碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞與帕立骨化醇治療血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的療效及對iPTH的影響

堯佩,雷霆,李秋民

作者單位: 331100 江西省豐城市中醫(yī)院

血液透析是一種可以減緩腎衰竭的有效措施,可延長終末期腎臟病患者生存期[1]。甲狀旁腺功能亢進是患者在血液透析治療過程中常見的并發(fā)癥,可導(dǎo)致甲狀旁腺異常增生,全段甲狀旁腺激素(iPTH)表達異常,升高鈣磷濃度,影響機體礦物質(zhì)代謝,加重骨骼損傷,甚至引起軟組織鈣化,波及心臟、肝臟等重要系統(tǒng),增加患者死亡風(fēng)險[2]。西那卡塞主要通過提高鈣受體活性來抑制甲狀旁腺激素分泌;帕立骨化醇主要通過促進鈣質(zhì)吸收來調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素釋放、合成。二者聯(lián)合在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進治療中具有確切療效[3]。碳酸鑭能夠有效結(jié)合血磷元素,可以通過降低血磷來糾正鈣磷代謝,改善血管功能[4]。現(xiàn)觀察碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞與帕立骨化醇治療血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的療效及對iPTH的影響,期望為現(xiàn)代臨床有效干預(yù)提供循證依據(jù),報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年9月豐城市中醫(yī)院收治的血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進患者66例,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組(n=33)與聯(lián)合組(n=33)。2組性別、年齡、血液透析時間、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、原發(fā)疾病類型比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準,患者及其家屬知情同意本研究。

表1 對照組與聯(lián)合組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)根據(jù)《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南概要》[5]相關(guān)診斷標準確診為腎病,存在低鈣高磷表現(xiàn),血液透析時間≥6個月,每周規(guī)律透析3次,并繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進;(2)預(yù)估生存時間≥3個月;(3)無手術(shù)指征;(4)無過敏史;(5)凝血功能正常;(6)身心狀態(tài)良好,可積極配合治療。排除標準:(1)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進者;(2)伴有急/慢性感染者;(3)合并消化系統(tǒng)疾病者;(4)存在免疫功能缺陷者;(5)存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、良/惡性腫瘤者;(6)肝功能不全者;(7)存在嚴重酸中毒者;(8)存在腎性貧血或嚴重營養(yǎng)不良者;(9)合并心理疾病或精神殘疾而依從性欠佳者。

1.3 治療方法 所有患者繼續(xù)使用聚砜膜透析器進行規(guī)律透析,每次4 h,每周3次,碳酸氫鹽透析液每分鐘流速500 ml,每分鐘血流量控制在200～250 ml,并使用低分子肝素進行抗凝治療,期間指導(dǎo)患者低脂、低磷飲食,適量補充優(yōu)質(zhì)蛋白。對照組予以鹽酸西那卡塞片(廣東安諾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))、帕立骨化醇注射液(山西威奇達光明制藥有限公司生產(chǎn))治療,即:吞服西那卡塞片每次25 mg,每天1次,每天最高用藥量≤75 mg;帕立骨化醇注射液,每次在血液透析結(jié)束后30 min內(nèi)給藥,首次靜脈注射劑量0.05～0.1 μg/kg,最高用藥量<0.24 μg/kg。聯(lián)合組予以鹽酸西那卡塞片、帕立骨化醇注射液(用法用量同對照組)治療的同時加用碳酸鑭咀嚼片(英國Hamol Limited生產(chǎn)),即:血磷>2.26 mmol/L的患者,每次餐后嚼服500 mg,每天早、中、晚各1次;血磷≤2.26 mmol/L的患者,每次餐后嚼服250 mg,每天早、中、晚各1次。2組患者均治療3個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)甲狀旁腺體積:運用GE超聲掃描患者頸部,測量甲狀旁腺體積。(2)血清iPTH與鈣磷乘積:取患者靜脈血液3～5 ml,常規(guī)離心處理后獲取血清,利用日立全自動生化分析儀,通過放射免疫發(fā)光法測定血清iPTH,通過比色法檢測血鈣、血磷濃度,計算鈣磷乘積。(3)腎功能指標:采血方法、步驟同(2),然后利用日立全自動生化分析儀,運用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定β2微球蛋白(β2-MG);內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)通過血肌酐、尿肌酐、體質(zhì)量以及尿量計算得出;利用日立全自動生化分析儀測定尿素氮(BUN)。(4)血液指標:采血方法、步驟同(2),利用全自動血細胞分析儀以比色法測定血紅蛋白(Hb);利用日立全自動生化分析儀,通過ELISA測定成纖維細胞生長因子-23(FGF-23);利用全自動血細胞分析儀測定中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)。(5)不良反應(yīng):主要包括嘔吐惡心、肌肉痛、頭痛、皮疹等。

1.5 療效評定標準 顯效:血清iPTH水平較治療前降低>75%;有效:血清iPTH水平較治療前降低40%～75%;無效:血清iPTH水平較治療前降低<40%?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于對照組(96.97% vs. 75.76%,χ2=4.632,P=0.031),見表2。

表2 對照組與聯(lián)合組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 甲狀旁腺體積、血清iPTH水平、鈣磷乘積比較 治療前,2組甲狀旁腺體積、血清iPTH水平、鈣磷乘積比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,2組甲狀旁腺體積縮小,血清iPTH水平、鈣磷乘積降低,且聯(lián)合組小于/低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與聯(lián)合組治療前后甲狀旁腺體積、血清iPTH水平、鈣磷乘積比較

2.3 β2-MG、Ccr、BUN比較 治療前,2組β2-MG、Ccr、BUN比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,2組β2-MG、BUN水平降低,Ccr升高,且聯(lián)合組低/高于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與聯(lián)合組治療前后β2-MG、Ccr、BUN比較

2.4 Hb、FGF-23、NLR比較 治療前,2組Hb、FGF-23、NLR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,2組Hb水平升高,FGF-23水平、NLR降低,且聯(lián)合組高/低于對照組(P<0.05或P<0.01),見表5。

表5 對照組與聯(lián)合組治療前后Hb、FGF-23、NLR比較

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組與對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(21.21% vs. 27.27%,χ2=0.330,P=0.565),見表6。

表6 對照組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

終末期腎病患者血液透析過程中繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的風(fēng)險較高,同時也是導(dǎo)致患者病死率升高的重要因素。由于患者血液透析時間較長,骨代謝異常、鈣磷代謝異常等現(xiàn)象較嚴重,如果不及時加以控制,將會導(dǎo)致血管硬化、鈣化,加重腎功能損傷,出現(xiàn)病理性骨折,甚至骨關(guān)節(jié)畸形,對患者預(yù)后極為不利。因此,及時進行科學(xué)治療,以改善預(yù)后,尤為重要。

西那卡塞對鈣受體具有較高的敏感性,主要通過激活鈣受體,改善血鈣環(huán)境,達到降低甲狀旁腺素的目的[6]。帕里骨化醇屬于維生素D類似物,具有較高的選擇性,可以直接作用于甲狀旁腺,抑制甲狀旁腺素分泌;經(jīng)靜脈注射帕里骨化醇后,維生素D受體能夠迅速結(jié)合視黃銅受體,生成復(fù)合物,對鈣磷代謝以及甲狀旁腺軸進行調(diào)節(jié),糾正鈣磷代謝紊亂,達到減緩病情、延緩疾病進展的目的[7]。碳酸鑭屬于一種磷結(jié)合劑,碳酸鹽之中的鑭離子能夠在酸性環(huán)境中被大量釋放出來,進而結(jié)合體內(nèi)磷元素,形成低水溶性的磷酸鑭物質(zhì),抑制胃腸對磷的吸收[8];由于此藥不含鋁元素、鈣元素,故而口服之后不會升高血鈣,有一定的安全性。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組總有效率為96.97%,對照組總有效率為81.82%,且2組差異顯著,表明碳酸鑭、西那卡塞、帕里骨化醇聯(lián)合治療血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的效果更佳,這可能與三者協(xié)同發(fā)揮的累加效應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,2組治療3個月后的甲狀旁腺體積縮小,血清iPTH水平、鈣磷乘積降低,且聯(lián)合組較對照組更優(yōu)。這是因為:由甲狀旁腺主細胞分泌的iPTH,屬于一種堿性單鏈多肽類激素,主要通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝,幫助患者減輕或消除“低鈣高磷”現(xiàn)象,進而改善甲狀旁腺功能,促使病灶體積縮小。在西那卡塞與帕里骨化醇聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加服碳酸鑭,能夠有機結(jié)合磷酸鹽,進一步增強對甲狀旁腺激素分泌的抑制作用,促使血清iPTH下調(diào),協(xié)同發(fā)揮鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用,最終實現(xiàn)臨床治療目標[9]。

腎臟是人體調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要器官。腎功能受損加重情況下,會直接紊亂鈣磷代謝,進而形成惡性循環(huán)[10]。本研究中,聯(lián)合組治療3個月后β2-MG、BUN水平均降低,Ccr升高,聯(lián)合組β2-MG、BUN水平低于對照組,Ccr高于對照組,表明碳酸鑭、西那卡塞、帕里骨化醇聯(lián)合治療方案可減輕腎損傷,有利于患者打破惡性循環(huán),減緩疾病發(fā)展。究其原因:西那卡塞可抑制iPTH合成、釋放、分泌,加之帕里骨化醇減少了胃腸道對血鈣及血磷的吸收、磷酸鑭的降磷作用,三者相輔相成,優(yōu)勢互補,從多途徑改善了鈣磷代謝,避免了腎損傷加重。

在長時間規(guī)律血液透析治療過程中,由于腎功能障礙,以致促紅細胞生成素減少,Hb降低。本研究中,2組治療3個月后Hb水平升高,且聯(lián)合組較對照組更高,是因為聯(lián)合用藥可以通過調(diào)節(jié)iPTH,減輕對紅細胞的破壞,進而刺激紅系祖細胞生成,增強機體對促紅細胞生成素的反應(yīng)性,增加Hb合成,降低腎性貧血風(fēng)險。與此同時,血液透析患者受疾病影響,微炎癥狀態(tài)較為明顯,抑制或減輕炎性反應(yīng),對改善患者預(yù)后具有顯著優(yōu)勢[11]。本研究中,2組治療3個月后NLR降低,且聯(lián)合組較對照組更低,這是因為聯(lián)合用藥在糾正鈣磷代謝的同時還能夠作用于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng),有利于免疫調(diào)節(jié),抑制炎性遞質(zhì)釋放,從而降低NLR,促進患者預(yù)后改善。在腎病發(fā)生、發(fā)展過程中,相關(guān)細胞因子表達發(fā)揮著重要作用,FGF-23表達持續(xù)升高,成纖維細胞會不斷分化、增殖,進而導(dǎo)致腎臟纖維化,影響鈣磷代謝,極不利于患者預(yù)后[12]。本研究中,2組治療3個月后FGF-23降低,且聯(lián)合組較對照組更低,表明聯(lián)合用藥可以避免腎臟纖維化結(jié)局,這可能與聯(lián)合用藥活化血管鈣敏感受體作用有關(guān)。本研究2組嘔吐惡心、肌肉痛、頭痛、皮疹總發(fā)生率間無統(tǒng)計學(xué)差異,表明聯(lián)合用藥有一定安全性。因為三者結(jié)合不易被胃腸道吸收,所以對胃腸道產(chǎn)生的不良刺激小,嘔吐惡心發(fā)生風(fēng)險較低;加之鈣磷代謝穩(wěn)定、體內(nèi)炎癥狀態(tài)的減輕,在一定程度上改善了機體內(nèi)環(huán)境,預(yù)防或減少了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,臨床在治療血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進患者過程中,采用碳酸鑭、西那卡塞、帕里骨化醇聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高療效,調(diào)節(jié)血清iPTH,縮小甲狀旁腺體積,平衡鈣磷代謝,減輕炎性反應(yīng),減緩腎損傷,且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng),可在臨床中推廣應(yīng)用。

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