結(jié)直腸癌的早期診斷策略和治療進(jìn)展

黃 慶 索彩霞 何 鳳 羅青青 李旺林 曹 杰

華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院（廣州市第一人民醫(yī)院），廣州消化疾病中心（廣東廣州 510180）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。篩查可降低CRC的發(fā)病率和病死率。我國(guó)CRC發(fā)病率逐年上升［1］。全球范圍內(nèi)，CRC的發(fā)病率位居第3位，病死率位居第5位［2］。我國(guó)每年新發(fā)病例約占全球的20.5%。廣州市CRC的發(fā)病率和病死率是廣東省最高值［3］。目前，我國(guó)CRC的現(xiàn)狀是：發(fā)病率高、五年生存率低、病死率高。

大多數(shù)CRC生長(zhǎng)緩慢，由腺瘤性息肉或無蒂鋸齒狀病變等前體病變引起。這種緩慢的生長(zhǎng)（約10年左右的時(shí)間）使篩查早期癌癥和前體病變的時(shí)間窗口成為可能［4］。然而，在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，CRC篩查的依從性仍然很低。有多種CRC篩查方式可供選擇，包括基于糞便的檢測(cè)，如糞便免疫化學(xué)檢測(cè)（fecal immunochemical test，F(xiàn)IT）和多靶點(diǎn)糞便DNA檢測(cè)；基于血液的測(cè)試，如循環(huán)腫瘤DNA及循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）的檢測(cè)；以及基于影像學(xué)的檢查，如高分辨率MRI（high-resolution MRI，HR-MRI）、軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查和結(jié)腸鏡檢等。根據(jù)人群風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療資源以及患者和社會(huì)價(jià)值觀，全球CRC篩查指南各不相同。本研究旨在總結(jié)目前國(guó)內(nèi)外CRC篩查方式和指南的證據(jù)，并綜述CRC治療領(lǐng)域的進(jìn)展。

1 基于糞便的檢查

世界上大多數(shù)CRC篩查項(xiàng)目都依賴于糞便潛血（fecal occult blood test，F(xiàn)OBT）檢測(cè)［5］。糞便潛血試驗(yàn)已被證明可以降低CRC的發(fā)病率和病死率，這些項(xiàng)目每年或每?jī)赡隀z測(cè)一次。FIT是一種糞便潛血檢測(cè)形式，F(xiàn)IT是對(duì)檢測(cè)糞便中血紅蛋白的愈創(chuàng)木脂方法的改進(jìn)，使用對(duì)人血紅蛋白具有特異性的抗體，而不是非特異性的過氧化物酶反應(yīng)［6］。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的FIT陽性閾值為 20 μg/g（每克糞便中血紅蛋白微克）?？梢愿淖冴栃詸z測(cè)的閾值，以更好地將結(jié)腸鏡檢查需求與可用供應(yīng)相匹配［5］。Lee等［7］在一項(xiàng)薈萃分析中顯示，F(xiàn)IT陽性閾值20 μg/g診斷合并CRC的靈敏度為0.79，特異度為0.94。

在世界范圍內(nèi)，在大多數(shù)進(jìn)行CRC篩查的國(guó)家，建議于50歲開始篩查。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)2011—2015年廣州市人群CRC進(jìn)行篩查分析［3］，選取30～79歲居民進(jìn)行CRC篩查。對(duì)居民進(jìn)行問卷調(diào)查和（或）FOBT評(píng)估高危人群，建議進(jìn)行免費(fèi)結(jié)腸鏡檢查。研究結(jié)果顯示，廣州居民CRC和腺瘤檢出率分別為1.17%和20.60%。60歲以上人群CRC檢出率隨年齡增長(zhǎng)而升高，明顯高于年輕人群。但對(duì)于40歲以上的人群，腺瘤和晚期腺瘤的檢出率高于年輕人群。因此，建議40歲以上的人群進(jìn)行CRC篩查，會(huì)使更多人群獲益。此項(xiàng)篩查結(jié)果已被納入中國(guó)早期CRC篩查流程專家共識(shí)意見和2020年中國(guó)CRC篩查與早診指南［8-9］。

2 血液檢測(cè)

早期血液檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）是臨床上應(yīng)用最為廣泛的CRC的生物標(biāo)志物，但其敏感性和特異性較低，不適合作為篩查或診斷標(biāo)志物，主要用于預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。近期CRC血液生物標(biāo)志物研究集中在不同類型的循環(huán)生化分子，例如血液中的腫瘤DNA、血液中RNA、血液中的蛋白質(zhì)等。這些生物標(biāo)志物可通過血液蛋白定量檢測(cè)或免疫組化檢測(cè)，血液采集或者獻(xiàn)血的便利性意味著基于血液的生物標(biāo)志物的檢測(cè)可以成為CRC的適用篩查工具。

2.1 循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)

在腫瘤發(fā)生的早期階段，大部分散發(fā)性非遺傳性癌癥都存在遺傳異常。大量攜帶這些異常的細(xì)胞從發(fā)育中的腫瘤中脫落，并且可以在生物流出物中找到，主要在糞便、血清和尿液中以游離核酸的形式存在［10］。它們可以作為檢測(cè)CRC的生物標(biāo)志物，或提供相關(guān)的診療信息。循環(huán)血液中存在有游離的DNA，這些游離的DNA包含腫瘤特異性基因組信息的改變，具有基因突變、甲基化、雜合性喪失和微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性［11］。腺瘤向癌癥發(fā)展的過程中涉及各種遺傳和表觀遺傳學(xué)的改變，如“微衛(wèi)星不穩(wěn)定”和“染色體不穩(wěn)定性”。在細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂的過程中，如端粒酶結(jié)合導(dǎo)致的DNA斷裂和核苷酸切除修復(fù)基因的缺陷［11］。這些變化在DNA的修復(fù)、腫瘤抑制基因和凋亡基因的下調(diào)中被廣泛檢出。因此，對(duì)CRC的發(fā)病機(jī)制及其基本的表觀遺傳和遺傳變化的詳盡了解對(duì)于開發(fā)有效的診斷工具至關(guān)重要，這些工具可以作為診斷CRC的生物標(biāo)志物。

截至目前，游離DNA已被廣泛評(píng)估為CRC診斷、預(yù)后和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)中液體活檢的新型生物標(biāo)志物［12］。Bettegowda等［13］通過分析206例轉(zhuǎn)移性CRC患者血液中游離的DNA信息，發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的KRAS基因突變的靈敏度為87.2%，特異度為99.2%。

2.2 非編碼RNA檢測(cè)

非編碼MicroRNA（miRNA）是非編碼RNA的一個(gè)亞類，目前循環(huán)miRNA在疾病發(fā)生的CRC早期診斷中發(fā)揮了很重要的作用。CRC的單個(gè)miRNA分子標(biāo)志物可以在血漿或血清中檢測(cè)得到，也被認(rèn)為腫瘤診斷的標(biāo)志，Kalimutho團(tuán)隊(duì)研究了來自648例CRC糞便樣本的miRNA，并評(píng)估了使用糞便miR-144診斷CRC發(fā)病的可能性。結(jié)果表明，miR-144在CRC患者糞便樣本中的表達(dá)具有高度顯著性，靈敏度和特異度分別達(dá)到74%和87%［14］。因此，他們認(rèn)為使用miRNA表達(dá)譜可為糞便中的CRC篩查提供合適的工具，但是單種miRNA作為CRC早期診斷的分子標(biāo)志物精確性較差。目前相關(guān)檢測(cè)是聯(lián)合多種miRNA診斷CRC。例如：miRNA-21、let-7g、miRNA-31、miRNA-92a、miRNA-181b、miRNA-20等多種miRNA聯(lián)合檢測(cè)來判定CRC的早期檢測(cè)［15］。

2.3 CTC的檢測(cè)

CTC來自于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤的上皮癌細(xì)胞，脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可在外周血中檢測(cè)［16］?？勺鳛闄z測(cè)CRC的生物標(biāo)志物。CTC是指血液循環(huán)中來自原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)部位的細(xì)胞。CTC可單獨(dú)或與成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板共同構(gòu)成細(xì)胞集群簇，形成腫瘤微栓，具有較強(qiáng)的傳播、轉(zhuǎn)移能力［17］。然而，CTC的檢測(cè)存在一定的局限性，例如血液中CTC濃度很低，被檢測(cè)到的可能性很小，因此該方法具備一定的局限性［18］。

3 直接可視化測(cè)試

3.1 結(jié)腸鏡檢查

在大多數(shù)篩查計(jì)劃中，結(jié)腸鏡檢查通常作為初始篩查試驗(yàn)陽性的后續(xù)程序。2000年，美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)批準(zhǔn)每10年使用一次結(jié)腸鏡檢查作為篩查方式，隨著CRC發(fā)病率的逐年上升，結(jié)腸鏡檢查量大幅增加［19］。多項(xiàng)病例對(duì)照和前瞻性隊(duì)列研究顯示，接受結(jié)腸鏡檢查篩查的人的癌癥病死率比未接受結(jié)腸鏡檢查的人低29%～68%，并且對(duì)近端和遠(yuǎn)端CRC都具有保護(hù)作用。Baxter等［20］使用SEER-Medicare數(shù)據(jù)（n=10 292）研究表明，結(jié)腸鏡檢查降低了遠(yuǎn)端CRC病死率（OR=0.40；95%CI：0.37～0.43）和近端CRC病死率（OR=0.58；95%CI：0.52～0.64）［21］。值得重視的是，在隨機(jī)試驗(yàn)中比較依從性時(shí)，結(jié)腸鏡檢查的依從性低于FOBT及FIT。因此，在CRC篩查方案中，結(jié)腸鏡檢查最好作為兩階段篩查級(jí)聯(lián)的第二步。

3.2 軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查

軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查是直接觀察遠(yuǎn)端結(jié)腸的另一種選擇，當(dāng)檢測(cè)到息肉時(shí)，可轉(zhuǎn)診進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。有幾項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)比較了一次性或重復(fù)軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查與不篩查，其結(jié)局可降低CRC發(fā)病率和病死率。在美國(guó)，一項(xiàng)大型篩查試驗(yàn)隨機(jī)分配了154 887名55～74歲的個(gè)體，與常規(guī)治療相比，每3～5年接受一次軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)CRC發(fā)病率和病死率分別降低了21%和26%［22］。軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查所需的資源與結(jié)腸鏡檢查相似，但需要結(jié)腸鏡檢查來跟進(jìn)FIT陽性和軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查的息肉患者。因此，在美國(guó)，軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查的篩查率有所下降。

4 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查可以有效地對(duì)CRC進(jìn)行分期，其準(zhǔn)確性對(duì)治療起到了很好的指導(dǎo)效果。CT可用于結(jié)腸癌TNM分期，或者M(jìn)RI禁忌證的直腸癌患者。研究顯示CT在結(jié)腸癌中，檢測(cè)T3～T4腫瘤的靈敏度和特異度分別為97%和81%，在檢測(cè)淋巴結(jié)受累方面準(zhǔn)確率較低［23］。另一項(xiàng)研究也顯示，CT在CRC的T分期上較準(zhǔn)確（特異度和靈敏度超過80%），而在N分期上準(zhǔn)確度僅為69.3%，靈敏度為74%，特異度為67.1%。CT在N分期準(zhǔn)確率較低的原因主要是因?yàn)椴煌馨徒Y(jié)大小的閾值的判斷會(huì)導(dǎo)致靈敏度和特異度較低。人工智能和影像組學(xué)的運(yùn)用令CT能更好地診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一項(xiàng)研究顯示，通過一種影像組學(xué)列線圖可以較好地預(yù)測(cè)CRC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況［24］。Chen等［25］也通過直腸彩超、直腸超聲彈性成像和CT結(jié)合的多參數(shù)影像組學(xué)能有效地預(yù)測(cè)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MRI作為直腸癌的常規(guī)項(xiàng)目已被寫入指南。HR-MRI的應(yīng)用使直腸癌T2～T4分期的診斷準(zhǔn)確率得到了明顯提升，且在檢查時(shí)用適量超聲耦合劑充盈腸腔與使用水相比，可進(jìn)一步提高圖像質(zhì)量（97.37%vs82.86%）［26］。淋巴結(jié)（lymph node，LN）轉(zhuǎn)移是影響直腸癌患者預(yù)后的重要因素，且轉(zhuǎn)移性LN與反應(yīng)性、炎性腫大LN的影像學(xué)表現(xiàn)較為相似，導(dǎo)致CT與MRI對(duì)轉(zhuǎn)移性LN的檢出準(zhǔn)確率都不甚理想，不過MRI的檢出準(zhǔn)確率總體優(yōu)于CT。Jia等［27］利用體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像和直腸腺癌原發(fā)病灶影像組學(xué)特征的列線圖模型，評(píng)估術(shù)前直腸癌非腫大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其在發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)上具有一定的優(yōu)勢(shì)。Liu等［28］使用MRI評(píng)估淋巴結(jié)的化學(xué)位移效應(yīng)、淋巴結(jié)邊界、淋巴結(jié)短軸直徑以及到直腸癌或直腸壁的最短距離，通過多因素的列線圖來預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)的陽性。內(nèi)鏡超聲可以有效地判斷腫瘤浸潤(rùn)的層次，對(duì)于直腸腫瘤的T分期具有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其是在T1、T2分期上；與MRI結(jié)合可以更好地診斷直腸癌的分期。正電子發(fā)射斷層掃描/X射線計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）指南不常規(guī)推薦做，對(duì)于病情復(fù)雜或者常規(guī)檢查不能明確診斷的患者可作為有效的輔助檢查。PET-CT可推薦為CRC臨床分期及評(píng)價(jià)治療效果的備選方法，一般使用于術(shù)前初始分期Ⅲ期以上腫瘤患者，PET-CT有助于發(fā)現(xiàn)或確定其他影像方法漏診或疑診的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶［29］。

5 CRC 治療新進(jìn)展

5.1 CRC手術(shù)治療及進(jìn)展

CRC的診治已經(jīng)邁入多學(xué)科、綜合治療的時(shí)代，但外科手術(shù)治療仍然為CRC治療的主要手段。新的外科理念出現(xiàn)，新的手術(shù)技術(shù)應(yīng)用提高和成熟，使CRC根治手術(shù)完成度更高，也使CRC的療效和患者的長(zhǎng)期生存率得到不斷提高。目前CRC的手術(shù)治療從方式上來說包括：開腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人手術(shù)和經(jīng)肛手術(shù)等手術(shù)方式。目前無論哪種手術(shù)方式，都是在“全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）”和“完整結(jié)腸系膜切除術(shù)（complete mesocolic excision，CME）”的共識(shí)下進(jìn)行的。CME、TME的理念是基于胚胎發(fā)育過程中形成的完整系膜筋膜，腫瘤細(xì)胞的脫離、轉(zhuǎn)移一般不會(huì)超出系膜筋膜，手術(shù)過程中分離系膜筋膜與周圍組織的間隙，完整切除“腫瘤包裹”從而達(dá)到根治的目的。

CME和TME的理念目前已得到結(jié)直腸?？漆t(yī)師的普遍認(rèn)同，腹腔鏡和機(jī)器人的高清放大作用令CME和TME完成率更高、完成質(zhì)量也更好，同時(shí)這種高清放大作用也促使低位直腸癌的保肛率得到了更大的提升。在CRC手術(shù)中有兩種手術(shù)方式難度比較大：腹腔鏡下括約肌間直腸癌根治術(shù)（intersphincteric resection，ISR）和腹腔鏡輔助經(jīng)肛門全直腸系膜切除術(shù)（transanal TME，TaTME），筆者中心常規(guī)開展這兩項(xiàng)技術(shù)并對(duì)其做了相關(guān)的研究。筆者團(tuán)隊(duì)總結(jié)的Meta分析顯示ISR手術(shù)于傳統(tǒng)的腹會(huì)陰直腸癌聯(lián)合切除術(shù)（abdominoperineal resection，APR）手術(shù)具有優(yōu)勢(shì)：ISR手術(shù)住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與APR組相比降低；然而兩組之間的腫瘤學(xué)結(jié)局相似［30］。筆者團(tuán)隊(duì)的回顧性研究分析也顯示，ISR對(duì)于選定的超低位直腸癌患者是安全且可行的，在特定患者（小腫瘤/遠(yuǎn)離肛門邊緣）中具有臨床優(yōu)勢(shì)，腫瘤學(xué)結(jié)局與APR相似，ISR后的肛門功能評(píng)估良好［31］?，F(xiàn)在高清3D腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)的應(yīng)用，使ISR手術(shù)具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，筆者中心在2020年就完成了機(jī)器人輔助ISR手術(shù)。TaTME手術(shù)對(duì)于超低位直腸癌具有明顯優(yōu)勢(shì)，在保留神經(jīng)和肛門括約肌功能等方面有優(yōu)勢(shì)，并且能夠在狹窄的骨盆中操作時(shí)將直腸吻合到更低位或肛管。近期汪建平團(tuán)隊(duì)［32］的TaTME研究結(jié)果顯示，TaTME與腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)（laparoscopic total mesorectal excision，laTME）對(duì)比，無論是手術(shù)的安全性和腫瘤預(yù)后均接近。筆者團(tuán)隊(duì)2015年提出了簡(jiǎn)易TaTME手術(shù)，是較早開展TaTME手術(shù)的單位之一［33］。研究結(jié)果［34］顯示簡(jiǎn)易TaTME手術(shù)能提高低位直腸癌的保肛率和改善患者生存質(zhì)量，拓寬了保肛手術(shù)的適應(yīng)證，并且易于開展。

5.2 CRC放化療治療及進(jìn)展

CRC的化療歷史悠久，化療方案也基本是幾種常規(guī)藥物（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康等）組合。放療主要針對(duì)的是局部晚期的直腸癌，或者是局部復(fù)發(fā)的CRC患者。近期的臨床熱點(diǎn)研究主要集中在新輔助放化療和晚期CRC的化療。研究顯示直腸癌新輔助放療對(duì)于直腸癌患者總生存期無影響，但放療增加了手術(shù)難度，同時(shí)放療后的并發(fā)癥（放射性腸炎、肛門功能差等）往往令很多結(jié)直腸?？漆t(yī)生試圖去放療化。筆者醫(yī)院參與中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院的一項(xiàng)多中心研究也提示［35］，495例局部晚期直腸癌患者被隨機(jī)分配在術(shù)前氟尿嘧啶聯(lián)合放療組、術(shù)前改良輸注奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（modified infusional fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin，mFOLFOX6）聯(lián)合放療組和術(shù)前mFOLFOX6 組。中位隨訪45.2個(gè)月后，各組3年無病生存期（disease free survival，DFS）概率分別為72.9%、77.2%、73.5%（P=0.709），3年總生存率分別為91.3%、89.1%、90.7%（P=0.971）。研究顯示，與氟尿嘧啶聯(lián)合放療相比，術(shù)前mFOLFOX6在局部晚期直腸癌患者中，聯(lián)合或不聯(lián)合放療均未改善3年DFS；未發(fā)現(xiàn)未放療的mFOLFOX6與氟尿嘧啶聯(lián)合放療的結(jié)局差異。同時(shí)，近期New England Journal of Medicine發(fā)表了大型研究結(jié)果［36］，該研究納入1 194例局部晚期直腸癌（T2淋巴結(jié)陽性、T3淋巴結(jié)陰性或T3淋巴結(jié)陽性且適合保留括約肌手術(shù)的直腸癌）患者，術(shù)前FOLFOX組585例，術(shù)前放化療組543例。在中位隨訪58個(gè)月時(shí)，F(xiàn)OLFOX組在無病生存率方面不劣于放化療，兩組在總生存率和局部復(fù)發(fā)方面相似。他們得出結(jié)論：在符合保留括約肌手術(shù)條件的局部晚期直腸癌患者中，術(shù)前FOLFOX在無病生存率方面不劣于術(shù)前放化療。對(duì)于晚期CRC的化療研究也是熱點(diǎn)，晚期CRC的患者一般營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)很差，三藥化療往往很難堅(jiān)持，再加上奧沙利鉑的藥物堆積不良反應(yīng)嚴(yán)重，低不良反應(yīng)藥物的化療維持是一種選擇，近期研究顯示晚期患者可考慮使用三氟尿苷-替吡嘧啶聯(lián)用貝伐珠單抗維持治療［37］。

5.3 CRC靶向治療及進(jìn)展

CRC的靶向治療主要包括抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體為靶點(diǎn)、針對(duì)以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的靶向治療及多靶點(diǎn)激酶抑制劑類藥物的應(yīng)用［38］。以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管生成藥物包括單克隆抗體（貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗等）與小分子酪氨酸激酶抑制劑（瑞戈非尼與呋喹替尼［39］等）兩類。以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的靶向藥物主要有西妥昔單抗和帕尼單抗。近年來，CRC靶向治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出一些新的治療靶點(diǎn)與治療藥物，包括在其他實(shí)體瘤中已經(jīng)得到證實(shí)的HER-2（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼）、BRAF（靶點(diǎn)維莫非尼、康奈非尼）、新興的靶點(diǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（neuro trophin receptor kinase，NTRK）及KRASG12C。拉羅替尼、恩曲替尼可通過對(duì)NTRK融合的抑制作用有效治療NTRK融合的CRC；KRASG12C抑制劑目前得到了有效的研發(fā)，并有望在近兩年獲得KRASG12C突變結(jié)腸癌的批準(zhǔn)［40］。

5.4 CRC免疫治療及進(jìn)展

免疫治療目前在CRC治療中仍是一種新的治療方式，并且在過去的幾年中，取得了很好療效，尤其是在局部進(jìn)展期直腸癌患者中療效明顯。與傳統(tǒng)治療相比，免疫療法可以通過激活抗腫瘤免疫來殺死癌細(xì)胞，并且專門針對(duì)癌抗原以防止正常細(xì)胞受到攻擊。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PDCD1，PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-1 ligand，CD274，PD-L1）抑制劑作為目前免疫治療的一個(gè)重要的免疫制劑，于2006年首次用于人體以來，現(xiàn)在已應(yīng)用于許多腫瘤的治療。PD-1是激活T淋巴細(xì)胞表達(dá)和介導(dǎo)免疫抑制的最重要受體，而PD-L1參與程序性死亡，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡或無能。CRC免疫治療的突破源于2013年發(fā)布的一篇報(bào)道［41］，研究顯示1例微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability high，MSI-H）的右半結(jié)腸癌晚期患者于2007年7月接受PD-1治療9個(gè)月，患者獲得了臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），隨訪復(fù)查3年未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。免疫治療對(duì)于DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）/MSI-H直腸癌患者的療效非常明顯，2022 ASCO年會(huì)及New England Journal of Medicine同步公布了一項(xiàng)PD-1單抗新輔助治療局部進(jìn)展期dMMR直腸癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究使用了一種PD-1單抗（dostarlimab）治療 dMMR的Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者，12例患者單藥治療了6個(gè)月，未行手術(shù)和放化療的情況下12例患者的腫瘤全部達(dá)到了臨床完全緩解，在隨訪期間（范圍為6～25個(gè)月）沒有腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的病例，并且未出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件［42-43］。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的丁培榮、張曉實(shí)、潘志忠教授領(lǐng)銜的多中心團(tuán)隊(duì)回顧性分析了PD-1免疫治療后發(fā)生cCR的dMMR/MSI-H直腸腺癌19例患者［44］，其中有16例患者接受抗PD-1免疫治療作為一線治療，11例患者接受抗PD-1抗體單藥治療，從治療開始到cCR的中位時(shí)間為3～8個(gè)月，在達(dá)到 cCR 后的中位隨訪17.1個(gè)月中，未觀察到局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，整個(gè)隊(duì)列的兩年局部無復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率和總生存率都達(dá)到了100%。徐瑞華團(tuán)隊(duì)使用我們國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗PD-1對(duì)直腸癌進(jìn)行Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，研究顯示在16例dMMR/MSI-H直腸腺癌患者中，有12例出現(xiàn)完全緩解，其中9例患者選擇了觀察和等待策略，中位隨訪17.2個(gè)月后，所有患者均存活，且無患者疾病復(fù)發(fā)［45］。盡管PD-1的免疫治療對(duì)dMMR/MSI-H的CRC患者療效好，但這部分患者僅占CRC的5%～15%，而占85%～95%的錯(cuò)配修復(fù)功能正常CRC患者對(duì)免疫治療效果欠佳。針對(duì)該問題，許多研究集中在聯(lián)合化療或放療以提高療效的策略上。許多傳統(tǒng)的化療藥物（如奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和吉西他濱）可以調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞作為免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑，以重新激活腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的抗腫瘤免疫［46］。因此，化療與免疫治療相結(jié)合可以促進(jìn)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫治療的效果，進(jìn)一步達(dá)到改善患者臨床預(yù)后的效果。同時(shí)也有許多研究顯示，放療聯(lián)合免疫治療在臨床上可以達(dá)到1+1＞2的效果。放療可以通過誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性、激活免疫細(xì)胞和分泌免疫因子并促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原呈遞來有效激活抗腫瘤作用，從而達(dá)到提高免疫治療的作用［47-48］。

6 總結(jié)與展望

CRC篩查有幾種選擇，每種選擇都有其的表現(xiàn)特征和實(shí)踐注意事項(xiàng)。在目前的實(shí)踐中，主要的非侵入性選擇是FOBT或FIT，因?yàn)槠渚哂辛己玫撵`敏度、低成本和易于使用。目前有多種基于血液的CRC篩查測(cè)試處于不同的評(píng)估階段，而且在國(guó)內(nèi)外是作為實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的測(cè)試銷售。結(jié)腸鏡定性檢查和影像學(xué)的方案等手段目前臨床在積極應(yīng)用中。

目前CRC仍然處于高發(fā)狀態(tài)，其治療手段包括手術(shù)方式的改進(jìn)、放化療的優(yōu)化、靶向治療和免疫治療的新進(jìn)展，使治療效果得到了明顯提升。然而，早期篩查方案的優(yōu)化，完善早期診斷的策略，手術(shù)及放化療藥物治療的改進(jìn)，以提高早期診斷率、降低病死率，在CRC的臨床和研究領(lǐng)域仍然任重道遠(yuǎn)。