移植腎功能喪失受者的臨床管理策略

楊昊 林俊 張健

慢性腎功能不全終末期患者需要進(jìn)行腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT），其中主要包括腹膜透析、血液透析以及腎移植。目前普遍認(rèn)為，從經(jīng)濟(jì)和療效兩方面考慮，腎移植是最優(yōu)的選擇[1-4]。近年來(lái)，隨著腎移植手術(shù)技術(shù)的成熟和新型免疫抑制藥的引入以及免疫抑制方案的改進(jìn)，腎移植受者的短期生存率已顯著提高，但長(zhǎng)期生存并未得到顯著改善[5]。因此，腎移植受者通?？赡苊媾R移植腎功能喪失[6-7]。對(duì)于移植腎功能喪失患者的治療較為復(fù)雜，并且缺乏相關(guān)指南或共識(shí)。

1 移植腎功能喪失后的免疫抑制藥調(diào)整

對(duì)于移植腎功能喪失患者，免疫抑制藥的調(diào)整較為復(fù)雜，目前的研究較少且多數(shù)為回顧性研究[8-10]，往往根據(jù)臨床醫(yī)師自身經(jīng)驗(yàn)決定。通常認(rèn)為，移植術(shù)后早期由于原發(fā)性無(wú)功能、血栓、超急性或早期難治性急性排斥反應(yīng)等原因行移植腎切除術(shù)后，免疫抑制治療應(yīng)立即中斷[11-12]。然而，多數(shù)情況下，移植腎功能喪失是由慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致，這種患者免疫抑制藥的調(diào)整存在較大爭(zhēng)議。

1.1 持續(xù)維持免疫抑制的影響

目前多數(shù)研究認(rèn)為移植腎功能喪失后維持免疫抑制治療有利于保留患者殘余腎功能[12-13]。且Knoll 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，移植腎功能喪失患者繼續(xù)維持免疫抑制超過(guò)1年并不會(huì)增加住院感染及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

移植腎功能喪失后撤除免疫抑制會(huì)增加致敏的風(fēng)險(xiǎn)[9,14-15]，而致敏會(huì)增加患者再次腎移植時(shí)早期排斥反應(yīng)發(fā)生率、整體移植失敗率和全因病死率[16]。在一項(xiàng)單中心研究中，119 例移植前群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）水平較低的患者在移植腎功能喪失6～24 個(gè)月后復(fù)測(cè)PRA，其中56%的患者高度致敏（Ⅰ/Ⅱ類(lèi)PRA≥80%），多因素分析結(jié)果顯示撤除免疫抑制藥是導(dǎo)致患者致敏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。因此，有研究認(rèn)為，對(duì)于期待再次進(jìn)行腎移植的患者，可以考慮晚期轉(zhuǎn)換為以貝拉西普為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，從而降低致敏的發(fā)生率，并可能延緩腎功能下降的速度，有利于酸中毒和其他代謝參數(shù)的改善[18-19]。

移植腎功能喪失患者中約40%會(huì)發(fā)生移植物不耐受綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、乏力、血尿、疼痛、移植腎腫脹、消瘦、腹瀉等[20]。目前多數(shù)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)移植腎功能喪失患者出現(xiàn)移植物不耐受綜合征時(shí)，應(yīng)及時(shí)行移植腎切除術(shù)。至于移植腎功能喪失后免疫抑制藥的調(diào)整對(duì)移植物不耐受綜合征的影響，目前研究較少且存在較大爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為移植腎功能喪失患者持續(xù)低劑量維持免疫抑制可以降低移植物不耐受綜合征的發(fā)生率[21]，但也有研究認(rèn)為移植腎功能喪失患者移植物不耐受綜合征的發(fā)生率與維持免疫抑制無(wú)關(guān)[13]。

移植腎功能喪失患者持續(xù)維持免疫抑制具有較高的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如感染、心血管疾病、高血壓、糖尿病、血脂代謝異常以及惡性腫瘤等[11,22]。既往研究顯示，維持免疫抑制可以直接降低患者移植腎功能喪失后6 個(gè)月的存活率[13]。在以上并發(fā)癥中，感染、心血管疾病及惡性腫瘤對(duì)患者的存活影響最為顯著[11,23]。

1.2 調(diào)整免疫抑制藥的方法

腎移植受者移植腎功能喪失后免疫抑制藥的調(diào)整方案差異較大，且缺乏相關(guān)指南或共識(shí)[24]。免疫抑制方案的調(diào)整受到多種因素影響，如移植腎功能喪失發(fā)生時(shí)間、移植腎殘余功能、是否計(jì)劃進(jìn)行再次腎移植以及恢復(fù)透析的急迫性等[25]。

對(duì)于1年內(nèi)有再次移植計(jì)劃的患者，目前主流觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)繼續(xù)服用免疫抑制藥[24,26]。Davis 等[27]認(rèn)為，當(dāng)移植腎功能喪失患者預(yù)計(jì)在1年內(nèi)能夠進(jìn)行再次腎移植時(shí)，可以維持原免疫抑制方案或?qū)⒖勾x藥物的使用劑量減半，以降低致敏風(fēng)險(xiǎn)。此外，根據(jù)筆者中心調(diào)查研究顯示，58%的臨床醫(yī)師會(huì)對(duì)1年內(nèi)有再次移植計(jì)劃的患者維持免疫抑制藥使用。

對(duì)于短期內(nèi)無(wú)再次腎移植計(jì)劃的移植腎功能喪失患者，通常在恢復(fù)透析后的1年內(nèi)停用免疫抑制藥。目前，多數(shù)研究采取逐步減少免疫抑制藥劑量的方法，即先停用抗代謝藥物，然后逐漸停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），最后減少糖皮質(zhì)激素的使用。Gómez-Dos-Santos 等[12]認(rèn)為，對(duì)于非早期移植腎功能喪失患者可以首先停用抗代謝類(lèi)藥物，然后在6～8 周后停用CNI 類(lèi)藥物，并開(kāi)始每月減少2.5 mg 糖皮質(zhì)激素直至停用。此外，部分文獻(xiàn)采用了類(lèi)似的免疫抑制藥調(diào)整方案[11]。

目前指導(dǎo)移植腎功能喪失患者免疫抑制藥管理的研究較少，這可能是由于每例移植腎功能喪失患者的管理具有較大的特異性且影響因素較多。筆者認(rèn)為移植腎功能喪失患者免疫抑制方案的調(diào)整首先應(yīng)確定患者是否有短期內(nèi)再次行腎移植的計(jì)劃，然后再針對(duì)不同的情況采用個(gè)體化的免疫抑制方案，以最大限度改善患者預(yù)后。

2 移植腎功能喪失后的切除手術(shù)

2.1 移植腎切除適應(yīng)證

移植腎功能喪失患者進(jìn)行移植腎切除手術(shù)的適用性存在較大爭(zhēng)議，主要依賴(lài)于醫(yī)師的自主決定，目前缺乏足夠的臨床證據(jù)。移植腎切除手術(shù)的抉擇與移植術(shù)后的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。研究顯示，在接受移植腎切除手術(shù)的移植腎功能喪失患者中，移植術(shù)后3～6 個(gè)月的患者最多[25-28]。另有研究表明，移植腎存活時(shí)間＜6 個(gè)月的移植腎功能喪失患者進(jìn)行移植腎切除手術(shù)可以顯著降低患者產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

Budhiraja 等[30]認(rèn)為，大多數(shù)無(wú)并發(fā)癥的移植腎功能喪失患者不需要進(jìn)行移植腎切除手術(shù)，也沒(méi)有明確的證據(jù)表明移植腎功能喪失患者進(jìn)行移植腎切除手術(shù)能改善預(yù)后。部分研究顯示，移植腎功能喪失患者恢復(fù)透析后保留移植腎與切除移植腎的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8,31]。移植腎切除手術(shù)主要用于早期原發(fā)性無(wú)功能、超急性或早期難治性急性排斥反應(yīng)、動(dòng)靜脈血栓、移植腎嚴(yán)重感染或惡性腫瘤[30]。然而，也有部分研究認(rèn)為，保留異體移植腎可能是潛在的并發(fā)癥來(lái)源，因此建議常規(guī)進(jìn)行移植腎切除手術(shù)，以改善患者的預(yù)后[11,32]。

目前普遍認(rèn)為，當(dāng)移植腎功能喪失患者出現(xiàn)移植物不耐受綜合征時(shí)，自身長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，也應(yīng)進(jìn)行移植腎切除手術(shù)[33]。López-Gómez 等[34]的研究顯示，保留失功移植腎的患者貧血更嚴(yán)重、血清白蛋白水平更低、炎癥標(biāo)志物水平更高、紅細(xì)胞生成素抵抗的發(fā)生率更高，其中2/3 的患者最終需要進(jìn)行移植腎切除手術(shù)，且在切除后上述癥狀得到了顯著改善。

2.2 移植腎切除風(fēng)險(xiǎn)

移植腎切除手術(shù)是一種高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，具有較高的并發(fā)癥發(fā)生率與病死率。并發(fā)癥主要包括術(shù)中和術(shù)后出血以及感染，發(fā)生率可達(dá)4.3%～82.0%，而病死率可達(dá)1.2%～39.0%，甚至更高[12,35]。多數(shù)研究表明，患者進(jìn)行移植腎切除手術(shù)在生存方面并無(wú)明顯獲益，且移植腎切除手術(shù)可能增加患者致敏的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議無(wú)癥狀的移植腎功能喪失患者保留喪失功能的腎臟[36-38]。

移植腎切除手術(shù)具有較多并發(fā)癥，最常見(jiàn)的是出血和感染，其他并發(fā)癥包括彌散性血管內(nèi)凝血、淋巴結(jié)腫大、深靜脈血栓形成、腸梗阻和缺血等[10,12]。

2.3 移植腎切除手術(shù)方式

傳統(tǒng)的移植腎切除手術(shù)術(shù)式主要包括被膜外切除和被膜下切除。被膜外切除是指在移植腎被膜外進(jìn)行解剖、游離，從而切除包括腎被膜、輸尿管和大部分移植血管在內(nèi)的移植腎。當(dāng)腎移植術(shù)后短期內(nèi)（3～6 周）需要切除移植腎時(shí)，通常會(huì)采用這種方法。然而，術(shù)后遠(yuǎn)期腎被膜與周?chē)M織往往粘連嚴(yán)重，不適合采用被膜外切除技術(shù)。此時(shí)，通常需要采用被膜下切除技術(shù)，即在腎被膜內(nèi)進(jìn)行解剖、游離并切除移植腎。

近些年，出現(xiàn)一種新興的經(jīng)腹腔入路切除移植腎的術(shù)式，即進(jìn)入腹腔切除腹膜外的移植腎。該術(shù)式的優(yōu)勢(shì)在于可以更完整地切除移植物；另外，由于移植腎所處的腔隙與腹膜之間存在開(kāi)口，腔隙中的液體會(huì)被動(dòng)引流，并將血腫和膿腫形成的風(fēng)險(xiǎn)降至最低[39]。此外，該術(shù)式不會(huì)顯著增加手術(shù)時(shí)間，還可以通過(guò)減少整體并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，從而降低再次干預(yù)的發(fā)生率并縮短住院時(shí)間。

2.4 經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)（transcatheter vascular embolization，TVE）是指通過(guò)導(dǎo)管向移植腎血管內(nèi)注入栓塞物質(zhì)，從而阻塞血流以達(dá)到預(yù)期治療目的的技術(shù)。大多數(shù)研究證實(shí)，相比于移植腎切除手術(shù)，TVE是一種創(chuàng)傷較小的替代技術(shù)，適用于發(fā)生移植物不耐受綜合征的情況，其并發(fā)癥較少且預(yù)后較好[40-41]。

Takase 等[42]回顧性分析了移植腎切除和TVE 對(duì)移植腎功能喪失患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)移植腎切除組的病死率明顯高于TVE 組，但需要注意的是，TVE不能用于移植腎破裂或移植腎血管血栓形成的患者。

另有研究表明，在進(jìn)行移植腎切除手術(shù)前進(jìn)行TVE 可以減少手術(shù)失血量、術(shù)后輸血量并縮短手術(shù)時(shí)間，從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[43-44]。

3 移植腎功能喪失后的腎臟替代治療

3.1 恢復(fù)透析的預(yù)后

既往主流觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，移植腎功能喪失后恢復(fù)透析治療的患者預(yù)后較初次透析患者更差。這可能與移植腎功能喪失后透析前準(zhǔn)備不足（例如血管通路管理不當(dāng)?shù)龋45]、醫(yī)療管理不良（包括高血壓、貧血、低白蛋白、低碳酸氫鹽、高磷酸鹽等）[34,46]、移植后免疫相關(guān)并發(fā)癥[47]，以及移植腎功能喪失后進(jìn)入透析的時(shí)機(jī)較晚有關(guān)[48]。然而，目前也有研究發(fā)現(xiàn)，在將原發(fā)性腎衰竭患者群體與移植腎功能喪失患者群體匹配后，兩組患者的預(yù)后差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4,49]。

3.2 恢復(fù)透析的時(shí)機(jī)

目前尚無(wú)足夠的證據(jù)指導(dǎo)腎移植受者移植腎功能喪失后恢復(fù)透析的時(shí)機(jī)。研究顯示，在估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞10.5 mL/（min·1.73 m2）時(shí)恢復(fù)透析的移植腎功能喪失患者預(yù)后較差[50]。目前多數(shù)研究認(rèn)為，應(yīng)在恢復(fù)透析前幾個(gè)月決定透析方式并進(jìn)行透析管路的規(guī)劃，之后根據(jù)患者的癥狀及相關(guān)個(gè)人情況決定開(kāi)始透析的時(shí)機(jī)[51]。對(duì)于擬行血液透析的患者，應(yīng)在重新透析前至少3 個(gè)月進(jìn)行動(dòng)靜脈瘺成型術(shù)；對(duì)于擬行腹膜透析的患者，應(yīng)在重新開(kāi)始透析前2～3 周放置腹膜透析管，以便傷口愈合和導(dǎo)管固定。

3.3 恢復(fù)透析后的科室轉(zhuǎn)診

研究認(rèn)為，移植腎功能喪失患者接受移植科與腎內(nèi)科的多學(xué)科合作治療，可改善RRT 的預(yù)后[52]。移植科醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注移植腎及患者的預(yù)后、免疫抑制藥管理并及時(shí)將移植腎功能喪失患者重新列入移植等待名單，而腎內(nèi)科醫(yī)師則確?；颊叩玫阶罴训耐肝龉芾恚⒅笇?dǎo)患者完成透析計(jì)劃。

通常認(rèn)為，在透析治療開(kāi)始前的3 個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科屬于晚期轉(zhuǎn)診。一項(xiàng)研究比較了移植腎功能喪失患者早期與晚期轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科治療的病死率，發(fā)現(xiàn)晚期轉(zhuǎn)診群體的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)約為早期轉(zhuǎn)診群體的2 倍[52]。另有研究發(fā)現(xiàn)，移植腎功能喪失患者在透析第1年具有較高的住院率與病死率，并且與轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科的時(shí)機(jī)相關(guān)[53]。因此，筆者認(rèn)為早期轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科可以減少移植腎功能喪失患者住院與死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 透析方式的選擇

透析方式主要分為血液透析與腹膜透析，目前并無(wú)明確的指導(dǎo)方案幫助移植腎功能喪失患者選擇恢復(fù)透析的方式。多數(shù)研究認(rèn)為，這兩種透析方式對(duì)移植腎功能喪失患者的生存并無(wú)顯著影響[5,23,54]。同時(shí)，Perl 等[55]發(fā)現(xiàn)，移植腎功能喪失患者選擇不同透析方式，雖然總生存率相似，但是腹膜透析患者早期（1年內(nèi)）生存率更高，晚期生存率更低。此外，部分研究推薦移植腎功能喪失患者選擇腹膜透析，并且發(fā)現(xiàn)其預(yù)后與未進(jìn)行腎移植而初次進(jìn)行腹膜透析的患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[56-57]。雖然多數(shù)研究認(rèn)為兩種透析方式在總體生存期上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但筆者認(rèn)為需要根據(jù)患者的情況有針對(duì)性地選擇合適的透析方式，例如患者的年齡、慢性病、傳染病、移植前透析方式等，以獲得更好的生存預(yù)期。

3.5 血液透析中通路的選擇

目前的指南和相關(guān)研究均顯示，在血液透析過(guò)程中使用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的優(yōu)勢(shì)要大于人工血管內(nèi)瘺，同時(shí)二者的優(yōu)勢(shì)大于中心靜脈導(dǎo)管[58-59]。然而，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，移植腎功能喪失患者在恢復(fù)規(guī)律血液透析后，超過(guò)一半的患者使用中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行血液透析[45,47]。由于目前較多移植腎功能喪失患者在恢復(fù)規(guī)律血液透析后仍會(huì)維持一定程度的免疫抑制，因此移植腎功能喪失患者使用中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行血液透析更易導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，并對(duì)移植腎功能喪失患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[47]。綜上所述，筆者認(rèn)為恢復(fù)血液透析的移植腎功能喪失患者應(yīng)盡量使用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或人工血管內(nèi)瘺，并避免長(zhǎng)期使用中心靜脈導(dǎo)管。

4 移植腎功能喪失后的二次腎移植

普遍認(rèn)為，對(duì)于移植腎功能喪失患者，進(jìn)行二次腎移植是最佳的RRT 方式，即使二次腎移植使用的供腎為擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供腎[60-64]。同時(shí)，研究顯示，首次和二次腎移植的10年移植物存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[65]。因此，筆者認(rèn)為移植腎功能喪失患者應(yīng)盡早準(zhǔn)備進(jìn)行二次腎移植，以達(dá)到更好的生存預(yù)期。

5 小結(jié)

隨著我國(guó)腎移植事業(yè)的發(fā)展，接受腎移植的患者數(shù)量逐年增加，因此面臨移植腎功能喪失的患者數(shù)量也將會(huì)持續(xù)增加。目前，對(duì)于腎移植受者移植腎功能喪失后的管理尚缺乏相關(guān)指南和共識(shí)，通常根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)決定治療方案，但患者的預(yù)后往往較差。本文從免疫抑制藥的調(diào)整、失功移植腎的處理及后續(xù)RRT 等方面回顧并總結(jié)了目前腎移植受者移植腎功能喪失后管理的現(xiàn)狀。臨床上應(yīng)重視移植腎功能喪失患者的個(gè)體差異，需根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)體化的管理方案，以延長(zhǎng)患者的生存期和提高生活質(zhì)量。在未來(lái)的研究中，需要進(jìn)一步探索和完善移植腎功能喪失患者的管理策略，以?xún)?yōu)化患者的預(yù)后。