四君子湯治療脾虛型慢性疲勞綜合征臨床研究

潘泗紅，張振賢

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，上海 200437

慢性疲勞綜合征是一種以長期反復(fù)疲勞、乏力為主要癥狀的疾病癥候群，可伴有睡眠障礙、頭部不適、注意力低下、關(guān)節(jié)周圍酸痛、肌肉乏累、記憶力下降等多種癥狀[1]。有研究指出，慢性疲勞綜合征的發(fā)生與免疫系統(tǒng)異常、病毒感染、代謝異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常以及遺傳因素等有關(guān)[2]。關(guān)于慢性疲勞綜合征的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還沒有明確的治療方法，大多采用藥物對癥治療。慢性疲勞綜合征在中醫(yī)學(xué)中屬于虛勞、郁證范疇，長期緊張、憂思過度、飲食不節(jié)，肝失疏泄，肝氣郁積于內(nèi)，繼而影響脾氣健運(yùn)，脾虛與肝郁互為因果，從而引發(fā)疲勞，在治療上應(yīng)以疏肝扶脾為主[3]。四君子湯為健脾經(jīng)典方，具有益氣健脾的功效[4]，歷經(jīng)千年無數(shù)醫(yī)家臨床應(yīng)用，療效確切。本研究旨在觀察四君子湯在脾虛型慢性疲勞綜合征的治療效果，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際慢性疲勞綜合征研究組1994 年修訂有關(guān)慢性疲勞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)的、不明原因引起的嚴(yán)重疲勞，時(shí)間超過6 個(gè)月，充分休息后疲勞癥狀仍不能緩解，活動水平比健康狀況下降低50% 以上；同時(shí)出現(xiàn)咽痛、肌肉酸痛、頭痛以及短期記憶力減退、注意力不集中等。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]及《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定的關(guān)于虛勞中脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腕悶，面色萎黃，神廢懶言，體倦乏力，急躁易怒或情緒抑郁；次癥：口淡不渴，食少納呆，食后腹脹，腸鳴矢氣，腹痛即瀉，瀉后痛減；舌脈：舌苔白或膩，脈弦或細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合慢性疲勞綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及虛勞脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65 歲；意識正常，能積極配合治療；自愿簽訂知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重心、肝、腎等原發(fā)性疾病者；合并自身免疫疾病，使用免疫抑制劑者；過敏體質(zhì)者；合并嚴(yán)重傳染性疾病者；有明確的精神分裂、癡呆、妄想癥等精神神經(jīng)性疾病者；妊娠或哺乳期婦女。

1.5 一般資料納入2020 年10 月—2022 年12 月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科門診的72 例脾虛型慢性疲勞綜合征患者作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組各36 例。對照組男10 例，女26 例；年齡21～63 歲，平均（33.76±11.22）歲。試驗(yàn)組男13 例，女23 例；年齡21～59 歲，平均（32.93±11.64）歲。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查通過（編號：2019-0021）。

2 治療方法

2.1 試驗(yàn)組采用四君子湯顆粒劑治療。四君子湯顆粒（深圳華潤三九醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20064424，規(guī)格：15 g/包），每天早晚各服1 包。

2.2 對照組給予安慰劑顆粒進(jìn)行治療。安慰劑顆粒是由深圳華潤三九醫(yī)藥有限公司制作，要求其規(guī)格、包裝、外觀、氣味等與四君子湯顆粒相似，每天早晚各服1 包。

2 組均治療持續(xù)2 個(gè)月，并提供健康宣教。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①疲勞癥狀評分。于治療前及治療1、2 個(gè)月后，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]對睡眠障礙、緊張焦慮和記憶力減退癥狀進(jìn)行評分，每項(xiàng)癥狀0～5 分，分值越高，疲勞程度就越嚴(yán)重。②中醫(yī)證候評分。分別于治療前及治療1、2 個(gè)月，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]標(biāo)準(zhǔn)，對體倦乏力、神疲懶言、食后腹脹、口淡不渴、脘悶、浮腫、面色萎黃、大便異常等脾虛證證候進(jìn)行評分，按無、輕、中、重度分別計(jì)0、1、2、3 分。③疲勞度。分別于治療前及治療1、2 個(gè)月，采用Chalder 疲勞問卷評分表[9]（Chalder）評價(jià)慢性疲勞綜合征患者的疲勞度情況，該量表包括11 個(gè)項(xiàng)目，身體疲勞為7 項(xiàng)，精神疲勞為4 項(xiàng)，每項(xiàng)0～3 分，總分33 分，分值越高代表疲勞度越高。④健康狀況。分別于治療前及治療1、2 個(gè)月，采用SF-36 健康調(diào)查量表中文版（SF-36）[10]，包括心理健康和生理健康兩大類，共8 個(gè)領(lǐng)域，分別為生理機(jī)能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH），計(jì)算總得分，然后轉(zhuǎn)化成最終分值，滿分100 分，分值越高代表生命質(zhì)量越好。⑤生活質(zhì)量。分別于治療前及治療1、2 個(gè)月，采用五水平五維健康量表（EQ-5D-5L）對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評估，具體由EQ-5D-5L 健康描述系統(tǒng)和視覺模擬標(biāo)尺（EQ-VAS）2 部分組成，其中EQ-VAS 為一個(gè)長20 cm 的垂直視覺刻度尺，頂端100 分和底端0 分，分別代表患者心目中最好和最差的健康狀況，由被調(diào)查者根據(jù)自我感覺對調(diào)查當(dāng)天的自身總體健康狀況進(jìn)行評分，得分越高表示生活質(zhì)量越好。⑥氧化應(yīng)激指標(biāo)。于治療前及治療1、2 個(gè)月后抽取空腹患者肘部靜脈血5 mL，在3 000 r/min，半徑10 cm 條件下離心20 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）測定血清中皮質(zhì)醇穩(wěn)定蛋白（CORT）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）水平。⑦臨床療效及安全性。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，行χ2或Fisher精確概率法比較；計(jì)量指標(biāo)符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間兩兩比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較行配對樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)診治慢性疲勞綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]評定。臨床痊愈：癥狀完全消失，證候評分減少率≥90%，可以正常工作和生活；顯效：癥狀基本消失，70%≤證候評分減少率＜90%；有效：癥狀消失，30%≤證候評分減少率＜70%；無效：癥狀無改善，證候評分減少率＜30%。證候評分減少率＝（治療前評分-治療后評分）／治療前評分×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，試驗(yàn)組總有效率為94.44%，對照組為77.78%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后疲勞癥狀評分比較見表2。治療前，2 組睡眠障礙、緊張焦慮、記憶力減退評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2 個(gè)月后，2 組睡眠障礙、緊張焦慮、記憶力減退評分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組3 項(xiàng)疲勞癥狀評分在相同時(shí)間點(diǎn)均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后疲勞癥狀評分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后疲勞癥狀評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

記憶力減退3.22±0.53 1.92±0.34①1.89±0.36①3.24±0.56 1.26±0.53①②1.24±0.52①②組 別對照組試驗(yàn)組時(shí) 間治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后例數(shù)36 36 36 36 36 36睡眠障礙2.95±0.37 1.63±0.32①1.57±0.29①2.94±0.42 1.09±0.15①②1.03±0.12①②緊張焦慮3.31±0.62 1.89±0.31①1.82±0.33①3.27±0.59 1.31±0.29①②1.28±0.32①②

4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分、Chalder 評分比較見表3。治療前，2 組中醫(yī)證候評分、Chalder 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2 個(gè)月后，2 組中醫(yī)證候評分、Chalder 評分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組中醫(yī)證候評分、Chalder 評分在相同時(shí)間點(diǎn)均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分、Chalder 評分比較（±s） 分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分、Chalder 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

組 別對照組試驗(yàn)組時(shí) 間治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后例數(shù)36 36 36 36 36 36中醫(yī)證候評分52.46±13.75 46.31±11.79①40.79±8.82①54.14±13.08 40.46±9.83①②33.59±8.42①②Chalder 評分21.79±5.99 18.58±4.79①15.51±4.52①21.66±4.36 15.89±4.91①②13.11±4.42①②

4.5 2 組治療前后SF-36、EQ-VAS 評分比較見表4。治療前，2 組SF-36、 EQ-VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2 個(gè)月后，2 組SF-36、 EQ-VAS 評分均較治療前升高（P＜0.05）；且試驗(yàn)組2 項(xiàng)評分在相同時(shí)間點(diǎn)均高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后SF-36、EQ-VAS 評分比較（±s） 分

表4 2 組治療前后SF-36、EQ-VAS 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

組 別對照組試驗(yàn)組時(shí) 間治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后例數(shù)36 36 36 36 36 36 SF-36 評分76.71±15.78 80.27±11.24①85.99±10.98①76.84±19.60 86.99±0.46①②90.37±8.39①②EQ-VAS 評分65.37±13.54 70.63±8.42①73.02±7.16①65.44±10.87 77.81±9.75①②80.19±8.67①②

4.6 2 組治療前后血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較見表5。治療前，2 組血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2 個(gè)月后，2 組血清中CORT、SOD、GSH-PX 水平均較治療前升高（P＜0.05），MDA 水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組CORT、SOD、GSH-PX 水平在相同時(shí)間點(diǎn)均高于對照組（P＜0.05），MDA 水平在相同時(shí)間點(diǎn)低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較（±s）

表5 2 組治療前后血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

例數(shù)36 36 36 36 36 36 GSH-PX（U/mL）694.31±25.42 819.37±26.81①828.27±19.64①689.36±23.95 886.42±24.56①②893.26±21.53①②組 別對照組試驗(yàn)組時(shí) 間治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后治療前治療1 個(gè)月后治療2 個(gè)月后CORT（ng/mL）7.19±2.16 12.92±2.41①13.16±3.37①7.43±1.98 15.48±2.59①②16.53±3.12①②MDA（nmol/mL）4.39±1.14 3.73±0.93①3.66±0.74①4.42±1.09 3.47±0.85①②3.38±0.62①②SOD（U/mL）75.46±12.87 89.42±13.75①90.46±18.79①76.29±13.05 96.93±19.26①②98.36±20.84①②

4.7 安全性比較2 組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

5 討論

慢性疲勞綜合征是疲勞出現(xiàn)6 個(gè)月以上，且長期反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在，伴有睡眠障礙、流感癥狀、精神異常和認(rèn)知功能受損等非特異性癥狀，無精神疾患及無器質(zhì)性病變的一組功能紊亂癥候群[12]。目前，慢性疲勞綜合征病因和發(fā)病機(jī)制仍處于不斷探索階段，部分國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，慢性疲勞綜合征的發(fā)病與免疫功能紊亂、遺傳因素、病毒感染、應(yīng)激因素以及神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)[13]。因此針對其影響因素進(jìn)行及早干預(yù)，對該病的恢復(fù)具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性疲勞綜合征的發(fā)病與體內(nèi)陰陽、氣血、臟腑失衡有關(guān)。《素問·示從容論》云：“肝虛、腎虛、脾虛，皆令人體重?zé)┰??！币蚨萎?dāng)疏肝解郁、祛濕、養(yǎng)血、補(bǔ)氣，以調(diào)理、平衡周身之氣血陰陽。四君子湯主治脾胃氣虛證，癥見氣短乏力、面色萎黃、語聲低微、食少便溏、舌淡苔白、脈虛者。脾胃氣虛證由脾胃虛損、運(yùn)化乏力所致，與慢性疲勞綜合征的發(fā)病機(jī)制相吻合[14]。本研究采用四君子湯治療，方以人參為君藥，有大補(bǔ)元?dú)?、益肺健脾、益智安神之功；白術(shù)為臣藥，有健脾益氣、燥濕利水之功效，兩者配伍有增強(qiáng)益氣助脾胃運(yùn)化的功能；茯苓為佐藥，有益氣健脾、淡滲利濕之功效；炙甘草益氣和中、調(diào)和諸藥為使。全方合用，共奏益氣健脾、扶正補(bǔ)虛之功效。

本研究觀察結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組睡眠障礙、緊張焦慮和記憶力減退評分均明顯低于對照組，脾虛證中醫(yī)證候評分和疲勞癥狀評分均明顯低于對照組，SF-36 評分和EQ-VAS 評分均明顯高于對照組。說明四君子湯能夠改善脾虛型慢性疲勞綜合征患者疲勞癥狀、脾虛證候，提高患者的生活質(zhì)量。治療后試驗(yàn)組的總有效率明顯高于對照組，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。說明四君子湯治療慢性疲勞綜合征療效肯定，且安全性高。CORT 是從腎上腺皮質(zhì)中提取出的對糖類代謝具有最強(qiáng)作用的腎上腺皮質(zhì)激素，壓力狀態(tài)下身體需要皮質(zhì)醇來維持正常生理機(jī)能[15]。氧化應(yīng)激與亞健康的發(fā)生有直接關(guān)系，許多具有抗氧化活性的化合物對慢性疲勞綜合征起到有益的功效[16]。SOD 是人體內(nèi)關(guān)鍵的自由基清除物質(zhì)，SOD 活力下降顯示機(jī)體清除氧自由基能力降低，MDA 含量增高提示機(jī)體細(xì)胞受到了自由基的攻擊[17]。GSH-PX 水平降低時(shí)表明機(jī)體抗氧化能力明顯降低[18]。本研究結(jié)果還顯示，治療后，試驗(yàn)組CORT、SOD 及GSH-PX 水平均高于對照組，MDA 水平低于對照組，提示四君子湯能夠提高CORT 水平，改善患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，四君子湯治療脾虛型慢性疲勞綜合征療效顯著，可改善脾虛和乏力等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，改善氧化應(yīng)激，是一種安全有效的治療方法。本研究存在一定的不足，入組病例數(shù)尚顯不足，有待于今后大樣本數(shù)量或多中心的病例研究進(jìn)一步證實(shí)。