ABO血型不相容肝移植策略

張曉峰 朱震宇

1963年美國(guó)Thomas Starzl 教授為1 例患有先天性膽道閉鎖的3 歲患兒實(shí)施了世界首例臨床肝移植，揭開(kāi)了人類(lèi)肝移植序幕[1]。隨著現(xiàn)代移植技術(shù)的發(fā)展、供受者評(píng)估、移植管理水平的提高以及新型免疫抑制藥的問(wèn)世，肝移植取得了迅猛發(fā)展，已成為終末期肝病唯一有效的治療手段。肝移植供受者匹配主要原則是血型一致或符合輸血原則。然而，我國(guó)是乙型病毒性肝炎大國(guó)，同時(shí)由于傳統(tǒng)風(fēng)俗習(xí)慣等諸多因素的限制，供者短缺是制約我國(guó)肝移植發(fā)展的主要原因之一，也是全球器官移植共同面臨的問(wèn)題。很多急危重癥肝病患者無(wú)法及時(shí)獲得與其血型相合的供肝，因病情惡化而失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)甚至死亡。在這種情況下，ABO血型不相容（ABO-incompatible，ABOi）肝移植作為一種擴(kuò)大供者資源的策略，為那些等待合適供者的患者提供了新的希望。本文旨在探討ABOi 肝移植的策略，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 ABOi 肝移植的現(xiàn)狀

日本學(xué)者Todo 等于2000年首次報(bào)道ABOi 肝移植以來(lái)，ABOi 肝移植在臨床逐漸開(kāi)展[2]。但是與ABO血型相容（ABO-compatible，ABOc）肝移植相比，ABOi 肝移植術(shù)后更容易發(fā)生嚴(yán)重的急性排斥反應(yīng)、感染、膽道并發(fā)癥、肝動(dòng)脈血栓等并發(fā)癥[3-5]。Egawa 等[6]對(duì)66 例ABOi 肝移植的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，ABOi、ABOc 和ABO血型相同肝移植的移植物5年生存率分別為59%、76% 和80%（P＜0.01）。ABOi 組中，年齡＜1 歲、1～7 歲、8～15 歲和≥1 6 歲受者5年生存率分別為7 6%、6 8%、53%和22%。ABOi 活體肝移植的移植物肝內(nèi)膽道并發(fā)癥和肝壞死的發(fā)生率（分別為18% 和8%）顯著高于ABOc 和ABO血型相同肝移植的移植物（分別為0.6%和0）。病死率和并發(fā)癥發(fā)生率增加的預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素是年齡＞6 歲和移植前抗ABO 抗體滴度升高。

ABOi 肝移植預(yù)后差主要與凝集素相關(guān)的抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）有關(guān)[7]。ABO血型抗原是紅細(xì)胞膜表面的一類(lèi)特異性抗原（凝集原），根據(jù)抗原不同決定血型不同。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，存在于紅細(xì)胞上的凝集原（即血型抗原）也存在于肝臟的血管內(nèi)皮、膽管上皮和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表面，當(dāng)ABOi 供肝植入受者體內(nèi)后，受者體內(nèi)的A 或B 凝集素可直接與移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞上的抗原結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，攻擊上述的靶細(xì)胞并引起肝細(xì)胞壞死以及膽道、血管并發(fā)癥，最終導(dǎo)致移植物失去功能。

近年來(lái)，隨著肝移植技術(shù)的不斷發(fā)展，針對(duì)ABOi 肝移植的防治策略也在不斷改善，主要從術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三個(gè)階段，根據(jù)不同的特點(diǎn)采取不同的對(duì)策。目前研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)采用血漿置換、免疫吸附、脾切除、利妥昔單抗、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和移植物局部灌注等多種防治策略，可有效地降低ABOi 肝移植術(shù)后AMR 的發(fā)生，顯著改善ABOi 肝移植的預(yù)后。2021年Gan 等[8]一項(xiàng)meta 分析中涉及29 篇報(bào)道，共10 783 例肝移植受者，其中2 137 例為ABOi 肝移植，其余8 646 例為ABOc 肝移植，研究發(fā)現(xiàn)ABOi 活體肝移植組與ABOc 活體肝移植組在1年、3年和5年的全因病死率、死亡刪失移植物存活率和并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在供者短缺的情況下，ABOi 肝移植可以給急危重癥患者帶來(lái)生命的希望[9]。

2 ABOi 肝移植術(shù)前策略

2.1 血漿置換和免疫吸附

ABOi 肝移植術(shù)后AMR 的發(fā)生與高滴度的抗血型抗體密切相關(guān)，移植前通過(guò)治療性血漿置換、雙重濾過(guò)血漿置換和免疫吸附去除抗ABO 抗體。

血漿置換是最廣泛用于清除抗ABO 抗體的治療方案，雙重濾過(guò)血漿置換是通過(guò)血漿分離器將患者的血漿從全血中分離出來(lái)，去除血漿中的成分，然后將處理后的血漿與細(xì)胞血液成分混合，再回輸回體內(nèi)[10]。雙重濾過(guò)血漿置換選擇性去除高分子量分子，在血漿置換中只需要10%～15%的血漿，從而最大限度地減少輸液量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。Lee 等[10]分析了394 例成人活體肝移植受者數(shù)據(jù)（ABOc 303 例，ABOi 91 例），ABOi 組均接受脫敏治療，包括利妥昔單抗和血漿置換，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與IgG 滴度低（≤1∶64）的患者相比，IgG 滴度高（≥1∶128）的患者在ABOi 肝移植術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，術(shù)前降低預(yù)存的抗血型抗體滴度是預(yù)防術(shù)后AMR 發(fā)生的關(guān)鍵所在。血漿置換療法是降低凝集素的基本方法，在每次血漿分離置換前后，使用標(biāo)準(zhǔn)的直接凝集法測(cè)定IgG 和IgM 的滴度，凝集素滴度范圍為1∶8～1∶16[11-12]。

血漿置換開(kāi)始的時(shí)間和頻率因各移植中心經(jīng)驗(yàn)和患者個(gè)體的不同而不同。血漿置換可能會(huì)增加感染和出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于病情較重、全身狀況較差、凝血功能差的患者需要慎重考慮。Kim 等[13]對(duì)22 例ABOi 活體肝移植受者從術(shù)前至術(shù)后2 周進(jìn)行血漿置換治療，使術(shù)前凝集素IgM 和IgG 滴度≤1∶8，術(shù)后目標(biāo)是將抗血型抗體滴度水平始終維持在≤1∶32，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有受者和移植物均存活，平均隨訪10 個(gè)月，無(wú)AMR 發(fā)生。

免疫吸附療法是血液凈化治療中的一種，將抗原、抗體或某些具有特定物理、化學(xué)親和力的物質(zhì)作為配基與載體結(jié)合，制成吸附柱，利用其特異性吸附性能，選擇性地清除抗A 和抗B 抗體，其余成分回輸體內(nèi)，具有特異性結(jié)合抗體、選擇性高、無(wú)需血漿及不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)。Makroo 等[14]報(bào)道3 例ABOi 肝移植受者術(shù)前接受免疫吸附+利妥昔單抗誘導(dǎo)，術(shù)后采用他克莫司、嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫方案，目標(biāo)術(shù)前抗體滴度≤1∶16。術(shù)后平均住院時(shí)間是17.3 d，未發(fā)生急性排斥反應(yīng)，術(shù)后也無(wú)需血漿置換治療。

2.2 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的抗CD20 單克隆抗體，主要用于淋巴瘤及部分自身免疫性疾病的治療，其特異性靶點(diǎn)為B 細(xì)胞表面的CD20 抗原，CD20 抗原位于前B 和成熟B 淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其它正常組織不表達(dá)CD20。利妥昔單抗通過(guò)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗體依賴性細(xì)胞毒性等作用，選擇性清除受者體內(nèi)的B 細(xì)胞[15]。B 細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮多種作用，比如抗體生產(chǎn)、細(xì)胞因子生成、抗原提呈等，因此，B 細(xì)胞的消耗不僅會(huì)中斷體液免疫反應(yīng)，還會(huì)中斷T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而降低ABOi 肝移植術(shù)后AMR 的發(fā)生率。此外利妥昔單抗只清除來(lái)自脾臟的抗CD20 陽(yáng)性B 細(xì)胞，而脾切除則將體內(nèi)抗CD20 陰性的B 細(xì)胞一并清除，可能造成長(zhǎng)期感染風(fēng)險(xiǎn)，因此多數(shù)學(xué)者推薦應(yīng)用利妥昔單抗誘導(dǎo)治療替代脾切除。

Monteiro 等[16]首次報(bào)道了利妥昔單抗在肝移植中的應(yīng)用。在日本的標(biāo)準(zhǔn)方案中，于移植前2 周給予利妥昔單抗（375 mg/m2），當(dāng)B 細(xì)胞消耗不足（大于初始計(jì)數(shù)的1%）時(shí)，可根據(jù)患者情況額外加量。Egawa 等[17]比較了33 例成年ABOi 肝移植受者的資料，在利妥昔單抗劑量、局部輸注、脾切除、預(yù)防性使用IVIG、術(shù)前他克莫司、術(shù)前抗代謝藥物和血漿置換等因素中，只有利妥昔單抗劑量是AMR 的顯著有利因素（P＜0.001）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)小劑量利妥昔單抗（200 mg/m2）與AMR 風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，因此，對(duì)于感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可考慮降低劑量使用。

利妥昔單抗通常于移植術(shù)前2～3 周應(yīng)用，其半衰期較長(zhǎng)，約為3 周。有研究顯示，在移植前7 d 之內(nèi)使用利妥昔單抗預(yù)防對(duì)B 細(xì)胞耗竭有更顯著的影響，但這一觀察結(jié)果在其他中心研究中，無(wú)論是AMR 的發(fā)生率還是患者生存率，都無(wú)法證實(shí)。建議在肝移植前2 周給藥的主要原因是，如果B 細(xì)胞耗竭效果無(wú)法達(dá)到預(yù)期，則可以給予第2 劑[18]。外周血中B 細(xì)胞在48～72 h 內(nèi)開(kāi)始耗竭，然而完全耗竭可能需要3 周，此外利妥昔單抗在給藥后3 d 內(nèi)可通過(guò)血漿置換清除[19]。

2.3 靜脈注射免疫球蛋白

IVIG 是預(yù)防ABOi 肝移植術(shù)后AMR 發(fā)生的一種非常有效的手段。IVIG 是從正常人血漿中分離提取的免疫球蛋白組合，目前已被應(yīng)用于免疫缺陷疾病和全身炎癥反應(yīng)等。IVIG 作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，在實(shí)體器官移植受者中具有多種作用，包括移植同種異體反應(yīng)性T 細(xì)胞，阻斷活化B 細(xì)胞上CD19 的表達(dá)，阻斷中和同種異體抗體，此外還能阻斷單核吞噬細(xì)胞上的Fc 受體，引起補(bǔ)體抑制[20]。

Kim 等[21]分析了43 例ABOi 成人活體肝移植受者數(shù)據(jù)，采用了簡(jiǎn)化治療方案，術(shù)前使用利妥昔單抗（300 mg/m2），術(shù)后1 d 和4 d 使用IVIG（0.8 g/kg） ，而未使用血漿置換、脾切除及移植物局部灌注，ABOi 組和ABOc 組在包括急性排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥和感染在內(nèi)的總體并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ABOc 組和ABOi 組受者3年累積生存率分別為82.4%和85.9%（P=0.115）。因此推論，針對(duì)凝集素滴度≤1 ∶6 4 的患者，使用利妥昔單抗和IVIG 治療ABOi 活體肝移植的簡(jiǎn)化方案能夠?qū)崿F(xiàn)足夠的脫敏，并且是安全有效的。

3 ABOi 肝移植術(shù)中策略

脾切除是ABOi 肝移植方案的一個(gè)重要組成部分。脾臟是人體最大的免疫器官，占全身淋巴組織總量的25%，含有大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫的中心。1985年Alexandre 等提出脾切除術(shù)是成功實(shí)施ABOi 腎移植的先決條件[22]。從1989年到1994年，日本大部分ABOi 腎移植是按照Alexandre 等的原始方法進(jìn)行的，1年存活率從33%提高到81%。此后，在尸體器官供應(yīng)極少的日本，ABOi 腎移植迅速開(kāi)展，截止至2006年底，已在92 家機(jī)構(gòu)進(jìn)行了1 025 例[23]。因此脾切除術(shù)已經(jīng)成為許多中心的ABOi 肝移植方案的一個(gè)組成部分。但肝移植本身手術(shù)創(chuàng)傷較大，脾切除會(huì)進(jìn)一步增加機(jī)體創(chuàng)傷，若手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)中出血等，則更易導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，尤其在長(zhǎng)期使用免疫抑制藥的情況下，受者易發(fā)生不可控制的嚴(yán)重感染，小兒尤其要慎重。隨著抗CD20 單克隆抗體利妥昔單抗的應(yīng)用，脾切除術(shù)相對(duì)于利妥昔單抗已無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，反而會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。Raut 等[24]研究表明，在同樣應(yīng)用利妥昔單抗的基礎(chǔ)上，脾切除術(shù)和非脾切除術(shù)組的抗ABO 抗體反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 ABOi 肝移植術(shù)后策略

4.1 移植物局部灌注

移植物局部灌注是通過(guò)留置在移植物肝動(dòng)脈或門(mén)靜脈中的導(dǎo)管在術(shù)后連續(xù)灌入甲潑尼龍、前列腺素E1和甲磺酸加貝酯等藥物。在ABOi 肝移植后，必須使用具有廣泛作用的藥物來(lái)控制“單器官?gòu)浬⑿匝軆?nèi)凝血”，這是一種強(qiáng)烈的免疫炎癥反應(yīng)。此外，局部預(yù)防性治療可能比全身治療更為有效。在這種情況下，無(wú)論是從技術(shù)角度還是從解剖學(xué)上的特殊角度來(lái)看，門(mén)靜脈流入都有利于局部給藥。而且經(jīng)門(mén)靜脈輸注的藥物抑制了由針對(duì)供者抗原的預(yù)制抗體觸發(fā)的“單器官?gòu)浬⑿匝軆?nèi)凝血”中的不同關(guān)鍵反應(yīng)[23]。甲潑尼龍具有廣泛的抗炎和免疫抑制作用，前列腺素E1通過(guò)血管舒張和抑制血小板聚集來(lái)改善微循環(huán)，全身大劑量甲潑尼龍和前列腺素E1已在交叉匹配陽(yáng)性的肝移植中得到證實(shí)[23]。甲磺酸加貝酯是一種用于全身彌散性血管內(nèi)凝血的絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要抑制凝血酶、凝血因子X(jué)a 和血小板聚集。這3 種藥物的聯(lián)合使用在理論上可抑制ABOi 肝移植術(shù)后的復(fù)雜反應(yīng)，以達(dá)到預(yù)防和治療ABOi 肝移植術(shù)后AMR 發(fā)生的目的。通過(guò)聯(lián)合移植物局部灌注治療的方案，日本ABOi 成人活體肝移植術(shù)后2年生存率由40%提高到60%[23]。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道約37%接受門(mén)靜脈輸注治療的患者、22%接受門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈輸注治療的患者以及16%接受肝動(dòng)脈輸注治療的患者出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，包括血管血栓形成、感染、出血和脫位[25]，因此需要有經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)實(shí)施該方案。

4.2 免疫抑制

在ABOi 肝移植中，移植術(shù)后免疫抑制方案與ABOc 肝移植相似，都是標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)用藥方案：在無(wú)肝期給予初始500～1 000 mg 的甲潑尼龍，術(shù)后1 d 靜脈注射100 mg 甲潑尼龍，隨后在1 周內(nèi)緩慢減量，在第1 周結(jié)束時(shí)改為口服潑尼松龍，通常持續(xù)3 個(gè)月，然后緩慢減量后停止。他克莫司和嗎替麥考酚酯（500～1 000 mg）在術(shù)后1 d 開(kāi)始使用，最初他克莫司谷濃度水平維持在10～12 ng/mL[19]。于利妥昔單抗給藥前，給藥后2～3 d、3～5 d，移植前，移植后1 個(gè)月進(jìn)行單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到B 細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)。同種凝集素滴度＞1∶256 或1∶512 的患者，在移植前需接受2 次或3 次血漿置換治療。在移植術(shù)后2 周內(nèi)，每日測(cè)量同種凝集素滴度，然后在接下來(lái)的2 周，每周測(cè)量2 次，同時(shí)測(cè)定異凝集素IgG 和IgM 的滴度[26]。

5 特殊情況下的ABOi 肝移植

5.1 緊急肝移植

當(dāng)危重癥患者需要緊急接受ABOi 肝移植時(shí)候，由于脫敏時(shí)間有限，移植術(shù)后發(fā)生AMR 的風(fēng)險(xiǎn)增加，另外使用利妥昔單抗及血漿置換也會(huì)增加感染相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。Skogsberg 等[29]報(bào)道了尸體供肝肝移植中ABOi 肝移植的成功經(jīng)驗(yàn)，其方案為在移植當(dāng)日給予單劑量的利妥昔單抗，并在尸體供肝肝移植術(shù)后立即開(kāi)始血漿置換或免疫吸附。無(wú)論ABO 抗體滴度水平如何，移植術(shù)后2、5、8 d 均進(jìn)行血漿置換或免疫吸附。移植物和患者存活率與ABOc 肝移植組相似，只有1 例發(fā)生AMR[29]。Lee 等[30]設(shè)計(jì)了一種快速準(zhǔn)備方案，其中包括硼替佐米（3.5 mg）注射以消耗漿細(xì)胞和血漿置換以在肝移植前達(dá)到異凝集素滴度≤1∶64，在術(shù)后1 d 使用利妥昔單抗（375 mg/m2）消耗B 細(xì)胞，50 例患者通過(guò)這種快速準(zhǔn)備方案，接受ABOi 活體肝移植治療急性肝衰竭。準(zhǔn)備時(shí)間為（4.8±1.6）d，所有患者均成功進(jìn)行肝移植，但3 例患者在術(shù)后6 個(gè)月死于AMR。3 個(gè)月、6 個(gè)月和1年移植物存活率分別為100%、87.5%和75.0%。該研究認(rèn)為，這種方案可以快速降低異凝集素滴度，用于ABOi 緊急肝移植的術(shù)前脫敏。目前關(guān)于ABOi 緊急肝移植的報(bào)道大多數(shù)為小樣本，數(shù)據(jù)有限，還需進(jìn)一步大樣本的證據(jù)來(lái)驗(yàn)證安全有效的脫敏方案。

5.2 兒童肝移植

目前多數(shù)研究證明，兒童ABOi 肝移植預(yù)后優(yōu)于成人。在一項(xiàng)基于美國(guó)器官與移植共享網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究表明，嬰兒（0 ～1 歲）、兒童（2 ～17 歲）ABOi 肝移植與ABOc 肝移植存活率相似，而成人ABOi 肝移植的移植物存活率顯著降低[31]。首個(gè)ABOi 尸體供肝移植兒童隊(duì)列研究揭示了年齡對(duì)AMR 發(fā)生率和嚴(yán)重程度的影響。在引入利妥昔單抗之前，兒童患者像成人一樣會(huì)患上致命的AMR，導(dǎo)致大量肝壞死或廣泛肝內(nèi)膽道破壞及硬化，8～15 歲兒童發(fā)生率為37%（10/27），1～7 歲兒童發(fā)生率為22%（13/60）。相比之下，在該隊(duì)列中，1 歲以下兒童的AMR 發(fā)生率為1%（1/68）[6]。Mysore 等[31]為接受ABOi 肝移植的患兒實(shí)施了一項(xiàng)新的免疫抑制方案，移植前同種凝集素滴度高（≥1∶32）的兒童接受了增強(qiáng)的免疫抑制方案，包括血漿置換、利妥昔單抗、IVIG 和嗎替麥考酚酯，而同種凝集素滴度≤1∶16 的兒童接受了糖皮質(zhì)激素和他克莫司，兩組移植后1年和3年的并發(fā)癥（排斥反應(yīng)、感染、膽道和血管并發(fā)癥）發(fā)生率相似，中位隨訪時(shí)間為3.3年，移植物存活率為100%。不成熟的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致AMR 風(fēng)險(xiǎn)降低可能是兒童預(yù)后較好的原因之一。另外，有證據(jù)表明，在移植后數(shù)周或數(shù)月的時(shí)間內(nèi)，移植物血管內(nèi)皮上的供者ABO血型表達(dá)會(huì)降低，并呈現(xiàn)受者ABO血型的表型[32]。因此，部分表達(dá)或顯示ABOi 的細(xì)胞損失可改善ABOi 肝移植的預(yù)后。

6 ABOi 肝移植的最新進(jìn)展和未來(lái)展望

目前新的脫敏策略已安全廣泛應(yīng)用于ABOi 肝移植，Lee 等[33]分析了20 例ABOi 活體肝移植病例，ABOi 活體肝移植方案涉及利妥昔單抗給藥（375 mg/m2，移植前2～3 周），隨后進(jìn)行血漿置換（異凝集素滴度目標(biāo)為≤1∶8）、巴利昔單抗給藥（20 mg 手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后4 d）和IVIG（從手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后7 d，2 g/d），未進(jìn)行移植局部輸液治療或脾切除術(shù)，所有患者均未發(fā)生AMR。

目前仍有治療失敗和AMR 的發(fā)生，移植術(shù)后也存在抗體反彈的風(fēng)險(xiǎn)，因此迫切需要針對(duì)移植術(shù)后體液免疫反應(yīng)和清除新生抗體的新型藥物。血漿細(xì)胞消耗劑，如蛋白酶體抑制劑硼替佐米，已被美國(guó)食品與藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療漿細(xì)胞病變，可謹(jǐn)慎用于ABOi 肝移植受者。硼替佐米選擇性誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡，減少抗體產(chǎn)生[34]。Tajima 等[35]報(bào)道1 例44 歲膽汁性肝硬化女性患者接受ABOi 肝移植，移植術(shù)前接受利妥昔單抗，術(shù)后6 d 發(fā)生AMR，盡管給予患者利妥昔單抗、IVIG、血漿置換，但是AMR 仍無(wú)法控制。移植術(shù)后9 d 給予硼替佐米（1.0 mg/m2），患者CD20 細(xì)胞和抗體滴度立即改善，僅通過(guò)2 劑硼替佐米治療，患者AMR 完全緩解。Lee 等[36]證實(shí)術(shù)前異凝集素滴度高的患者術(shù)后異凝集素反彈率較高。異凝集素滴度反彈≥1∶1 024 有發(fā)生臨床抗生素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。在應(yīng)用硼替佐米的12 例患者中，異凝集素滴度僅反彈至1∶128，未發(fā)生臨床AMR。因此該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在脫敏方案中加入硼替佐米可以減輕異凝集素反彈，避免AMR 的發(fā)生。另外，如補(bǔ)體抑制劑eculizumab、白細(xì)胞介素-6 受體拮抗劑、IgG 降解酶、B 細(xì)胞活化因子、新型抗CD20 抗體（obinutuzumab）、T 細(xì)胞共刺激劑貝拉西普（belatacept），這些藥物在ABOi 肝移植中的經(jīng)驗(yàn)有限，還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)驗(yàn)證。細(xì)胞治療通過(guò)輸注特定的細(xì)胞群體來(lái)抑制免疫反應(yīng)，為ABOi 肝移植提供了一種新的策略；基因治療可以通過(guò)修飾特定細(xì)胞的基因來(lái)抑制免疫反應(yīng)，為ABOi 肝移植提供了新的可能性[37-38]。然而，這些新型治療手段仍處于研究階段，其安全性和有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

7 小結(jié)

ABOi 肝移植為等待肝移植的患者提供了新的機(jī)會(huì)。通過(guò)不斷的研究和技術(shù)進(jìn)步，預(yù)處理方案、免疫抑制藥和新型治療手段為移植提供了不同的解決方案。ABOi 肝移植策略在提高移植成功率、降低排斥反應(yīng)和出血風(fēng)險(xiǎn)等方面取得了一定的進(jìn)展，但仍存在諸多問(wèn)題需要進(jìn)一步解決。未來(lái)研究應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)方面：一是深入探討預(yù)處理方案的具體實(shí)施方案和對(duì)免疫反應(yīng)的影響；二是尋找更安全、有效的免疫抑制藥，以降低感染和腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)；三是積極開(kāi)展新型治療手段的研究，為ABOi 肝移植提供新的解決方案?？傊珹BOi 肝移植策略仍有很大的改進(jìn)空間，需要進(jìn)一步研究和探索。此外，研究生物標(biāo)志物和遺傳因素對(duì)移植結(jié)局的影響可為個(gè)體化治療提供依據(jù)。