移植后糖尿病危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

董駿峰 薛強(qiáng) 滕飛 趙淵宇 殷浩

實(shí)體器官移植是一種較為成熟的治療方案，它極大地改善了終末期器官功能障礙患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。然而，器官移植受者需長(zhǎng)期使用免疫抑制藥以抑制排斥反應(yīng)，而免疫抑制藥本身存在一些不良反應(yīng)，如移植后糖尿?。╬ost-transplantation diabetes mellitus，PTDM）、高脂血癥、高血壓等，這些不良反應(yīng)增加了受者心血管疾病發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。此外，PTDM 的發(fā)生還與移植腎存活率降低和感染發(fā)生率增加密切相關(guān)[5]。近年來(lái)，臨床醫(yī)師越來(lái)越關(guān)注處于PTDM 高風(fēng)險(xiǎn)患者，旨在通過(guò)早期識(shí)別和干預(yù)改善這些患者的預(yù)后[6-7]。然而，PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，作用機(jī)制復(fù)雜，其中部分危險(xiǎn)因素對(duì)移植后血糖的影響途徑尚不清楚，這給臨床醫(yī)師的早期識(shí)別和干預(yù)帶來(lái)了一定的挑戰(zhàn)。本文通過(guò)綜述國(guó)內(nèi)外最新的PTDM 相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)述PTDM 的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床醫(yī)師提供幫助，以便更準(zhǔn)確、早期地識(shí)別、診斷和干預(yù)PTDM 患者。

1 移植后糖尿病的診斷

根據(jù)2013年國(guó)際共識(shí)會(huì)議的建議，2 型糖尿病和PTDM 存在病理生理學(xué)上的差異，因此不能簡(jiǎn)單地采用相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為確保免疫抑制藥水平已進(jìn)入穩(wěn)定期，會(huì)議建議將PTDM 的篩查和診斷時(shí)間點(diǎn)后置至移植術(shù)后45 d 之后[8]。口服葡萄糖耐受試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）被視為診斷PTDM 的金標(biāo)準(zhǔn)。相較于單獨(dú)的空腹血糖檢測(cè)，OGTT 能更早地識(shí)別出PTDM 患者，因?yàn)樗軌蚋舾械貦z測(cè)到病理生理學(xué)上的差異[9]。此外，OGTT 還能夠檢測(cè)出糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT），而IGT 是PTDM、心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。Hecking 等[11]建議，在器官移植術(shù)后的2 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行OGTT 診斷，如果難以進(jìn)行OGTT 檢測(cè)，可將糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）＞5.7%作為診斷依據(jù)，這種方法可以診斷出90%的PTDM 患者。

目前關(guān)于PTDM 診斷的截點(diǎn)時(shí)間尚無(wú)一致意見。有研究認(rèn)為PTDM 可能在移植術(shù)后的前6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，因?yàn)樵谶@一階段使用了高劑量的免疫抑制藥進(jìn)行誘導(dǎo)和維持治療，但移植術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)糖尿病的發(fā)生率與等待移植的患者相似，約為6%[12]。因此，很難區(qū)分這種糖尿病是PTDM 還是與移植無(wú)關(guān)的2 型糖尿病。此外，由于PTDM 的發(fā)病過(guò)程和結(jié)局與2 型糖尿病不同，因此在移植前排除糖尿病，以指導(dǎo)移植后免疫抑制藥選擇，顯得更為重要。

2 移植后糖尿病的發(fā)生情況

長(zhǎng)期以來(lái)，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短的差異、不同器官移植類型以及免疫抑制方案的不同等因素，關(guān)于PTDM 發(fā)生率的報(bào)告存在較大差異。Jenssen 等[13]報(bào)道，腎移植術(shù)后PTDM 的發(fā)生率為10%～40%，心臟移植術(shù)后5年P(guān)TDM 的發(fā)生率為20%～28%，肝移植術(shù)后5年P(guān)TDM 的發(fā)生率約為40%，肺移植術(shù)后PTDM 的累積發(fā)生率為20%～40%。然而，近年來(lái)隨著免疫抑制方案的不斷改進(jìn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一修訂，報(bào)道的PTDM 發(fā)生率有所下降。一項(xiàng)采用OGTT 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究顯示，腎移植術(shù)后PTDM 的發(fā)生率從1995年的18%下降到2012年的11%[14]。

3 移植后糖尿病的危險(xiǎn)因素

3.1 移植前因素

伴有2 型糖尿病危險(xiǎn)因素的患者更容易罹患PTDM，包括高齡、2 型糖尿病家族史、高危種族人群以及患有肥胖癥。其中，非裔美國(guó)人、亞裔、西班牙裔、年齡＞40 歲、體質(zhì)量指數(shù)＞30 kg/m2的受者，PTDM 的發(fā)生率較高[15]。

3.1.1 遺傳因素 與PTDM 發(fā)生相關(guān)的2 型糖尿病候選基因的單核苷酸多態(tài)性已被研究證實(shí)。如HNF-4A 基因和胰島素受體底物1 基因的多態(tài)性與西班牙裔腎移植受者PTDM 的發(fā)展密切相關(guān)[16]。此外，還發(fā)現(xiàn)了其他一些單核苷酸多態(tài)性，如TCF7L2、KCNJ11-Kir6.2、IL 和NFATc4 等，它們與PTDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17]。因此，具有多種易感單核苷酸多態(tài)性的患者更容易發(fā)展成PTDM。

3.1.2 合并癥 移植前已存在的疾病被證實(shí)會(huì)影響PTDM 的發(fā)生，特別是丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、囊性纖維化和多囊腎病。一項(xiàng)針對(duì)肝移植受者的薈萃分析表明，HCV 陽(yáng)性患者PTDM 發(fā)生率高于HCV 陰性患者[18]。另一項(xiàng)研究表明，與HCV 陰性對(duì)照組相比，HCV 陽(yáng)性患者的胰島素敏感性顯著降低[15]。然而，目前尚不清楚HCV 感染是否會(huì)影響胰島素分泌或肝臟對(duì)胰島素的攝取。

3.2 移植器官類型

PTDM 的發(fā)生率受多種因素的影響，包括移植器官類型。已證實(shí)同種異體移植中涉及的因素可以影響PTDM 的發(fā)生。有研究報(bào)道，與活體供者移植物相比，由死亡供者移植物促炎因子表達(dá)水平更高，從而推動(dòng)PTDM 的發(fā)展[19-20]。一項(xiàng)研究表明，與活體供者移植物相比，接受來(lái)自死亡供者移植物的患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接近4 倍[21]。

3.3 移植后因素

移植后的危險(xiǎn)因素包括使用糖皮質(zhì)激素、使用免疫抑制藥、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、排斥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常等。

3.3.1 糖皮質(zhì)激素 在免疫抑制方面，糖皮質(zhì)激素具有雙重作用。高劑量的糖皮質(zhì)激素在手術(shù)期間用于免疫誘導(dǎo)，而較低劑量則逐漸減少以用于長(zhǎng)期維持治療[22]。然而，糖皮質(zhì)激素可引起血糖升高并導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)糖尿病的機(jī)制包括損害胰島素敏感性、增加肝臟產(chǎn)生葡萄糖以及刺激食欲導(dǎo)致體質(zhì)量增加[23]。由于糖皮質(zhì)激素的升血糖效應(yīng)與劑量相關(guān)，所以使用誘導(dǎo)劑量相比長(zhǎng)期維持劑量更容易導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。相關(guān)研究表明，手術(shù)后早期停用糖皮質(zhì)激素并不能顯著降低PTDM 的發(fā)生率[24]。在維持治療階段，如果同時(shí)給予高劑量脈沖式的糖皮質(zhì)激素以治療排斥反應(yīng)，也會(huì)加速糖尿病的發(fā)生。

3.3.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 目前，大多數(shù)預(yù)防排斥反應(yīng)的免疫抑制方案都使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）作為主要藥物，包括他克莫司和環(huán)孢素。廣泛的證據(jù)支持CNI 在預(yù)防排斥反應(yīng)方面的有效性，但也存在一些不良反應(yīng)，包括易誘發(fā)PTDM。CNI 誘發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因藥物而異。一項(xiàng)含30 組腎移植受者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)在內(nèi)的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，盡管他克莫司能夠比環(huán)孢素更有效地預(yù)防移植物功能喪失和急性排斥反應(yīng)，但接受他克莫司治療的受者在移植術(shù)后1年內(nèi)需要胰島素治療的糖尿病發(fā)生率明顯更高（風(fēng)險(xiǎn)比為1.86），并且隨著他克莫司劑量增加而增加（P=0.003）[25]。

CNI 可以通過(guò)多種機(jī)制引發(fā)PTDM。臨床研究表明，CNI 會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌受損。無(wú)論是動(dòng)物還是人類，接受CNI 治療后，胰島細(xì)胞的凋亡增加，β 細(xì)胞質(zhì)量下降[22]。可能與鈣調(diào)磷酸酶通過(guò)激活活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，CREB）的轉(zhuǎn)錄因子，在胰島β 細(xì)胞的存活中發(fā)揮重要作用有關(guān)。

關(guān)于CNI 對(duì)外周胰島素敏感性的影響，報(bào)道不一致。治療水平的環(huán)孢素和他克莫司可通過(guò)刺激細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的內(nèi)吞作用，抑制脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。然而，臨床研究未能證明CNI 在體內(nèi)對(duì)胰島素敏感性有顯著影響，需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)闡明CNI 在體內(nèi)與胰島素敏感性的關(guān)系[26]。

他克莫司相關(guān)的電解質(zhì)紊亂也可能增加高血糖和PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)。低鎂血癥是他克莫司常見的不良反應(yīng)，已被確定為胰島素抵抗和高血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。Van Laecke 等[28]研究證實(shí)，在移植術(shù)后的第1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)低鎂血癥與PTDM 的發(fā)生密切相關(guān)。

3.3.3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）如西羅莫司，常用于多種免疫抑制方案。廣泛的臨床證據(jù)表明，西羅莫司是引發(fā)PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)為期10年的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司與肥胖和高齡一樣，是PTDM 發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，并且與CNI 的治療存在交互作用[29]。即便如此，使用西羅莫司發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)要較使用CNI 低，所以將CNI 轉(zhuǎn)變成西羅莫司是有益的[30]。

mTORi 可以通過(guò)多種機(jī)制影響PTDM 的發(fā)生和發(fā)展，包括損害胰島素分泌和減少胰島素信號(hào)傳導(dǎo)等。與CNI 類似，已有證據(jù)表明mTORi 能夠在體外誘導(dǎo)大鼠和人類胰島細(xì)胞的凋亡，西羅莫司可以損害胰腺導(dǎo)管的增殖，并減少培養(yǎng)基中導(dǎo)管細(xì)胞的數(shù)量，在接受西羅莫司治療的小鼠中，胰島對(duì)葡萄糖的刺激性分泌受到損害[31]。動(dòng)物研究顯示，西羅莫司引發(fā)的高血糖和高胰島素血癥呈劑量依賴性增加，并且能夠抵抗口服葡萄糖的效應(yīng)，提示胰島素敏感性受到損害[32]。此外，西羅莫司還可以通過(guò)減少胰島素介導(dǎo)的抑制肝臟糖異生過(guò)程來(lái)抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，從而抑制胰島素的分泌[31]。

3.3.4 CMV 感染 CMV 感染是一種與器官移植和免疫抑制相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染，在PTDM 的發(fā)病機(jī)制中扮演著復(fù)雜的角色。一項(xiàng)大型的薈萃分析報(bào)道顯示，CMV 感染是PTDM 發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。該薈萃分析納入了1 389 例腎移植受者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，相較于CMV 陰性患者，CMV 陽(yáng)性患者患PTDM 的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.94 倍。CMV 感染可能通過(guò)引起胰島β 細(xì)胞損傷和促炎因子的產(chǎn)生等機(jī)制，導(dǎo)致PTDM 的發(fā)生。

3.3.5 排斥反應(yīng) 器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)已被證實(shí)是PTDM 發(fā)展的易感因素。一項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生急性排斥反應(yīng)的受者相比，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的受者患PTDM 的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為3.7 倍[34]。然而，這個(gè)結(jié)果很難解釋，后續(xù)治療包括高劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療以及聯(lián)合CNI，因此很難將排斥反應(yīng)本身對(duì)PTDM的影響與后續(xù)抗排斥反應(yīng)治療的影響進(jìn)行區(qū)分。因此，需要進(jìn)一步研究來(lái)明確這些因素在PTDM 發(fā)展中的作用。

3.3.6 脂質(zhì)代謝異常 脂質(zhì)代謝異常作為代謝綜合征中較常見的一個(gè)部分，主要包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）或非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肥胖，且2 種疾病常同時(shí)存在。NAFLD 是指除飲酒和其他明確損肝因素所致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，根據(jù)脂肪沉積含量的不同，分為不同的等級(jí)，包括單純性脂肪肝（NAFLD），和脂肪性肝炎（NASH），后期可發(fā)展為肝硬化及肝癌，NAFLD 或NASH 已逐步上升為慢性肝病的主要病因之一[34-36]，并成為歐美國(guó)家需要肝移植手術(shù)的第4 大原因[37-38]。Andrade 等[39]在研究NAFLD 時(shí)，對(duì)PTDM 也做了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)16%的研究對(duì)象出現(xiàn)了胰島素抵抗，94%的研究對(duì)象發(fā)生了胰島β 細(xì)胞功能受損，且男性、腰圍增加、胰島素抵抗指數(shù)更高、胰島β 細(xì)胞功能較低是患糖尿病的高危因素。

4 小結(jié)

綜上所述，PTDM 作為移植后常發(fā)生的并發(fā)癥之一，不僅可能影響移植器官的功能，還可能影響遠(yuǎn)期預(yù)后。隨著器官移植受者數(shù)量的增多及生存時(shí)間的延長(zhǎng)，移植后代謝綜合征的發(fā)生率亦在不斷上升。在移植術(shù)前和移植術(shù)后的早期階段，識(shí)別和優(yōu)化潛在危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防PTDM 的發(fā)生和改善血糖控制非常重要。及時(shí)診斷和有效治療可以幫助醫(yī)師識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，有助于提高受者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)移植器官的存活時(shí)間，并降低受者的病死率。許多因素會(huì)影響PTDM 的發(fā)生，因此，醫(yī)師需要全面評(píng)估患者病史、移植相關(guān)因素以及免疫抑制治療，制定個(gè)性化的預(yù)防和治療策略，以實(shí)現(xiàn)最佳的管理。