胃復(fù)春聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療萎縮性胃炎并Hp感染臨床研究

王浩，謝曉紅，畢玉珍，于立

淳安縣第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 淳安 310000

萎縮性胃炎是臨床常見慢性胃炎類型，我國一項調(diào)查顯示，萎縮性胃炎占接受胃鏡檢查的慢性胃炎患者總數(shù)的17.7%[1]。萎縮性胃炎主要由慢性非萎縮性胃炎發(fā)展而來，常因胃黏膜上皮組織遭受持續(xù)損傷致胃黏膜固有腺體萎縮而引起[2]。多數(shù)萎縮性胃炎患者早期無特異癥狀，隨病情發(fā)展胃黏膜可進展為胃上皮瘤變狀態(tài)，增加胃癌發(fā)生風(fēng)險。幽門螺桿菌（Hp）感染是萎縮性胃炎發(fā)病的常見誘因，Hp 是革蘭氏陰性菌，耐胃酸，其可通過產(chǎn)生多種酶類，釋放細胞毒素?fù)p害胃上皮組織，破壞胃黏膜，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，并可造成自身免疫損傷[3]。鉍劑四聯(lián)療法是治療Hp 感染的常用方法，該方案聯(lián)合治療含兩種抗生素殺滅Hp，一種質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，一種鉍劑保護胃黏膜，具有較好的Hp 根治效果，對改善萎縮性胃炎患者臨床癥狀有積極意義。但是此法無法逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，同時難以控制復(fù)發(fā)率，故僅從根除Hp 的角度治療萎縮性胃炎存在一定局限性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為萎縮性胃炎的發(fā)生與濕、熱、寒、陰虛、瘀阻等密不可分，臨床分型主要包括肝胃氣滯、肝胃郁熱、脾胃虛弱、脾胃濕熱、胃陰不足、胃絡(luò)瘀血等證型，且以脾胃虛弱證較為常見。有研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療Hp 感染致萎縮性胃炎有較好療效[4-5]。本研究采用胃復(fù)春聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療萎縮性胃炎并Hp 感染患者，觀察其臨床療效及對Hp的根除效果，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷符合《中國慢性胃炎共識意見（2017 年，上海）》[6]中萎縮性胃炎標(biāo)準(zhǔn)。慢性胃炎病理活檢顯示固有腺體萎縮，即可診斷萎縮性胃炎。Hp 感染符合《幽門螺桿菌-尿素呼氣試驗臨床應(yīng)用專家共識（2020 年）》[7]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017 年）》[8]中脾胃虛弱證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃脘脹滿或隱痛，胃部喜按或喜暖；次癥：食少納呆，大便稀溏，倦怠乏力，氣短懶言，食后脘悶；舌脈：舌質(zhì)淡，脈細弱。滿足主癥、舌象及2 項以上次癥即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并合并Hp 感染；符合中醫(yī)脾胃虛弱證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18 歲以上；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對研究所用藥物過敏，并對阿莫西林、克拉霉素耐藥；既往有Hp 根治失敗史、胃部手術(shù)史；胃黏膜疑似癌變或惡性傾向；合并嚴(yán)重胃潰瘍、十二指腸潰瘍及其他消化系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重肝腎功能損傷及其他器官功能障礙、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重內(nèi)科疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；入院前1 個月內(nèi)接受相關(guān)治療；合并精神異常、智力缺陷、認(rèn)知障礙等疾病影響用藥依從性。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)未遵循醫(yī)囑用藥；中途退出研究、隨訪丟失。

1.6 一般資料選取淳安縣第一人民醫(yī)院2021 年1 月—2022 年9 月收治的80 例萎縮性胃炎并Hp 感染患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各40 例。觀察組男25 例，女15 例；平均年齡（39.78±5.34）歲；平均病程（5.75±1.48）年；腺體萎縮程度：輕度16 例，中度20 例，重度4 例。對照組男23 例，女17 例；平均年齡（40.15±6.17）歲；平均病程（5.66±1.35）年；腺體萎縮程度：輕度13 例，中度24 例，重度3 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)淳安縣第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（2021-016）。

2 治療方法

所有患者治療前均接受藥敏試驗，排除阿莫西林、克拉霉素耐藥。

2.1 對照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療。阿莫西林膠囊（益薩林，哈藥集團制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H23020932），每天2 次，每次1 g，餐后服用；克拉霉素片（利邁先，西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H10960187），每天2 次，每次0.5 g，餐后服用；雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20052317），每天2 次，每次10 mg，餐前30 min 服用；枸櫞酸鉍鉀膠囊（濟南恒基制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003101），每天2 次，每次220 mg，餐前30 min 服用。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用胃復(fù)春治療。胃復(fù)春片（杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040003，規(guī)格：0.36 g/片），每天3 次，每次4 片，餐前30 min 服用。

2 組均治療14 d。療程結(jié)束后隨訪1 個月復(fù)查Hp 根除情況。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行（試行）》[9]前后對中醫(yī)證候進行評估，主癥包括胃脘脹滿、口苦口干、惡心嘔吐，根據(jù)癥狀程度分為無、輕、中、重，分別計0、2、4、6 分，次癥包括小便色黃、胸悶氣短、食欲不佳、胃脘灼熱，根據(jù)癥狀程度分為無、輕、中、重，分別計0、1、2、3 分。②Hp 根除率。隨訪1 個月，患者空腹服用14C 膠囊進行14C-UBT 實驗，Hp 根除率=Hp 陰性例數(shù)/總例數(shù)×100%。③炎癥因子。治療前后取患者空腹靜脈血4 mL，采用3 500 r/min，半徑16 cm，離心10 min 分離取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-33（IL-33）水平。④生長因子指標(biāo)。采用ELISA 法檢測血清表皮細胞生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）水平。⑤不良反應(yīng)。記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、食欲減退、皮膚瘙癢、黑便、皮疹等。⑥臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間、組內(nèi)比較分別采用成組樣本t檢驗及配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)在治療結(jié)束后隨訪1 個月，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行（試行）》[9]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合Hp 感染情況進行評定。顯效：中醫(yī)證候評分減少≥70% 且Hp 陰性；有效：中醫(yī)證候評分減少30%～70%且Hp 陰性；無效：未達到顯效和有效標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為92.50%，高于對照組75.00%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組Hp 根除率比較隨訪1 個月，觀察組Hp陰性例數(shù)為38 例，Hp 根除率為95.00%；對照組Hp陰性例數(shù)為32 例，Hp 根除率為80.00%。2 組Hp 根除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.114，P=0.043）。

4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組中醫(yī)證候評分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s） 分

P 例數(shù)40 40 t 值18.487 11.362＜0.001＜0.001組 別觀察組對照組t 值P 值治療前10.35±2.35 10.47±2.46 0.223 0.824治療后4.65±1.55 6.41±2.06 4.318＜0.001

4.5 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組血清TNF-α、IL-4、IL-33 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組TNF-α、IL-4、IL-33 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組3 項炎癥因子指標(biāo)均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） ng/L

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)40 40 40 40 TNF-α 65.38±6.72 32.45±3.41①②63.75±5.84 39.77±4.52①IL-4 24.73±4.76 13.14±2.16①②23.85±4.83 17.98±3.33①IL-33 6.94±1.38 3.21±0.69①②6.81±1.42 3.75±0.54①

4.6 2 組治療前后血清生長因子水平比較見表4。治療前，2 組血清EGF、VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組EGF 水平均較治療前降低（P＜0.05），VEGF 水平均較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組EGF 水平低于對照組（P＜0.05），VEGF 水平高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清生長因子水平比較（±s） ng/L

表4 2 組治療前后血清生長因子水平比較（±s） ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)40 40 40 40 EGF 412.35±17.83 292.34±15.72①②407.85±16.99 325.68±13.84①VEGF 175.58±11.06 234.85±10.08①②170.60±12.48 227.79±11.25①

4.7 不良反應(yīng)治療期間，2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

5 討論

元代醫(yī)家李杲在《脾胃論》載曰：“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣，若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也。”可見脾胃氣機通暢是健康的基礎(chǔ)[10]。根據(jù)萎縮性胃炎的臨床癥狀，一般將其歸屬于胃脘痛、胃痞范疇，脾胃虛弱證為臨床常見證型，發(fā)病與脾胃功能密切相關(guān)，中焦氣機升降失常，致脾虛失于健運，日久則胃失和降、氣滯不通，出現(xiàn)胃脘疼痛、痞悶，因此治療應(yīng)從健脾益氣著手[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組中醫(yī)證候評分低于對照組，Hp 根除率及總有效率均高于對照組，提示在常規(guī)鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合胃復(fù)春治療Hp 感染伴萎縮性胃炎效果更好。究其原因，胃復(fù)春是國家中藥二類保護品種，主要由紅參、香茶菜、枳殼提取物等組成，方中紅參性溫，味甘、微苦，可大補元氣，用治體弱正虛之證；香茶菜性涼，味苦，有清熱利濕、活血散瘀功效；枳殼性涼，味苦、酸，有行氣寬中、消滯除脹之效，與紅參配伍可防濕邪停滯，與香茶菜配伍可增益行氣除濕。三者合用可健脾益氣、消積除痞，有效改善萎縮性胃炎患者臨床癥狀[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，香茶菜中萜類物質(zhì)豐富，其中對映-貝殼杉烷型二萜對革蘭氏陽性菌有較好抑制效果，而所含單體化合物對革蘭氏陰性菌存在較強的抑菌活性[13]。枳殼富含揮發(fā)油類、黃酮類物質(zhì)，其中揮發(fā)油類物質(zhì)在抑菌方面表現(xiàn)出色。張智敏等[14]研究枳殼揮發(fā)油抑菌活性的譜效關(guān)系發(fā)現(xiàn)，其所含芳樟醇、α-萜品醇等共12 種有效物質(zhì)可通過協(xié)同作用發(fā)揮抑菌活性。另外，阿莫西林和克林霉素兩種抗生素能有效殺滅Hp，枸櫞酸鉍鉀在保護胃黏膜的同時可增強Hp 對克拉霉素的敏感性，加強殺菌效果[15]，而雷貝拉唑可抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)酸堿度，同時限制Hp 增殖。

局部炎癥和胃黏膜損傷是Hp 感染伴萎縮性胃患者主要病理變化，未及時治療可致胃腺體萎縮加重同時伴有腸上皮化生、胃上皮瘤變，最終發(fā)展為胃癌。Hp 定植胃上皮一方面利用細胞毒素使細胞呈空泡樣變化，利用脂多糖誘導(dǎo)上皮細胞凋亡，另一方面侵入免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫球蛋白A、G 激活補體，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TNF-α、IL-4、IL-33、EGF 水平均低于對照組，VEGF 水平高于對照組，說明胃復(fù)春聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法能更好地緩解局部炎癥，促進胃黏膜內(nèi)皮功能恢復(fù)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，胃復(fù)春中紅參所含人參皂苷、紅參酸性多糖，可增強NK 細胞活性，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制TNF-α 分泌[17]。香茶菜中的揮發(fā)油具有顯著的抗炎效果[18]。枳殼不僅具有免疫調(diào)節(jié)作用，而且對胃腸道內(nèi)皮功能有明顯改善作用[19]。治療期間，2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明胃復(fù)春聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療安全性較高。

綜上所述，胃復(fù)春聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療萎縮性胃炎并Hp 感染，可有效改善患者臨床癥狀，提高Hp 根治率，并對抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能有積極影響，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。