-半夏、薏苡仁-茯苓、薏苡仁-太子參、薏苡仁-莪術(shù)、薏苡仁-浙貝母。3 味藥物的組合有6 對(duì)：薏苡仁-太子參-甘草、薏苡仁-白術(shù)-黃芪、薏苡仁-白術(shù)-甘草、薏苡仁-黃芪-莪術(shù)、薏苡仁-太子參-甘草、薏苡仁-茯苓-白術(shù)。

表4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果見圖13。對(duì)99 味中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化處理，展現(xiàn)各藥物之間的關(guān)聯(lián)。圖中連線的粗細(xì)體現(xiàn)藥物關(guān)聯(lián)程度的強(qiáng)弱，可見甘草、白術(shù)、太子參、半夏、黃芪、茯苓與薏苡仁的連線較粗，提示這些藥物是與薏苡仁配伍治療肺癌的核心藥物。

圖13 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析結(jié)果見圖14。根據(jù)高頻藥物及薏苡仁共15 味藥物的頻次制作矩陣圖，在IBM SPSS Statistics 25.0 軟件中進(jìn)行系統(tǒng)聚類，方法為組間連接，形成1 組聚類方：黃芪、莪術(shù)、白花蛇舌草、沙參、薏苡仁。

圖14 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析結(jié)果

3 討論

3.1 薏苡仁劑量范圍本研究數(shù)據(jù)顯示，薏苡仁的用量范圍在10～30 g，《中華人民共和國藥典：一部》[9]對(duì)薏苡仁的用量規(guī)定在9～30 g，兩者相符。50% 處方中的薏苡仁用量為30 g，表明對(duì)于肺癌這類危重疾病，薏苡仁的用量宜大。隨著肺癌分期的推進(jìn)，病情嚴(yán)重程度加重，薏苡仁在方中的用量也相應(yīng)增加。治療較危重的Ⅲ、Ⅳ期肺癌，薏苡仁的用量多為30 g；治療病情較輕的ⅡA 期、ⅡB 期及ⅢA 期肺癌，薏苡仁用量較小，為12 g、15 g。

對(duì)于不同中醫(yī)證型，薏苡仁的用量也有差異。治療脾腎虧虛證的處方中，薏苡仁的用量較大，為24 g 和30 g；治療痰濕內(nèi)阻證的處方，薏苡仁用量為15 g、15 g、30 g、30 g；治療脾虛痰濕證的處方，薏苡仁用量為10 g、15 g、30 g、30 g。相較于脾腎虧虛證，其他兩證出現(xiàn)了10 g 和15 g 的用量，可能由于這兩種證型的患者會(huì)出現(xiàn)痰濕和臟腑虧虛相對(duì)較輕的情況，所以處方中薏苡仁的用量較少。

自宋、元始，就有薏苡仁用量宜大的觀點(diǎn)?！侗静菅芰x》[35]中提出薏苡仁“須倍加用”的觀點(diǎn)。清代名家陳士鐸更是認(rèn)為薏苡仁用“一至二兩，始易有功”[36]。再結(jié)合本研究的結(jié)果，對(duì)于肺癌患者，薏苡仁的用量推薦在10～30 g，病情較重者，可酌情加量。

3.2 薏苡仁配伍規(guī)律從中醫(yī)學(xué)角度分析，肺癌的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，即人體正氣衰弱和邪毒（如痰、瘀、濕）等侵蝕機(jī)體的情況共同存在，患者經(jīng)手術(shù)或放射治療、化學(xué)藥物治療后，會(huì)大傷正氣，故治療上應(yīng)攻補(bǔ)兼施，在祛除實(shí)邪的同時(shí)維護(hù)正氣。甘味藥能補(bǔ)益，苦味藥和辛味藥能攻邪，而肺癌的發(fā)病與肺、脾、肝密切相關(guān)[37]，因此薏苡仁可配伍甘味的黃芪、太子參、甘草等補(bǔ)益脾肺，助氣血生化；配伍苦味的白術(shù)、茯苓以健脾祛濕，合浙貝母退熱消痰；配伍辛味的莪術(shù)活血化瘀，合半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)。

通過聚類分析新形成的處方由5 味藥組成，白花蛇舌草清熱利濕、解毒消癰，莪術(shù)行氣破血、消積止痛。現(xiàn)代藥理研究表明，白花蛇舌草與莪術(shù)的主要成分均具有抗腫瘤作用[38-41]。黃芪、沙參補(bǔ)氣生津。薏苡仁祛濕健脾，與白花蛇舌草聯(lián)用可增強(qiáng)薏苡仁清熱解毒之效，與莪術(shù)聯(lián)用更助行氣消積，能增白花蛇舌草、莪術(shù)的抗癌之力，且能使補(bǔ)而不滯，助益黃芪、沙參之效。筆者綜合分析后認(rèn)為，在肺癌的治療中，薏苡仁配伍的總原則是扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，主要配伍甘、苦、辛味藥物，主要治法有補(bǔ)益脾肺、健脾祛濕、活血化瘀、燥濕化痰等。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)含薏苡仁方治療肺癌的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，總結(jié)出含薏苡仁方治療肺癌的用藥規(guī)律，通過聚類分析方法生成了新的處方。筆者認(rèn)為在臨床實(shí)際應(yīng)用中，還需要臨床醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)理論和自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析，靈活加減用藥，并進(jìn)一步驗(yàn)證療效。