多原發(fā)惡性腫瘤114例的臨床病理特征分析

白引苗 劉智慧 李沂澤 王祥旭 張紅梅

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腫瘤科，西安 710032

多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者同一器官或多個器官、組織同時或先后發(fā)生2 種及以上的原發(fā)性惡性腫瘤，可發(fā)生于全身各處［1］。MPMT在臨床上常被誤診為一種腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，容易造成臨床上誤診誤治。本研究回顧性分析2021年1月至2023年7月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院MPMT患者的臨床病理資料。

資料與方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究參照1932 年由Warren 提出、Gates 修改的標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）各種腫瘤分別經(jīng)病理學(xué)確診為惡性；（2）解剖學(xué)上各個腫瘤必須獨立存在；（3）嚴(yán)格排除轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌。根據(jù)1961 年Moertel 等［2］提出不同原發(fā)癌的間隔時間定義同時性MPMT（兩個腫瘤診斷間隔時間在6 月內(nèi)）和異時性MPMT（兩個腫瘤診斷間隔時間需大于6月）。

2.研究方法

回顧性收集2021年1月至2023年7月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院MPMT 患者的性別、發(fā)病年齡（第一原發(fā)腫瘤診斷年齡）、腫瘤發(fā)生的間隔時間、腫瘤治療方式等信息，末次隨訪時間：2023 年8 月。頭頸部惡性腫瘤包括：甲狀腺、喉、涎腺、鼻咽腫瘤；消化道腫瘤包括：食管、胃、結(jié)腸、直腸惡性腫瘤；肝膽胰惡性腫瘤包括：肝、膽囊、膽管、胰腺、壺腹周圍惡性腫瘤；呼吸系統(tǒng)腫瘤包括：肺惡性腫瘤；泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤包括：腎、輸尿管、膀胱惡性腫瘤；男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤包括：睪丸、陰莖、前列腺惡性腫瘤；女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤包括：宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢及附件惡性腫瘤；骨及軟組織惡性腫瘤包括：骨、軟組織惡性腫瘤。

本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：XJLL-KY2022001）。

結(jié)果

1.病例資料

研究共納入114 例患者，男性58 例，女性56 例。同時性MPMT 患者42 例（36.8%），異時性MPMT 患者72 例（63.2%）。雙原發(fā)MPMT患者101例（88.6%），三原發(fā)MPMT患者10例，四原發(fā)MPMT患者3例。見表1。

2.腫瘤分布

第一原發(fā)惡性腫瘤中，分布占前三位的是消化道（39.5%）、頭頸部（15.8%）和女性生殖系統(tǒng)（14.9%）惡性腫瘤。第二原發(fā)惡性腫瘤中分布占前三位的是消化道（36.0%）、呼吸系統(tǒng)（22.8%）和肝膽胰（17.5%）惡性腫瘤。見圖1。從病種進(jìn)行分類，合并肺癌（35 例）、結(jié)直腸癌（32 例）、胃癌（27 例）、食管癌（14 例）、甲狀腺癌（14 例）、乳腺癌（13例）、胰腺癌（9例）、宮頸癌（8例）的患者居多。

男性患者第一原發(fā)惡性腫瘤診斷中位年齡：59（10，77）歲。同時性MPMT 患者30 例，異時性MPMT 患者28 例。第一原發(fā)惡性腫瘤占比居前3 位的是消化道（60.3%）、頭頸部（13.8%）和呼吸系統(tǒng)（10.3%）惡性腫瘤。第二原發(fā)惡性腫瘤占比居前3 位的是消化道（41.4%）、呼吸系統(tǒng)（24.1%）和肝膽胰（19.0%）惡性腫瘤。見圖2A。

圖2 114例多原發(fā)惡性腫瘤患者中男性（A）和女性（B）患者第一和第二原發(fā)惡性腫瘤的分布

女性患者第一原發(fā)惡性腫瘤診斷中位年齡：53（39，78）歲，同時性MPMT 患者12 例，異時性MPMT 患者44 例。第一原發(fā)惡性腫瘤占比居前3 位的是女性生殖系統(tǒng)（30.4%）、消化道（17.9%）、頭頸部（17.8%）惡性腫瘤。第二原發(fā)惡性腫瘤占比居前3 位的是消化道（35.7%）、呼吸系統(tǒng)（23.2%）和肝膽胰（12.5%）惡性腫瘤。見圖2B。

3.三原發(fā)和四原發(fā)惡性腫瘤

三原發(fā)惡性腫瘤患者有10 例，男性3 例，女性7 例，同時性MPMT 患者2 例，異時性MPMT 患者8 例。四原發(fā)惡性腫瘤患者有3 例，男性1 例，女性2 例，均為異時性MPMT 患者。見表2。

表2 三原發(fā)和四原發(fā)MPMT患者病例資料

4.腫瘤治療及隨訪

第一原發(fā)惡性腫瘤確診后以接受手術(shù)治療為主，接受手術(shù)、化療和放療者分別有88、44、18 例。見表3。異時性MPMT 患者中第二原發(fā)惡性腫瘤接受手術(shù)者45 例［62.5%（45/72）］。同時性MPMT 患者中第二原發(fā)惡性腫瘤接受手術(shù)者21 例［50.0%（21/42）］。其中三原發(fā)MPMT 患者中9 例第一原發(fā)腫瘤接受手術(shù)，四原發(fā)MPMT患者中1例第一原發(fā)腫瘤接受手術(shù)。

表3 114例MPMT患者第一原發(fā)惡性腫瘤接受的治療（例）

截至2023 年8 月隨訪結(jié)束，16 例患者死亡（生存期1～134 個月），7 例患者失訪，91 例患者目前仍在進(jìn)行抗腫瘤治療或者隨訪觀察。114 例患者的1、2、5 年生存率分別為77.2%、63.2%和38.9%。其中同時性MPMT患者1、2、5年生存率分別為73.8%、61.9%和45.2%；異時性MPMT患者1、2、5年生存率分別為79.2%、63.9%和34.7%。

討論

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)不斷發(fā)展以及各種抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，腫瘤患者的生存期也有不同程度的延長，發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險也在增加。不同地區(qū)MPMT 的發(fā)病率及好發(fā)年齡也報道各異。2020 年瑞士的一項多中心研究顯示，MPMT在所有惡性腫瘤的發(fā)病率為1.09%，65歲及以上發(fā)病率最高，并且男性比女性更常見［3］。多項臨床回顧研究認(rèn)為70 歲是MPMT 的高發(fā)年齡［4-6］。本研究回顧性收集的114例MPMT的患者中，男性患者較女性患者多（58∶56），第一原發(fā)惡性腫瘤診斷中位年齡是54（10，78）歲，低于其他研究的中位年齡，可能與納入的人群有一定關(guān)系。

MPMT 的好發(fā)部位與不同國家或地區(qū)的腫瘤發(fā)病情況及患者生活環(huán)境有關(guān)。研究顯示，消化系統(tǒng)惡性腫瘤作為第一原發(fā)腫瘤比較常見［7-10］。本研究同樣以消化道惡性腫瘤最常見，與文獻(xiàn)報道相似。分析原因可能與空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院收治消化道惡性腫瘤患者居多有關(guān)。文中第一腫瘤和第二腫瘤均為消化道的患者有25 例（21.9%），從單病種進(jìn)行分類，合并消化道、肺癌、甲狀腺癌發(fā)生率也明顯高于其他部位。

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）主要寄生在胃黏膜組織中，是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。近年來，多項研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)Hp 的感染可能會增加結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的風(fēng)險［11］。本研究中合并胃癌的患者有27 例（23.6%），Hp 感染者有13 例。胃癌合并結(jié)直腸癌的患者有10 例，高達(dá)37.0%（10/27）。因此，患者首診無論是胃癌還是結(jié)直腸癌，均需完善胃腸鏡，盡可能做到早診早治。

隨著低劑量螺旋計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、液體活檢技術(shù)的普及以及新型抗腫瘤藥物的研發(fā)，肺癌患者的生存期逐漸延長，合并肺癌的MPMT發(fā)病人數(shù)也呈逐年增長趨勢［12］。孫玲娣等［13］對309 例合并肺癌的MPMT 患者臨床特征及預(yù)后進(jìn)行分析，顯示合并肺癌的MPMT 的發(fā)病率較高，常累及胃、肺、食管、結(jié)直腸、乳腺等器官，首次確診腫瘤即接受放療和/或化療、有吸煙史患者的預(yù)后較差。本研究中合并肺癌的患者占30.7%（35例），僅次于消化系統(tǒng)腫瘤。

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，主要是由于微小癌（腫瘤長徑＜1 cm）的診斷增加。多數(shù)情況下具有非常好的預(yù)后和存活率。甲狀腺癌患者第二原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率高于一般人群。Gabora K等［14］對17例甲狀腺癌合并其他惡性腫瘤患者進(jìn)行研究，顯示8 例患者甲狀腺癌作為第一原發(fā)腫瘤，9 例作為第二原發(fā)腫瘤，其中有13 例患者與乳腺癌相關(guān)，可能與該研究中所有患者均為女性有關(guān)。本研究中14 例患者發(fā)生甲狀腺癌合并其他腫瘤，男性5 例，女性9例，其中4例患者合并肺癌，5例合并消化系統(tǒng)腫瘤，1例合并乳腺癌，1例合并子宮內(nèi)膜癌。

2020 年葉俊兵等［15］（陰莖、膀胱和結(jié)腸）、2021 年國麗等［16］（肺、胰腺和乳腺）、2023 年張秀美等［17］（胃、肝及胰腺）均報道了三原發(fā)腫瘤，可以看出消化道腫瘤仍是最多見的合并腫瘤。本研究中三原發(fā)腫瘤患者有10 例，四原發(fā)腫瘤患者有3例，10例患者均出現(xiàn)消化道惡性腫瘤。

MPMT 的發(fā)病原因目前尚不明確，有研究報道可能與以下幾個方面相關(guān)：（1）治療因素。第一腫瘤接受放療和化療，后續(xù)發(fā)生第二腫瘤機會增加。本研究中第一腫瘤接受化療者44 例，放療者18 例，其中同時接受放化療者10 例。（2）遺傳因素。遺傳基因異常時，常導(dǎo)致腫瘤易感性增加，具有DNA 損傷修復(fù)缺陷患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的機會明顯高于無基因缺陷者。本研究中異時性MPMT 中第一原發(fā)惡性腫瘤接受基因檢測比例較低（10 例），第二腫瘤接受基因檢測者比率升高，其中有3 例患者出現(xiàn)同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）陽性。（3）環(huán)境與生活習(xí)慣。吸煙已被公認(rèn)為致癌因素，另外承受巨大的生活壓力、上消化道疾病史、長時間飲酒、飲食長時間不健康、不合理等，同樣增加腫瘤的再次發(fā)生風(fēng)險［11］。

MPMT診斷前需要詳細(xì)的影像學(xué)檢查，包括常用的CT、MRI 外，中國抗癌協(xié)會（China Anti-Cancer Association，CACA）指南推薦有條件者盡早進(jìn)行18 氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層成像技術(shù)（18FDG-PET/CT）的檢查［18-19］，同時結(jié)合腫瘤標(biāo)志物、分子基因檢測綜合診斷。但病理診斷是需要進(jìn)一步明確二者之間是否有關(guān)聯(lián)性，因此在第一原發(fā)惡性腫瘤治療或隨訪觀察期間，如出現(xiàn)新增部位病變，應(yīng)引起高度重視并詳細(xì)甄別，根據(jù)腫瘤發(fā)生部位、患者一般狀況及多學(xué)科聯(lián)合診療（multi-disciplinary treatment，MDT）討論后，針對新增病變進(jìn)行穿刺活檢或者手術(shù)。目的是：（1）明確腫瘤性質(zhì)；（2）了解腫瘤的分子特點，為后續(xù)治療提供更多信息。除病理診斷外，近幾十年來，分子學(xué)研究方法廣泛應(yīng)用于多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的鑒別中，包括DNA 分子標(biāo)記技術(shù)、致癌驅(qū)動基因突變檢測技術(shù)、多基因測序技術(shù)［20-22］。二代測序（next-generation sequencing，NGS）具備通量大、可以同時檢測多種未知基因突變的能力［23］，可以用于檢測不同基因突變和腫瘤類型之間的關(guān)聯(lián)，可以顯著提高診斷準(zhǔn)確性［24-25］。

MPMT 患者的治療一般根據(jù)腫瘤部位、病理分期、全身情況等給予相應(yīng)治療。治療關(guān)鍵在于早期診斷，對于有手術(shù)機會的MPMT 患者，應(yīng)根據(jù)腫瘤類型、病理和部位進(jìn)行根治性手術(shù)；如果腫瘤不能切除，經(jīng)MDT 討論后，給予化療、放療、分子靶向治療、生物治療、中醫(yī)藥、生活方式干預(yù)等綜合治療，以達(dá)到最大的治療獲益。

本研究是一項單中心、回顧性研究，樣本量較小，存在一些局限性。對于原發(fā)性惡性腫瘤患者，應(yīng)注意第一原發(fā)癌和第二原發(fā)癌的高發(fā)組合?？傊S著腫瘤治療方法的不斷增加，患者生存期不斷延長，如出現(xiàn)新增病變，不能單一認(rèn)為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，避免MPMT 的誤診和漏診。同時對高危人群進(jìn)行定期篩查，進(jìn)一步深入研究MPMT 的發(fā)病機制、發(fā)病特點、診療方法，以提高M(jìn)PMT診療水平。

作者貢獻(xiàn)聲明白引苗：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；劉智慧、李沂澤、王祥旭：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)；張紅梅：醞釀和設(shè)計試驗，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費，指導(dǎo)