腹腔鏡術(shù)后內(nèi)臟痛相關(guān)機(jī)制及治療研究進(jìn)展

孫文意 周 豪 董朝軒

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州 510630）

內(nèi)臟痛是一種源于胸腔或腹腔內(nèi)臟器官的疼痛，術(shù)后內(nèi)臟痛與手術(shù)對內(nèi)臟和壁層胸膜/腹膜造成創(chuàng)傷有關(guān)。近年來，腹腔鏡手術(shù)的適用范圍拓寬，相比于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)減輕對腹壁組織的創(chuàng)傷，但沒有減少手術(shù)對腹腔內(nèi)臟器官及組織的損傷，患者術(shù)后仍有遭受急性內(nèi)臟痛的風(fēng)險。臨床上在腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）、婦科手術(shù)以及腎臟手術(shù)等多種腹部手術(shù)后均有發(fā)生內(nèi)臟痛的報道［1-3］。雖然有多種藥物及方法可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，常用的方法有切口局部浸潤麻醉或前路/側(cè)路腹橫肌平面阻滯鎮(zhèn)痛、通過阻斷腹壁軀體感覺神經(jīng)傳入減輕切口痛，但臨床上腹部手術(shù)后常規(guī)鎮(zhèn)痛治療對內(nèi)臟痛存在針對性不足問題［4］。阿片類藥物常用于術(shù)后急性疼痛的控制，相關(guān)研究顯示內(nèi)臟痛與κ阿片受體密切相關(guān)，但經(jīng)典的阿片類術(shù)后鎮(zhèn)痛藥多以激動μ受體為主［5］。此外，術(shù)后炎性內(nèi)臟痛多由非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）控制，然而單純使用NSAIDs僅能部分緩解內(nèi)臟痛。目前，針對腹腔鏡術(shù)后疼痛治療采用包括區(qū)域神經(jīng)阻滯、阿片類藥物及NSAIDs在內(nèi)的多模式鎮(zhèn)痛方案，然而其對內(nèi)臟痛鎮(zhèn)痛治療的有效性及安全性并未有相關(guān)報道進(jìn)行綜述評價。

術(shù)后內(nèi)臟痛控制不佳可能會增加慢性疼痛和阿片類藥物成癮的風(fēng)險，影響患者的術(shù)后恢復(fù)。因此，有必要對內(nèi)臟痛的相關(guān)機(jī)制及神經(jīng)傳導(dǎo)、臨床特征以及引起腹腔鏡術(shù)后內(nèi)臟痛的因素進(jìn)行綜述，進(jìn)一步總結(jié)當(dāng)前內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛治療進(jìn)展，為優(yōu)化臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛治療提供參考。

1 內(nèi)臟痛病因及產(chǎn)生機(jī)制

內(nèi)臟痛按神經(jīng)傳導(dǎo)的機(jī)制分類，可分為通過內(nèi)臟傳入神經(jīng)進(jìn)行痛覺傳導(dǎo)的真性內(nèi)臟痛、經(jīng)脊神經(jīng)傳入纖維傳導(dǎo)的假性/壁性內(nèi)臟痛，以及內(nèi)臟痛所引起的遠(yuǎn)隔部位類軀體疼痛或痛覺過敏，即內(nèi)臟牽涉痛。引起內(nèi)臟痛的病因主要有實質(zhì)性臟器的包膜緊張及惡性腫瘤壓迫、侵犯神經(jīng)，臟器的平滑肌痙攣、擴(kuò)張、缺血、炎癥刺激以及腸系膜牽引、壓迫、扭轉(zhuǎn)等。而外科手術(shù)切割、燒灼、觸壓通常不引起內(nèi)臟痛覺［6］。

內(nèi)臟痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)與外周電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channels，VGSCs）、鈣通道、鉀通道及瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）離子通道的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)相關(guān)。傷害性神經(jīng)元的外周末梢包含特定的離子通道和受體，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、緩激肽、P物質(zhì)、組胺、前列腺素（prostaglandin，PG）等介質(zhì)可激活相應(yīng)感覺傳入受體，導(dǎo)致細(xì)胞膜局部膜去極化，當(dāng)達(dá)到動作電位產(chǎn)生的閾值，VGSCs和電壓門控鉀通道傳遞動作電位，突觸前末端去極化，激活電壓門控鈣通道，引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放。神經(jīng)遞質(zhì)通過與突觸后離子通道和受體結(jié)合激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）神經(jīng)元［7］。VGSCs亞單位包括Nav1.1～Nav1.9，Nav1.8、Nav1.9可能參與內(nèi)臟痛的發(fā)生過程和調(diào)控炎癥刺激信號的傳入［8］。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)結(jié)腸炎發(fā)生后4周，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元Nav1.7 mRNA明顯上調(diào)，提示Nav1.7與慢性內(nèi)臟痛狀態(tài)相關(guān)［9］。TRP通道參與內(nèi)臟傳入神經(jīng)中機(jī)械、溫度感受，同時還是細(xì)胞因子受體激活后細(xì)胞活化的效應(yīng)靶點，其中，TRPV1、TRPA1 和 TRPM8與內(nèi)臟痛關(guān)系密切，三者通過控制趨化因子/細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，在不同的炎癥背景下起促炎/抗炎作用［10］。激活TRPV1可誘發(fā)痛覺過敏或疼痛，一些炎癥介質(zhì)如TNF、神經(jīng)生長因子和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），促進(jìn)TRPV1募集到細(xì)胞表面，而緩激肽和降鈣素基因相關(guān)肽則通過降低通道的活化閾值而不影響表達(dá)密度［11］。此外，初級神經(jīng)元上相關(guān)受體如蛋白酶激活受體2、P2Y受體、γ-氨基丁酸受體及大麻素受體等表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)可能介導(dǎo)痛覺過敏（外周敏感化）及疼痛慢性化的發(fā)生，在內(nèi)臟傷害感受中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［12］。

腸道微生物的改變也可能誘發(fā)內(nèi)臟痛。有研究者發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者腸道微生物代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，包括膽汁酸、多不飽和脂肪酸和短鏈脂肪酸等，這些代謝產(chǎn)物本身可以作為信號分子在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，如多不飽和脂肪酸作為TRP通道的內(nèi)源性激動劑誘導(dǎo)超敏反應(yīng)，通過下游蛋白激酶C致敏外周痛覺神經(jīng)元，同時促進(jìn)組胺和5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）的分泌，引起內(nèi)臟痛［13］。此外，腸道自主神經(jīng)在局部胃腸道微生物代謝物刺激時可以直接向大腦發(fā)出感覺信號。腸道菌群通過改變腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放如縮膽囊素、胰高血糖素樣肽1和5-HT等介質(zhì)參與迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知和疼痛過程中感覺信號的中樞處理［14］。

2 腹部內(nèi)臟感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)通路

腹腔內(nèi)臟器官受內(nèi)臟感覺神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，內(nèi)臟感覺神經(jīng)主要通過迷走神經(jīng)、胸腰段和腰骶段脊神經(jīng)途徑傳入CNS。腹部內(nèi)臟感覺傳入神經(jīng)主要與迷走神經(jīng)、盆骶部副交感神經(jīng)和胸腰段交感神經(jīng)伴行，其傳導(dǎo)通路包括［15］：①經(jīng)腦神經(jīng)傳導(dǎo)：迷走神經(jīng)發(fā)出的神經(jīng)分支幾乎支配所有的胸、腹部甚至盆部臟器，中樞端主要投射到延髓背側(cè)孤束核。由孤束核發(fā)出兩個方向的纖維，一是孤束核脊髓束，終止于脊髓灰質(zhì)，在此層面，中樞神經(jīng)通過內(nèi)臟/軀體運動神經(jīng)完成內(nèi)臟-內(nèi)臟反射和內(nèi)臟-軀體反射。二是發(fā)出上行纖維，可能在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)交換神經(jīng)元后經(jīng)中腦被蓋上行，終止于丘腦內(nèi)核團(tuán)及下丘腦，再由丘腦及下丘腦分別發(fā)出纖維投射到額葉、頂葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)。迷走神經(jīng)主要感受化學(xué)刺激，并與一些不良反射如惡心、腹脹、呼吸暫停及不良情緒相關(guān)。②經(jīng)脊神經(jīng)傳導(dǎo)：內(nèi)臟感覺神經(jīng)初級神經(jīng)元的胞體分別位于脊髓胸1節(jié)段至腰3節(jié)段和脊髓骶部第2～4節(jié)段脊神經(jīng)節(jié)，周圍突是纖細(xì)的有髓Aδ或無髓C纖維，分布于內(nèi)臟器官和血管。中樞突隨交感神經(jīng)及盆內(nèi)臟神經(jīng)進(jìn)入脊髓終于灰質(zhì)后角，繼續(xù)上行至丘腦內(nèi)核團(tuán)，進(jìn)而投射至大腦皮質(zhì)和邊緣葉。脊神經(jīng)主要感受機(jī)械刺激，內(nèi)臟傳入神經(jīng)纖維大多以末端游離的方式分布在靶器官［16］。內(nèi)臟刺激信號通過傳入神經(jīng)至中樞神經(jīng)，引發(fā)機(jī)體兩種不同的生理反應(yīng)，一為自主反射活動，如血壓波動、腸管蠕動等，二為內(nèi)臟感受信號經(jīng)過復(fù)雜的傳導(dǎo)路徑達(dá)大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生內(nèi)臟感覺。

3 內(nèi)臟痛的臨床特點

一般軀體疼痛多表現(xiàn)為較淺表部位的疼痛，性質(zhì)為針刺、刀割樣、銳痛等，疼痛范圍局限、定位清楚。相較于軀體疼痛，內(nèi)臟痛有其特殊的臨床特點：①疼痛位置較深且范圍彌漫，性質(zhì)多樣，可表現(xiàn)為脹痛、隱痛、牽拉痛、絞痛等，多不能明確疼痛的具體位置，這是內(nèi)臟痛最主要的特點。②內(nèi)臟痛的痛閾較高，一般強(qiáng)度刺激難以產(chǎn)生主觀感覺，這與內(nèi)臟感覺纖維數(shù)目較少，主要由纖細(xì)無髓鞘的C纖維傳導(dǎo)有關(guān)。③部分腹腔內(nèi)臟器官無明確的痛覺感受，如肝臟、腎臟的傳入神經(jīng)起調(diào)節(jié)功能而不誘發(fā)有意識的感覺。而對于心血管、消化道、輸尿管和膀胱等臟器，傳入神經(jīng)除調(diào)節(jié)臟器生理功能外，還可感受傷害性刺激而傳導(dǎo)疼痛。④內(nèi)臟痛主要表現(xiàn)為慢痛，疼痛逐漸增強(qiáng)，但也可快速轉(zhuǎn)為劇烈疼痛。⑤常伴隨有牽涉痛或自主反射，如肝膽疾病時發(fā)生右肩部疼痛、腎絞痛時伴隨惡心、嘔吐反應(yīng)。這可能與內(nèi)臟傳入神經(jīng)與軀體感覺神經(jīng)或自主神經(jīng)傳出通路之間存在信息交互有關(guān)［6］。

4 引起腹腔鏡術(shù)后內(nèi)臟痛的因素

4.1 手術(shù)操作對組織器官的損傷

術(shù)后內(nèi)臟痛的發(fā)生與術(shù)中行組織剝離、牽拉臟器等操作相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)手術(shù)在進(jìn)行胎兒娩出、子宮縫合、腹膜牽拉閉合操作時，部分產(chǎn)婦伴有輕度至重度的內(nèi)臟痛。同時，內(nèi)臟牽引還與產(chǎn)婦的惡心、嘔吐相關(guān)［17］。在牽引腸系膜作為內(nèi)臟傷害感受的大鼠模型中，利用質(zhì)量為5～30 g的空腸血管上分級牽引引起大鼠血壓和胃內(nèi)壓發(fā)生變化，即內(nèi)臟傷害性感受會反射性引起自主神經(jīng)活動的改變［18］。此外，腹腔鏡氣腹引起腹腔擴(kuò)張、膈肌上移、器官牽拉系膜韌帶，傷害性感受器對牽拉刺激敏感，神經(jīng)末梢受到拉伸刺激后轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激信號，介導(dǎo)術(shù)后內(nèi)臟痛［19］。

4.2 炎癥反應(yīng)所致炎性內(nèi)臟痛

炎癥反應(yīng)與術(shù)后內(nèi)臟痛的發(fā)生密切相關(guān)。手術(shù)致組織損傷及局部致痛物質(zhì)如K+、H+、ATP等升高，同時刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生、釋放TNF-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和PG等，這些炎癥和免疫介質(zhì)激活和致敏相應(yīng)離子通道和受體，引起術(shù)后疼痛［20］。此外，內(nèi)源性炎性因子作用于Toll樣受體，激活核因子-κB入細(xì)胞核并與靶基因位點結(jié)合，啟動下游信號表達(dá)，進(jìn)一步增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［21］。目前研究證據(jù)顯示膠質(zhì)細(xì)胞、感覺神經(jīng)元等細(xì)胞膜上Toll樣受體激活的炎癥反應(yīng)會影響傷害性信號處理，導(dǎo)致疼痛放大及癥狀持續(xù)［22］。腹腔鏡二氧化碳（carbon dioxide，CO2）氣腹與炎癥反應(yīng)相關(guān)，Wildbrett等［23］的研究發(fā)現(xiàn)使用CO2或氦氣建立氣腹后大鼠腹膜氧分壓降低。腹膜缺氧可致酸中毒，腹膜酸化引起血清中抗炎細(xì)胞因子水平增加，而TNF-α水平降低，即氣腹引起的腹膜細(xì)胞酸化可能減輕腹腔鏡術(shù)后炎癥反應(yīng)［24］。但在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，在建立CO2氣腹后2 h，大鼠臟腹膜中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤，而24 h后，觀察到慢性炎性細(xì)胞浸潤和反應(yīng)性間皮細(xì)胞充血、基底膜斷裂，表明CO2氣腹可致炎癥反應(yīng)和組織損傷［25］。綜上，手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致局部致痛物質(zhì)以及血中炎性因子水平升高，在術(shù)后疼痛的產(chǎn)生和維持中起作用。腹腔鏡氣腹的建立可能進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)和組織損傷，最終加重患者的術(shù)后內(nèi)臟痛。

4.3 缺血及缺血再灌注損傷

缺血及缺血后再灌注導(dǎo)致局部細(xì)胞缺氧和損傷，是組織發(fā)生變性和壞死的常見機(jī)制，可能導(dǎo)致術(shù)后疼痛及器官功能不全。腹腔鏡手術(shù)利用腹腔內(nèi)充氣以擴(kuò)大視野和操作空間，然而這種氣腹與全身血流動力學(xué)、肺通氣功能變化以及腹腔內(nèi)組織器官的微循環(huán)血流量減少有關(guān)［26］。內(nèi)臟器官及黏膜血供減少，引起氧化應(yīng)激，在氣腹結(jié)束后引起再灌注損傷，這種損傷與氧化因子（如自由基）的過度產(chǎn)生相關(guān)，過量的自由基氧化細(xì)胞膜成分以及DNA，導(dǎo)致組織細(xì)胞受損［27］。有研究比較腹腔鏡下脈沖式和連續(xù)充氣對約克夏豬（Yorkshire pig）微循環(huán)血流量的影響，發(fā)現(xiàn)持續(xù)向腹腔內(nèi)充氣會導(dǎo)致腸黏膜、腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的微循環(huán)血流量降低，但脈沖式組的血流量降低更加明顯。當(dāng)腹內(nèi)壓力上升至14 mmHg，持續(xù)氣腹組結(jié)腸黏膜微循環(huán)血流量下降23%，而脈沖式組則下降28%，即氣腹均會導(dǎo)致微循環(huán)血流量降低，與持續(xù)腹腔充氣相比，術(shù)中間歇性腹腔充氣并不降低缺血和再灌注損傷的風(fēng)險［28］。優(yōu)化手術(shù)時長、降低氣腹壓力有助于減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少細(xì)胞毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，預(yù)防術(shù)后內(nèi)臟痛的發(fā)生或降低其嚴(yán)重程度。

4.4 氣腹溫度及濕度、腹腔內(nèi)殘留氣體量

腹腔鏡氣腹時氣體在腹腔中擴(kuò)散可導(dǎo)致腹腔內(nèi)干燥和低溫?fù)p傷。Groene等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，建立氣腹后，將測溫器放置在大網(wǎng)膜的正下方和腸袢之間，盡管術(shù)中持續(xù)主動升溫，但測得的腹腔內(nèi)溫度始終低于初始的溫度值。在腹部手術(shù)中，使用冷、干的CO2氣體會導(dǎo)致更明顯的腹膜損傷和淋巴細(xì)胞浸潤、促炎細(xì)胞因子水平升高更加明顯，而應(yīng)用加溫、濕化的氣體降低這種損傷［30］。此外，腹腔鏡手術(shù)后殘留一定量的腹腔氣體可能導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)的膈肌和腹膜拉伸，這與術(shù)后牽涉性肩痛和腹脹不適的發(fā)生相關(guān)［31］。降低充氣壓力并促進(jìn)腹腔殘余氣體的排出對減輕術(shù)后內(nèi)臟痛可能有一定的作用。

5 內(nèi)臟痛的治療

術(shù)后內(nèi)臟痛不僅給患者造成痛苦，因疼痛刺激還可對機(jī)體造成各種不良影響，如血壓升高、心肌耗氧增加、通氣功能下降等。臨床上報道了多種作用于外周或中樞的鎮(zhèn)痛藥物，阿片類藥物目前仍是控制術(shù)后急性疼痛的常用藥物。弱鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs在治療內(nèi)臟痛上有一定的效果，在WHO三階梯止痛原則中被推薦為第一級鎮(zhèn)痛藥。目前，與腹腔鏡手術(shù)相關(guān)的急性內(nèi)臟痛治療常采用阿片類藥物和NSAIDs聯(lián)用。一些新的研究顯示，神經(jīng)阻滯、針灸、電針和腸道菌群等替代藥物的補(bǔ)充治療方法對內(nèi)臟痛也有一定的輔助療效。

5.1 阿片類藥物

5.1.1 μ阿片受體激動劑 傳統(tǒng)強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、芬太尼類等，其鎮(zhèn)痛作用與μ受體激動產(chǎn)生脊髓以上水平的鎮(zhèn)痛有關(guān)，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)。但在一項觀察腹腔鏡婦科手術(shù)后患者疼痛程度的研究中發(fā)現(xiàn)，即使術(shù)后給予患者以芬太尼為主要鎮(zhèn)痛劑的自控鎮(zhèn)痛治療，其術(shù)后前6 h的疼痛程度仍達(dá)到中度［32］，提示傳統(tǒng)μ阿片受體激動劑對內(nèi)臟痛的針對性不足，可能是導(dǎo)致術(shù)后疼痛的潛在原因。增加藥物劑量可進(jìn)一步提高阿片類藥物的鎮(zhèn)痛療效，但同時可能增加患者發(fā)生眩暈、惡心嘔吐、呼吸抑制、便秘等不良反應(yīng)的風(fēng)險，臨床工作者需要根據(jù)實際情況權(quán)衡增加藥物劑量后的利與弊。

5.1.2 κ阿片受體激動劑 κ阿片受體激動藥對減輕內(nèi)臟痛有效，并可降低傳統(tǒng)阿片類藥物應(yīng)用相關(guān)的不良反應(yīng)。納布啡是κ阿片受體的完全激動藥，起效快、鎮(zhèn)痛效果確切。研究顯示，納布啡有效減輕LC術(shù)后患者內(nèi)臟痛及牽涉性肩背痛［2］。非典型的κ阿片受體激動劑非多托秦在生理和病理條件下可抑制外周內(nèi)臟感覺傳入，在非潰瘍性消化不良和IBS患者中進(jìn)行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，非多托秦對緩解腹痛有效，可以提高IBS患者的痛覺閾值［33］。另外，研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的κ阿片受體激動藥與μ阿片受體激動藥聯(lián)用可獲得更優(yōu)的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［34］，提示這兩類藥物結(jié)合的新型鎮(zhèn)痛模式在緩解術(shù)后內(nèi)臟痛上可能更具優(yōu)勢。

5.1.3 κ、μ雙受體激動藥 羥考酮是臨床常用的阿片κ、μ雙受體激動藥，通過減少或阻斷軀體傳入纖維和自主神經(jīng)的節(jié)后纖維向脊髓背角神經(jīng)元的傳遞，從而阻止或減輕疼痛。一項薈萃分析比較了腹腔鏡手術(shù)后羥考酮與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥在治療內(nèi)臟痛上的效果，結(jié)果顯示羥考酮在術(shù)后24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他鎮(zhèn)痛藥［35］。羥考酮的代謝主要依靠肝臟內(nèi)酶的催化，其代謝產(chǎn)物也有鎮(zhèn)痛活性。臨床使用羥考酮后，部分患者同樣會發(fā)生其他阿片類藥物常見的不良反應(yīng)。

5.2 NSAIDs

N S A I D s 的抗炎作用基于抑制環(huán)氧酶（cyclooxygenase，COX）而減少PG的生成。COX-2亞型在炎癥背景下表達(dá)增多，進(jìn)一步促進(jìn)炎性物質(zhì)的產(chǎn)生，加重術(shù)后炎性內(nèi)臟痛［36］。抑制炎癥反應(yīng)與內(nèi)臟痛減輕相關(guān)，臨床研究顯示長效NSAIDs替諾昔康明顯降低剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮疼痛，術(shù)中注射20 mg替諾昔康可使患者24 h嗎啡消耗需求率降低約30%［37］。對乙酰氨基酚是另一種解熱鎮(zhèn)痛藥，但抗炎作用很弱。其代謝產(chǎn)物N-酰基酚胺作用于TRPV1和大麻素1受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，適用于治療輕中度的疼痛［38］。NSAIDs的使用可能造成上腹部不適以及肝、腎功能損傷等，尤其是高劑量的應(yīng)用。推薦腹腔鏡手術(shù)后NSAIDs與不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用以產(chǎn)生協(xié)同作用，減輕單一藥物用量過大所致不良反應(yīng)。

5.3 局部麻醉藥物

局部麻醉藥通過干擾鈉通道的功能來抑制神經(jīng)電沖動，阻斷傷害性信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。一項薈萃分析結(jié)果顯示，腹腔內(nèi)應(yīng)用局部麻醉藥具有減輕LC術(shù)后內(nèi)臟痛的作用［39］。Ben等［40］的研究發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)注射丁哌卡因通過抑制原癌基因c-Fos和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活起到減輕急性內(nèi)臟痛的作用。進(jìn)一步比較靜脈用局麻藥物和腹腔內(nèi)用藥的鎮(zhèn)痛效果，Lapisatepun等［41］的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于腹腔內(nèi)滴注利多卡因，有效降低患者術(shù)后前6 h的內(nèi)臟痛和鎮(zhèn)痛需求。局部麻醉藥物對術(shù)后早期內(nèi)臟痛可能有一定的輔助治療作用，但給藥途徑影響鎮(zhèn)痛的效果。

5.4 神經(jīng)阻滯

5.4.1 腰方肌阻滯（quadratus lumborum block，QLB） QLB對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用與腹腔神經(jīng)節(jié)或交感神經(jīng)鏈阻斷，從而阻斷傷害性刺激信號傳入中樞有關(guān)［42］。Huang等［43］的研究發(fā)現(xiàn)QLB減輕腹腔鏡子宮切除術(shù)后患者內(nèi)臟痛，同時減少嗎啡的消耗量。另一項研究顯示，行外側(cè)QLB或后路QLB對腹腔鏡腎切除術(shù)后內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛效果可長達(dá)24 h，但并不減少總的鎮(zhèn)痛藥物消耗［3］，提示不同的阻滯入路可能影響鎮(zhèn)痛的效果。

5.4.2 豎脊肌平面阻滯（erector spinae plane block，ESPB） ESPB鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制可能是通過局部麻醉藥的物理擴(kuò)散作用于豎脊肌周圍和深部筋膜平面的神經(jīng)組織，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)［44］。在腹部手術(shù)中，發(fā)現(xiàn)行LC手術(shù)的患者在腹直肌鞘阻滯（軀體鎮(zhèn)痛）的基礎(chǔ)上行雙側(cè)ESPB，患者術(shù)中以及術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛藥物的使用量顯著減少，術(shù)后第6個 h的疼痛程度減輕，提示ESPB具有潛在的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用［45］。

5.4.3 腹腔神經(jīng)叢阻滯（celiac plexus block，CPB） CPB既往多用于癌性內(nèi)臟痛和慢性疼痛的控制，通過在腹腔神經(jīng)叢部位注射神經(jīng)毀損藥物以減輕疼痛。近年來，臨床上有CPB用于術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛治療的相關(guān)報道。Taleb等［46］的研究中，3例在非全身麻醉下行腹腔鏡結(jié)腸手術(shù)的患者術(shù)中采用CPB（使用局部麻醉藥物）進(jìn)行內(nèi)臟鎮(zhèn)痛，術(shù)中內(nèi)臟痛控制效果滿意，無患者訴有疼痛或其他不適。Teo等［47］將丁哌卡因注射到腹腔神經(jīng)叢，觀察其用于肝膽外科手術(shù)后疼痛控制的效果，結(jié)果顯示阻滯組患者術(shù)后第1天和第2天的鎮(zhèn)痛藥使用量分別減少了31%和42%，且無患者出現(xiàn)與阻滯相關(guān)的并發(fā)癥或不良事件，提示CPB用于術(shù)后內(nèi)臟痛的控制是可行的。

5.5 其他治療方法

針灸可通過從外周器官到CNS的多種途徑誘導(dǎo)內(nèi)臟痛鎮(zhèn)痛。其機(jī)制與針灸增加內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)（如阿片肽、5-HT等）、降低炎癥物質(zhì)濃度以及調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平等相關(guān)［48］。電針在針刺的基礎(chǔ)上結(jié)合脈沖微電流，其對內(nèi)臟疼痛的調(diào)控涉及外周、脊髓和脊髓上多個水平，通過調(diào)節(jié)阿片肽、血清素和各種細(xì)胞因子等生物活性分子的濃度來調(diào)控疼痛感受［49］。腸道菌群調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛主要在IBS患者中報道，其代謝產(chǎn)物影響腸道通透性、免疫功能、炎癥反應(yīng)水平和腸-腦軸對內(nèi)臟疼痛的反應(yīng)［14］。補(bǔ)充合適的益生菌可能有助于改善術(shù)后內(nèi)臟痛。目前這些輔助性療法在腹腔鏡術(shù)后內(nèi)臟痛中的臨床應(yīng)用效果仍缺乏充分證據(jù)，其有效性尚需開展更多的臨床研究支持。

6 小結(jié)與展望

腹腔鏡術(shù)后急性內(nèi)臟痛的發(fā)生涉及手術(shù)本身創(chuàng)傷、腹腔鏡氣腹、炎癥刺激及缺血后再灌注損傷等多因素的作用，在這個過程中多種離子通道及受體參與刺激信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控。對腹腔鏡手術(shù)后內(nèi)臟痛，應(yīng)與一般軀體疼痛相區(qū)別。鎮(zhèn)痛方案應(yīng)結(jié)合臨床具體情況，可聯(lián)用包括不同類型的阿片類鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs、局部麻醉藥、神經(jīng)阻滯以及一些輔助性鎮(zhèn)痛治療措施。繼續(xù)深入探究內(nèi)臟痛的傳導(dǎo)通路及分子機(jī)制，明確內(nèi)臟痛的治療靶點，進(jìn)一步建立個體化的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案是研究者將來努力的方向。