肝移植圍手術(shù)期門靜脈血栓管理的研究進(jìn)展

呂少誠(chéng) 賀強(qiáng)

隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展和免疫抑制藥的應(yīng)用，肝移植手術(shù)成功率和遠(yuǎn)期預(yù)后逐年改善。美國(guó)2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，肝移植受者術(shù)后1、3、5年總體生存率分別為92.2%、86.7%、81.4%[1]。有研究指出，我國(guó)約4 億人口存在不同程度的肝病，如此基數(shù)眾多的肝病人群，在疾病發(fā)展過程中，可能會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不?，甚至肝衰竭[2]。

肝硬化患者在疾病發(fā)展過程中可能因各種原因發(fā)生門靜脈血栓，從而增加臨床治療的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)，以往被認(rèn)為是肝移植的手術(shù)禁忌。直到1985年，美國(guó)匹茲堡大學(xué)首次報(bào)道門靜脈血栓行肝移植手術(shù)成功。目前門靜脈血栓已不再是肝移植的手術(shù)禁忌，但是對(duì)于復(fù)雜的門靜脈血栓，尤其是門靜脈海綿樣變的肝移植手術(shù)仍然是巨大挑戰(zhàn)[3]。由此，本文對(duì)目前已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，總結(jié)門靜脈血栓在肝移植圍手術(shù)期管理的研究現(xiàn)狀，旨在為提高門靜脈血栓肝移植療效提供參考。

1 門靜脈血栓的流行病學(xué)現(xiàn)狀

文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化人群中門靜脈血栓的橫斷面發(fā)生率為8.1%～25.0%[4-5]，而實(shí)際發(fā)生情況可能遠(yuǎn)高于此。Orlando 等[6]對(duì)27 例肝移植受者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前影像學(xué)明確診斷門靜脈血栓的比例僅為52%（14/27）。而且門靜脈血栓的發(fā)生率也會(huì)隨著肝硬化年限的增加呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，Maruyama 等[7]對(duì)150 例研究基線無門靜脈血栓的病毒性肝炎肝硬化患者進(jìn)行隨診監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在11年的研究過程中，共2 8% 的患者發(fā)生門靜脈血栓，其1年、5年和8～10年累積門靜脈血栓發(fā)生率分別為12.8%、20.0%和38.7%。因此，對(duì)于肝硬化患者，應(yīng)定期進(jìn)行門靜脈血流的相關(guān)檢查評(píng)估，尤其是肝移植候選者，在術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估門靜脈血栓的發(fā)生情況，以制定相應(yīng)的手術(shù)預(yù)案。

2 門靜脈血栓的危險(xiǎn)因素

門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素主要包括病理生理性因素和疾病治療相關(guān)因素，病理生理性因素包括性別、糖尿病、肥胖、凝血功能紊亂、門靜脈流速降低等；疾病治療相關(guān)因素包括分流術(shù)、斷流術(shù)、胃鏡止血術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、硬化劑注射等[8-10]。門靜脈血栓形成從機(jī)制上可以追溯為Virchow 血栓三聯(lián)征[11]：（1）正常血流改變，肝硬化患者的肝臟纖維組織增生和肝竇破壞引起肝內(nèi)阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致門靜脈血流量減少、流速減慢、血栓形成。此外門靜脈分流形成和非選擇性β 受體阻滯劑的應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步減少門靜脈血流。（2）高凝狀態(tài)，肝硬化患者由于各種促凝劑和抗凝因子水平的改變導(dǎo)致凝血系統(tǒng)紊亂，抗凝劑蛋白C 水平降低，而凝血因子Ⅷ水平升高，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)。（3）血管內(nèi)皮損傷，肝硬化患者由于內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性降低導(dǎo)致一氧化氮的生物利用度降低，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。此外，內(nèi)鏡、介入和手術(shù)操作均可能造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加門靜脈血栓發(fā)生率。

3 門靜脈血栓的分型與鑒別

由于門靜脈系統(tǒng)本身涵蓋門靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈及其屬支，而不同的血栓形成時(shí)間、部位、范圍，血管管腔的閉塞程度以及側(cè)支循環(huán)形成情況都可能直接影響手術(shù)方式的選擇。如果術(shù)中選擇不恰當(dāng)?shù)难ㄌ幚砗烷T靜脈重建方式，則術(shù)后有可能因門靜脈血流障礙而導(dǎo)致移植肝功能恢復(fù)延遲，甚至失功。因此，統(tǒng)一的術(shù)前門靜脈血栓分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于制定規(guī)范化的術(shù)中血栓處理和門靜脈重建方式具有重要指導(dǎo)意義。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于門靜脈血栓的分型有多種方法，早期的Stieber 分型僅關(guān)注血栓的門靜脈解剖位置[12]。2000年，Yerdel 等[13]依據(jù)門靜脈血栓的位置以及延伸至脾靜脈和腸系膜上靜脈的程度提出了Yerdel 分型，也是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的門靜脈血栓分型系統(tǒng)。但是Yerdel 分型只定義了血栓形成的程度，沒有涵蓋可能用于移植手術(shù)的側(cè)支循環(huán)，因此無法做出全面的手術(shù)規(guī)劃。隨后，Jamieson[14]、Charco 等[15]也分別提出了新的門靜脈血栓分型系統(tǒng)，同時(shí)關(guān)注側(cè)支循環(huán)的建立以協(xié)助術(shù)前手術(shù)決策。之后，Sarin 等[16]提出了一套涵蓋血栓形成的部位、閉塞程度、形成時(shí)間、延伸范圍、肝病病因的門靜脈血栓分型系統(tǒng)，以期更全面反映門靜脈血栓的解剖和功能特點(diǎn)。

此外，對(duì)于肝臟惡性腫瘤患者，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)鑒別門靜脈血栓與癌栓的區(qū)別，如果考慮存在門靜脈主干癌栓，應(yīng)當(dāng)作為肝移植的手術(shù)禁忌。首先在發(fā)生部位上，癌栓一般自肝內(nèi)近腫瘤側(cè)門靜脈向門靜脈主干延伸；血栓則可多見于門靜脈主干并向肝內(nèi)或腸系膜上靜脈延伸。其次在門靜脈結(jié)構(gòu)上，癌栓多呈浸潤(rùn)性膨脹性生長(zhǎng)，門靜脈局部管壁界限不清或消失，可有局段性門靜脈增寬或動(dòng)-靜脈瘺形成；血栓多呈偏心性生長(zhǎng)，門靜脈局部管壁界限尚清晰，較少發(fā)生局部門靜脈增寬。再次在增強(qiáng)影像學(xué)上，癌栓主要由腫瘤成分構(gòu)成，平掃期與主動(dòng)脈相比為低密度或等密度，動(dòng)脈期可見明顯強(qiáng)化；血栓主要由纖維組織構(gòu)成，平掃期與主動(dòng)脈相比為高密度或等密度，動(dòng)脈期不強(qiáng)化。

4 肝移植術(shù)前門靜脈血栓的管理

4.1 抗凝治療

對(duì)于肝硬化門靜脈血栓患者實(shí)施抗凝治療的主要目標(biāo)是再通和防止血栓進(jìn)展，但由于肝硬化患者同時(shí)存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)依據(jù)門靜脈血栓形成的年限、程度和癥狀綜合決策[17]。目前對(duì)于抗凝治療的指征尚存在爭(zhēng)議，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)推薦抗凝治療用于肝移植候選者或有臨床癥狀的門靜脈血栓患者[18]，而歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)和日本胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)則建議抗凝治療用于所有伴有門靜脈血栓的肝硬化患者[19-20]。國(guó)內(nèi)共識(shí)建議抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性門靜脈血栓、肝移植候選者或合并腸系膜靜脈血栓形成的患者[21]。2021年的Baveno Ⅶ專家共識(shí)建議以下肝硬化患者實(shí)施抗凝治療：（1）近期（6 個(gè)月內(nèi)）門靜脈主干完全或部分（＞50%）閉塞，無論是否累及腸系膜上靜脈；（2）有癥狀的門靜脈血栓，無論血栓范圍大??；（3）伴有門靜脈血栓的肝移植候選者；（4）門靜脈主干輕度閉塞（＜50%），伴有腸系膜上靜脈回流障礙[22]。

目前常用的抗凝藥物包括肝素、華法林、利伐沙班等[23]。目前尚無證據(jù)表明何種抗凝藥物治療效果更佳，通常建議抗凝治療應(yīng)持續(xù)6 個(gè)月以上或直到實(shí)施肝移植手術(shù)。一項(xiàng)納入353 例患者的meta 分析結(jié)果也表明，實(shí)施抗凝治療的門靜脈血栓患者再通率為71%，優(yōu)于無抗凝治療的42%，且并沒有增加患者的出血率[24]。

4.2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)

TIPS 通過在門靜脈和肝靜脈之間建立低阻力分流來重新調(diào)控門靜脈血流，進(jìn)而減少或延緩門靜脈血栓的進(jìn)展，治療肝硬化門靜脈血栓的成功率為76%～95%[25-26]，指南建議其治療門靜脈血栓的適應(yīng)證主要包括：（1）抗凝治療效果不佳或抗凝治療禁忌；（2）慢性門靜脈血栓或門靜脈海綿樣變伴有其它藥物難以控制門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥；（3）慢性門靜脈血栓肝移植術(shù)前橋接治療。但需要注意的是，為了減少肝移植術(shù)中困難，TIPS 支架放置不應(yīng)延伸到下腔靜脈。

4.3 溶栓治療

溶栓作為門靜脈血栓治療的文獻(xiàn)較少，病例數(shù)量有限，其應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。De Santis等[27]報(bào)道了9 例門靜脈血栓患者采用重組人組織型纖溶酶原激活劑聯(lián)合低分子肝素治療，最終4 例完全溶解，4 例部分溶解，1 例未溶解，無顯著臨床不良事件發(fā)生。

4.4 血栓預(yù)防

由于肝硬化患者自身存在凝血與出血的失衡，對(duì)于肝硬化患者以及肝移植候選者是否需常規(guī)抗凝治療預(yù)防門靜脈血栓形成尚缺乏足夠證據(jù)[28-29]。Villa 等[30]納入70 例Child B/C 級(jí)的肝硬化患者，試驗(yàn)組給予預(yù)防性依諾肝素治療（4 000 IU/d，共48 周），對(duì)照組不接受抗凝治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在96 周的觀察期內(nèi)，無患者發(fā)生門靜脈血栓，發(fā)生率顯著低于對(duì)照組的27.7%（10/36），且肝功能失代償事件的發(fā)生率也低于對(duì)照組（P＜0.001）。但對(duì)于存在門靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素，尤其是接受脾切除和斷流手術(shù)患者，多項(xiàng)meta 分析研究表明，斷流術(shù)后預(yù)防性抗凝治療可以降低術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生率，而且不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，最佳抗凝治療持續(xù)時(shí)間為術(shù)后6 個(gè)月[31-32]。

5 肝移植術(shù)中門靜脈血栓的處理

5.1 術(shù)中處理方式

5.1.1 解剖性門靜脈重建 解剖性門靜脈重建即原位門靜脈端端吻合，此種血管重建方式遠(yuǎn)期預(yù)后最好。其具體操作方式包括：（1）直接縫合術(shù)，僅適用于陳舊性血栓與門靜脈血管壁完全融合機(jī)化，且門靜脈血流尚可的患者。（2）取栓縫合術(shù)，適用于血栓可以完整取出且血流尚可的患者，應(yīng)作為門靜脈血栓患者術(shù)中首選重建方式。具體方法有直接取栓術(shù)、血栓外翻剝除術(shù)，主要為Yerdel Ⅰ/Ⅱ型患者，對(duì)于部分Ⅲ/Ⅳ型患者也可進(jìn)行嘗試。（3）區(qū)段切除縫合術(shù)，適用于血栓范圍較短且無法取出患者，通過切除血栓段門靜脈后，采用靜脈移植物進(jìn)行重建。

天津市第一中心醫(yī)院沈中陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)提出一種改良血栓外翻剝除術(shù)，即先不切斷門靜脈血栓，通過受者肝臟的牽引下實(shí)施血栓外翻剝除術(shù)，155 例患者的治療效果良好，包括18 例Ⅲ型和3 例Ⅳ型血栓患者[33]。Kasahara 等[34]針對(duì)門靜脈血栓超過腸系膜上靜脈的患者提出了一種血栓拔出術(shù)，在腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合處離斷門靜脈系統(tǒng)，進(jìn)而將血栓整體“拔出”，然后在胰腺后方門靜脈系統(tǒng)匯合部重建門靜脈，10 例患者采用此技術(shù)進(jìn)行取栓重建術(shù)，除1 例患者在術(shù)后5年發(fā)生局部狹窄外，其余患者均預(yù)后良好。深圳市第三人民醫(yī)院趙東教授在血栓拔出術(shù)的基礎(chǔ)上采用胰后隧道在胰腺下方進(jìn)行門靜脈系統(tǒng)重建，7 例患者中，除1 例患者術(shù)后因胰瘺所致腹腔出血死亡外，其余預(yù)后良好[35]。

此外，肝腸聯(lián)合移植技術(shù)雖然恢復(fù)了門靜脈系統(tǒng)的解剖重建，但是該技術(shù)涉及術(shù)后管理和免疫抑制的巨大挑戰(zhàn)，僅適用于一些有經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)完成。Vianna 等[36]回顧了25 例采用腸肝聯(lián)合移植治療彌漫性門靜脈血栓的文獻(xiàn)報(bào)道，患者術(shù)后1、3、5年的生存率分別為80%、72%和72%。

5.1.2 生理性門靜脈重建 對(duì)于門靜脈血栓范圍較廣無法實(shí)施解剖性重建，可以通過門靜脈引流的側(cè)支或者門體分流處進(jìn)行生理性門靜脈重建。一般認(rèn)為側(cè)支血管直徑應(yīng)＞1 cm，且血流方向?yàn)橄蚋伍T區(qū)域，在重建過程中可能使用血管移植物進(jìn)行架橋。具體操作方式包括：（1）門靜脈-冠狀靜脈吻合；（2）門靜脈-腸系膜上靜脈遠(yuǎn)端吻合；（3）門靜脈-脾靜脈吻合；（4）門靜脈-腸系膜下靜脈吻合；（5）門靜脈-左腎靜脈吻合（伴有脾腎分流患者）。

門靜脈-左腎靜脈吻合在常規(guī)情況下不屬于生理性門靜脈重建，但對(duì)于有脾腎分流的患者，該吻合技術(shù)屬于生理性門靜脈重建。在血管大小和血流方面，左腎靜脈與門靜脈相當(dāng)，且靠近下腔靜脈的左腎靜脈近端易于解剖，從而為這種技術(shù)的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。一項(xiàng)納入66 例門靜脈-左腎靜脈吻合患者的研究中，術(shù)后12 例發(fā)生短暫性腎功能障礙，2 例發(fā)生曲張靜脈出血，3 例發(fā)生門靜脈再血栓，2 例發(fā)生腎功能不全，受者和移植物的總體存活率均為80%[37]。

5.1.3 非生理性門靜脈重建 非生理性重建僅適用于無法通過上述技術(shù)進(jìn)行門靜脈系統(tǒng)重建的患者，屬于一種補(bǔ)救措施，不應(yīng)作為常規(guī)重建方式考慮。其具體操作方式包括門靜脈-腔靜脈吻合和門靜脈動(dòng)脈化。門靜脈-腔靜脈吻合雖然提供了門靜脈血流，但未能解決內(nèi)臟靜脈曲張淤血的情況，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生難治性腹腔積液、消化道出血、腎功能損傷、下腔靜脈血栓等相關(guān)問題。Selvaggi 等[38]報(bào)道了23 例門腔半轉(zhuǎn)位技術(shù)應(yīng)用于廣泛門靜脈血栓的肝移植受者，術(shù)后1、3年生存率分別為60%、38%，術(shù)后早期7 例發(fā)生胃腸出血，21 例發(fā)生頑固性腹腔積液，6 例發(fā)生下腔靜脈血栓，遠(yuǎn)期隨訪中4 例死于血栓相關(guān)疾病。門靜脈動(dòng)脈化無法解決門靜脈高壓的問題，且供肝缺乏來自內(nèi)臟靜脈系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)因子，最后會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈分支的動(dòng)脈瘤性變和進(jìn)行性肝纖維化。Teng 等[39]總結(jié)的已有文獻(xiàn)報(bào)道的18 例門靜脈動(dòng)脈化患者中，6 例術(shù)后早期死亡，2 例因門靜脈高壓加重而行分流動(dòng)脈栓塞。

5.2 術(shù)中處理決策

對(duì)于上述門靜脈重建方式而言，如何在術(shù)中做出合理的選擇至關(guān)重要，影響手術(shù)決策的因素包括血栓范圍、血栓與血管壁粘連程度，側(cè)支循環(huán)代償情況等[40-41]。Yerdel 分型作為臨床應(yīng)用最為廣泛的門靜脈血栓分型，依據(jù)其制定重建策略也更容易被學(xué)者所接受和推廣，Lladó等[42]針對(duì)Yerdel 4 種不同分型提出了6 種不同門靜脈重建策略，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者首選不同的取栓吻合術(shù)，無法完成取栓的Ⅱ、Ⅲ型和Ⅳ型患者可選擇側(cè)支吻合術(shù)，無法行側(cè)支吻合的Ⅳ型患者選擇門腔吻合術(shù)。

但由于Yerdel 分型未能涵蓋所有的門靜脈血栓情況，也有學(xué)者提出了不同的門靜脈重建策略。Sharshar 等[43]回顧了90 例門靜脈血栓患者，并提出了門靜脈血栓術(shù)中的四級(jí)管理：首先選用取栓法，如取栓失敗則選用腸系膜上靜脈完成門靜脈重建，如無法完成則選用門體側(cè)支完成門靜脈重建，如無法完成則選用門靜脈周圍曲張靜脈完成門靜脈重建。其研究表明，門靜脈血栓患者術(shù)后1、5年生存率分別為86.3%、82.4%。Bhangui 等[44]針對(duì)非解剖性門靜脈系統(tǒng)重建提出了優(yōu)化順序：（1）如存在脾腎分流，則采用門靜脈-腎靜脈吻合術(shù)；（2）如存在胃曲張靜脈，則采用門靜脈-胃曲張靜脈吻合術(shù)；（3）如存在肝門區(qū)曲張靜脈，則采用門靜脈-曲張靜脈吻合術(shù)；（4）如存在門腔分流，則采用門靜脈-腔靜脈吻合術(shù)；（5）其它非生理性重建推薦順序依次為門靜脈-腎靜脈吻合、門靜脈-腔靜脈吻合、門靜脈動(dòng)脈化、多器官移植。

國(guó)內(nèi)鄭樹森院士團(tuán)隊(duì)針對(duì)復(fù)雜的Yerdel Ⅳ型患者提出了門靜脈系統(tǒng)重建選擇方式流程圖，推薦優(yōu)選患者已存在的曲張側(cè)支靜脈或門體分流靜脈進(jìn)行生理性的門靜脈系統(tǒng)重建[45]。上海長(zhǎng)征醫(yī)院傅志仁教授也依據(jù)門靜脈流入方式提出了解剖性、生理性和非生理性門靜脈系統(tǒng)重建的三級(jí)分類[46]。一項(xiàng)納入14 個(gè)國(guó)家33 個(gè)移植中心的140 例可供分析的非解剖性門靜脈系統(tǒng)重建患者（包括門靜脈-腎靜脈吻合74 例、門靜脈-腔靜脈吻合28 例、門靜脈-肝門曲張靜脈吻合20 例、門靜脈-冠狀靜脈吻合18 例）的分析結(jié)果表明，患者術(shù)后1、3、5年生存率分別為71%、67%、61%，唯一與移植物丟失呈獨(dú)立相關(guān)的變量是非生理性門靜脈重建，生理性門靜脈重建患者的5年生存率為68.0%，顯著優(yōu)于非生理性重建的6.7%[47]。

6 門靜脈血栓對(duì)肝移植結(jié)局的影響

隨著圍手術(shù)期管理策略和手術(shù)吻合技術(shù)的進(jìn)步，目前普遍認(rèn)為門靜脈血栓并不會(huì)影響肝移植的遠(yuǎn)期預(yù)后，但復(fù)雜門靜脈血栓會(huì)增加手術(shù)難度和早期病死率[48]。Ghabril 等[49]通過對(duì)美國(guó)2002年至2013年器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)等待名單和肝移植數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，48 570 例肝移植受者中，3 321 例（6.8%）在肝移植時(shí)存在門靜脈血栓，門靜脈血栓形成與術(shù)后90 d 病死率和移植物丟失相關(guān)。一項(xiàng)納入1 159 例門靜脈血栓肝移植受者的meta 分析結(jié)果顯示，門靜脈血栓增加了肝移植手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血，術(shù)后1、5年生存率較低，分層分析結(jié)果表明Yerdel Ⅲ/Ⅳ型患者預(yù)后最差[50]。

7 小結(jié)

綜上所述，門靜脈血栓目前已不再是肝移植的手術(shù)禁忌，大樣本研究結(jié)果也表明門靜脈血栓并不影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但是對(duì)于復(fù)雜的門靜脈血栓，尤其是門靜脈海綿樣變患者依然存在技術(shù)挑戰(zhàn)，更加合理的術(shù)前分型、手術(shù)規(guī)劃和門靜脈重建方式是保障患者遠(yuǎn)期良好預(yù)后的關(guān)鍵。