特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤1例

徐蘭 葉剛

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510630

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是由人體組織內(nèi)的黑色素細(xì)胞發(fā)生惡變所致。原發(fā)灶多見于皮膚，也可發(fā)于肢端、黏膜、眼脈絡(luò)膜，近年來發(fā)現(xiàn)越來越多罕見原發(fā)灶報(bào)道，如膽道、胸腺、脊柱、頭顱等部位［1-4］。MM 在早期易發(fā)生淋巴、血運(yùn)轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有研究文獻(xiàn)報(bào)道，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中胃腸道轉(zhuǎn)移較多見，然而癥狀多不典型，以消化道穿孔、出血、腸梗阻等急腹癥為常見就診原因［5］。早期MM 外科手術(shù)切除為常用治療手段，晚期MM 手術(shù)治愈率低，以往化療效果不佳。免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療的新浪潮，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研究最為熱門，免疫系統(tǒng)有多個(gè)檢查點(diǎn)抑制途徑，例如程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）與其相應(yīng)配體（programmed cell death ligand 1 and 2，PD-L1、PD-L2）［6-7］。ICIs 作用機(jī)理是引導(dǎo)免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)正常宿主細(xì)胞，帕博利珠單抗、納武單抗和特瑞普利單抗均是當(dāng)前晚期MM 的主要PD-1 抑制藥物，特瑞普利是國內(nèi)首個(gè)用于晚期MM的國產(chǎn)PD-1單抗。

病例資料

患者，79 歲，女性，因“嘔血、便血3 d，再發(fā)便血3 h”于2022年8月11日入院?，F(xiàn)病史：3 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)嘔血、便血，嘔血2 次，總量100 ml。便血3 次，先解暗紅色血便，后轉(zhuǎn)為鮮血便，量50 ml/次。伴暈厥3 次，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)、面色蒼白、大汗淋漓，數(shù)秒鐘后自行緩解，遂至外院就診，予護(hù)胃、止血、擴(kuò)容等處理后患者自覺癥狀改善。3 h 前患者無明顯誘因再次解暗紅色血便1次，量50 ml，遂就診于暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院。既往史：患者“鼻腔MM”病史2年余，已分別于2021 年3 月18 日和2021 年11 月12 日行鼻腔MM 根治術(shù)，2 次術(shù)后病理示：鏡下觀見腫瘤細(xì)胞呈片狀、乳頭狀浸潤性生長，腫瘤細(xì)胞呈圓形，胞質(zhì)偏少，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形或空泡狀，可見核仁、核分裂象，周圍間質(zhì)纖維組織、血管增生，局部出血，有黑色素沉積。免疫組化：SOX-10（+），S-100（弱+），HMB-45（+），MelanA（+），Ki67 40%（+）。見圖1。余既往史無特殊?；仡櫥颊呒韧? 次行手術(shù)治療病歷，手術(shù)切除后予以告知患者及家屬病情及可能預(yù)后，患者強(qiáng)烈要求出院，因此并未行術(shù)后輔助治療。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

圖1 1例鼻腔惡性黑色素瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移至十二指腸患者病理圖。1A為蘇木素-伊紅染色，×40；1B為免疫組化染色，×200

診療經(jīng)過

入院后行急診胃鏡示：上消化道出血；十二指腸球降交界凹陷性病變：MM 待排？見圖2。胸部+全腹部CT 平掃+增強(qiáng)均未見異常。正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography-CT，PET-CT）示：（1）鼻竇黑色素瘤綜合治療后，右側(cè)篩竇部分骨質(zhì)缺如，局部斑片狀軟組織密度影，糖代謝未見增高，考慮治療后改變；（2）十二指腸降升段見2 個(gè)糖代謝異常增高灶。見圖3。依據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》（2022 年）［8］，考慮取活檢易導(dǎo)致出血、轉(zhuǎn)移，該患者處于出血急性期，故未取活檢送病理。結(jié)合患者病史、PET-CT、內(nèi)鏡等結(jié)果，并排除其他腫瘤的存在，最終診斷為十二指腸轉(zhuǎn)移性MM 伴出血（Ⅳ期T4bN1bM1c），予輸血、補(bǔ)液、抑酸止血等對(duì)癥支持治療，并行第一療程“特瑞普利單抗注射液（拓益）150 mg”治療后患者無嘔血、便血，病情平穩(wěn)后出院。

圖2 1例鼻腔惡性黑色素瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移至十二指腸患者免疫治療前胃鏡

圖3 1例鼻腔惡性黑色素瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移至十二指腸患者免疫治療前正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）

免疫治療過程：患者出院后，每2 周返院行免疫治療，治療方案均為：特瑞普利單抗注射液（拓益）150 mg，（2022 年8 月11 日、2022 年8 月25 日、2022 年9 月8 日、2022 年9 月22 日、2022 年10 月6 日、2022 年10 月23 日）完成6 個(gè)療程免疫治療后，復(fù)查胃腸鏡示十二指腸球降部病灶縮小。見圖4。在（2022 年11 月9 日、2022 年11 月23 日、2022年12月8日、2023年1月11日）完成第10次治療后，常規(guī)復(fù)查PET-CT示十二指腸糖代謝灶較前減低。

圖4 1 例鼻腔惡性黑色素瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移至十二指腸患者免疫治療后胃鏡

圖5 1 例鼻腔惡性黑色素瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移至十二指腸患者免疫治療后正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）

討論

MM起自皮膚、黏膜、肢端等組織部位，在我國肢端型和黏膜型較為常見，其中黏膜型包含鼻腔/鼻竇/鼻咽、口腔、直腸、肛管及生殖泌尿道等。與皮膚、肢端型相比較，黏膜型MM 侵襲性更強(qiáng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率更高，這與黏膜富含淋巴管和血管供應(yīng)有關(guān)［9-10］，考慮到這一特點(diǎn)，結(jié)合本病例中該患者處于出血急性期，未取病理活檢。臨床上明確黑色素瘤是原發(fā)還是繼發(fā)對(duì)后續(xù)治療起關(guān)鍵作用，經(jīng)仔細(xì)詢問病史可有助于鑒別，聯(lián)系本例患者既往病史特點(diǎn)，并完善相關(guān)檢驗(yàn)、檢查，排除了其他腫瘤，最終考慮是轉(zhuǎn)移性MM。

目前，黏膜型MM 治療總的原則為：（1）以手術(shù)切除為主，0～Ⅲ期及部分寡-單轉(zhuǎn)移Ⅳ期可手術(shù)，Ⅱ期可開始行術(shù)后輔助治療，Ⅲ期應(yīng)常規(guī)予以術(shù)后輔助治療；（2）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移到器官組織的Ⅳ期不可手術(shù)，應(yīng)給予姑息治療，方案首選PD-1 單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗雙免治療，行基因檢測出BRAF 突變陽性者可選擇雙靶治療。另外根據(jù)最新版本的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的黑色素瘤指南［11］提到：由于一線免疫治療進(jìn)展患者再次使用原藥物仍可獲得良好的療效，指南推薦繼續(xù)原藥治療。本病例患者處于消化道出血急性期，存在后續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)，并未聯(lián)用抗血管藥物，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)情況，未進(jìn)一步完善基因檢測，最終方案是使用特瑞普利單抗150 mg單藥治療。

無論是原發(fā)或繼發(fā)消化道MM多數(shù)就診時(shí)，已屬于中晚期，病死率高［12］。黃文鵬等［13］發(fā)現(xiàn)消化道MM整體中位生存時(shí)間僅有13.5個(gè)月。臨床與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，黑色素瘤與其浸潤組織中的T細(xì)胞關(guān)系密切，屬于免疫原性腫瘤［14-15］。與傳統(tǒng)藥物直接殺滅腫瘤細(xì)胞效應(yīng)不同，免疫治療是通過激活本身的免疫功能攻擊腫瘤細(xì)胞，因這一特殊的作用機(jī)制，免疫治療起效較慢。張同梅［16］提到ICIs 可以為某些患者帶來更為長期的生存，因?yàn)槠洫?dú)特的拖尾效果。查閱文獻(xiàn)，在一項(xiàng)納入655例接受PD-1抑制劑治療的晚期MM患者，其中1/6實(shí)現(xiàn)了完全緩解并停藥；隨訪3、4年后維持完全緩解患者占比87.6%［17］。抑制致癌途徑、增益抗腫瘤活性的免疫治療已逐漸成為腫瘤治療新標(biāo)準(zhǔn)、新路徑。

在消化道MM 姑息性治療過程中，需多次行相關(guān)影像學(xué)及內(nèi)鏡等檢查，因其可作為MM 療效監(jiān)測及預(yù)后評(píng)估的最有力證據(jù)。針對(duì)殘留、隱匿的微小轉(zhuǎn)移病灶，PET-CT 更具備強(qiáng)大優(yōu)勢，追究其因，或許是消化道MM 的18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodexyglucose，18F-FDG）攝取率偏高［18-19］。本病例患者完成6 次特瑞普利單抗治療后，復(fù)查胃鏡示十二指腸球降部轉(zhuǎn)移病變較前縮小，第10 次免疫治療后復(fù)查PET-CT 示十二指腸糖代謝較前減低，說明免疫治療對(duì)MM轉(zhuǎn)移灶有免疫應(yīng)答，治療有效，臨床效果確切。隨訪患者現(xiàn)一般情況可，帶瘤生存中，規(guī)律返院治療。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，由于消化道MM 的罕見及其臨床癥狀的不典范性，易漏診和誤診［20-21］。擴(kuò)展對(duì)MM 的認(rèn)知，有助于消化科醫(yī)生在對(duì)消化道出血、消化道占位性病變病因探查中提供思考方向，對(duì)誤診、漏診的減少有一定幫助。對(duì)惡黑診治的系統(tǒng)了解，有益于臨床醫(yī)生開展醫(yī)學(xué)多學(xué)科協(xié)療，并且聯(lián)合相應(yīng)臨床場景制定正確且個(gè)體化的治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明徐蘭：文獻(xiàn)檢索、論文撰寫、病例隨訪；葉剛：論文修改