血清TG/HDLC 與SPP24 對血液透析患者發(fā)生心血管事件的預測效能

杜琳 李文娟 朱詠梅

長安醫(yī)院腎內(nèi)科，西安 710016

慢性腎臟疾病是影響全球健康的重要問題，維持性血液透析是臨床針對該病常用的醫(yī)療手段，能夠通過清除體內(nèi)過多代謝廢物和水分、糾正酸堿度及電解質(zhì)紊亂等方式幫助患者維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善腎臟功能，并減輕相關癥狀［1-3］。冠狀動脈鈣化、心臟瓣膜鈣化在維持性血液透析患者中發(fā)生風險較高，鈣化使血管壁變得僵硬，降低了血管彈性，增加了心血管事件發(fā)生風險，心血管疾病是導致維持性血液患者死亡的首要原因［4-6］。早期預測維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生風險，盡早實施醫(yī)療防治措施，使患者獲益最大化已成為臨床關注的焦點。相關研究指出，三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇（triglyceride/high density lipoprotein cholesterol，TG/HDLC）值在預測心腦血管疾病發(fā)生及預后方面具有一定價值［7-8］。分泌型磷蛋白24（secretory phosphoprotein 24，SPP24）是一種從骨中分離出來的骨基質(zhì)蛋白，為骨形態(tài)發(fā)生蛋白結(jié)合蛋白，與胎球蛋白A 具有同源性，可影響骨形態(tài)發(fā)生蛋白活性。胎球蛋白A 對血管鈣化具有保護作用，維持性血液透析患者高SPP24 水平是心臟瓣膜鈣化、心血管事件的保護因素［9-10］?；诖?，筆者認為血清TG/HDLC聯(lián)合SPP24可提升對維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的提升預測效能。本研究則針對上述問題開展研究，以便臨床早期高效預警維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生風險。

資料與方法

1.一般資料

前瞻性選取2020年6月至2022年6月長安醫(yī)院收治的159 例行維持性血液透析患者為研究對象，其中男88 例，女71 例。⑴納入標準：符合《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［11］中慢性腎衰竭診斷標準；年齡＞18 歲；維持性血液透析治療＞6個月；使用碳酸氫鹽透析方案；簽署研究知情同意書。⑵排除標準：伴有急性創(chuàng)傷、凝血功能障礙、嚴重貧血（血紅蛋白＜80 g/L）；伴有自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、急性感染、遺傳綜合征、先天性心臟??；伴有惡性腫瘤及重要臟器功能障礙；醫(yī)患溝通障礙；治療期間行腎臟移植術；伴有心血管疾?。ㄏ忍煨孕呐K病、腦卒中等）及手術史；自然失訪。

本研究通過長安醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（CAYY2020-4號）。

2.方法

2.1.收集資料 收集所有患者基本資料及行血液透析前的生化指標，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、透析齡、心率、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、血白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐、血尿酸、尿素氮、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、堿性磷酸酶及血清TG/HDLC、SPP24，近1 個月使用磷結(jié)合劑、擬鈣劑、維生素D受體拮抗劑情況。

2.2.血清TG/HDLC、SPP24測定方法 采集患者空腹靜脈血5 ml，離心分離，收集血清，使用全自動生化分析儀（BK-200 型，山東博科控股集團有限公司）檢測TG、HDLC，計算TG/HDLC 值；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清SPP24，試劑盒購自美國BD公司。

2.3.維持性血液透析治療方案 一次性透析器膜材料為聚砜膜（面積為1.3～1.5 m2），標準碳酸氫鈉透析液，血流量為200～300 ml/min，3次/周，4 h/次，透析中使用普通肝素或低分子肝素抗凝。

2.4.心血管事件定義 所有患者通過電話、門診、住院調(diào)查等方式隨訪1 年，記錄隨訪期間心血管事件發(fā)生情況，包括心肌梗死、癥狀性心律失常、心力衰竭、腦卒中、不穩(wěn)定心絞痛、心源性死亡等［12］。將出現(xiàn)心血管事件者納入心血管事件組，未出現(xiàn)心血管事件者納入非心血管事件組。

3.統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，采用χ2檢驗；影響因素的分析采用logistic 回歸分析模型，繪制受試者操作特征曲線（ROC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1.維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生情況

159 例維持性血液透析患者，有41 例（25.79%）出現(xiàn)心血管事件，其中12 例不穩(wěn)定心絞痛、11 例癥狀性心律失常、10例腦卒中、4例心肌梗死、2例心力衰竭、2例心源性死亡；其余118例（74.21%）未出現(xiàn)心血管事件。

2.心血管事件組、非心血管事件組基本資料

心血管事件組與非心血管事件組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、心率、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、TG、TC、白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿素氮、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、堿性磷酸酶及使用磷結(jié)合劑、擬鈣劑、維生素D 受體拮抗劑占比對比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；心血管事件組的透析齡、LDLC、UAER、TG/HDLC 水平均高于非心血管事件組（均P＜0.05），心血管事件組的HDLC、SPP24 水平均低于非心血管事件組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組維持性血液透析患者基本資料比較

3.影響維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的多因素分析

以維持性血液透析患者隨訪期間是否發(fā)生心血管事件為因變量（否=0，是=1），透析齡、HDLC、LDLC、UAER、TG/HDLC 值、SPP24 水平為自變量（賦值為原始數(shù)值），進行l(wèi)ogistic 回歸分析（引入水準0.05，排除水準0.10），多因素分析顯示透析齡（OR=4.586，95%CI1.887～11.145）、TG/HDLC（OR=3.904，95%CI1.594～9.563）、SPP24 水平（OR=0.308，95%CI0.127～0.748）是影響維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的影響因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 影響159例維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生危險因素的多因素分析

4.TG/HDLC、SPP24預測維持性血液透析患者發(fā)生心腦血管事件的價值

TG/HDLC、SPP24 及二者聯(lián)合預測維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）見表3與圖1。

圖1 TG/HDLC 與SPP24 預測159 例維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的ROC

表3 TG/HDLC與SPP24預測159例維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的價值

討論

心血管疾病是導致死亡的重要原因，影響心血管疾病發(fā)生風險的因素包括遺傳史、生活方式、基礎疾病、慢性腎臟疾病等［13-16］。慢性腎臟疾病可造成全身性慢性促炎反應，促進血管及心肌重塑，導致動脈粥樣硬化病變、血管鈣化和血管衰老以及心肌纖維化等心腦血管疾病。此外，腎臟異常釋放激素、酶和細胞因子等，會導致脈管系統(tǒng)發(fā)生特征性變化，血流動力學發(fā)生改變及心血管疾病［17-19］。維持性血液透析患者在血液透析過程中，外周血鈣離子濃度降低，激活甲狀旁腺素合成信號，通過大量分泌甲狀旁腺素誘導骨骼鈣從骨中釋放，使血鈣濃度得以維持，表現(xiàn)出透析后血鈣濃度由降低轉(zhuǎn)為升高的“假象”，而長期且反復高水平的甲狀旁腺素釋放可導致鈣磷代謝失調(diào)，誘導血管鈣化，最終出現(xiàn)血管事件［20-24］。目前，臨床實踐中針對心血管事件的診斷鑒別以影像學檢查為主，而多數(shù)患者確診時已病情嚴重，預后較差。因此，探索出早期預測維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的特異性標志物，有望為臨床防治工作提供新的靶點。

本研究顯示，159 例維持性血液透析患者，有41 例（25.79%）出現(xiàn)心血管事件，提示維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生風險較高。陳東等［25］研究顯示，149例維持性血液透析患者隨訪24個月期間，有50例（33.56%）并發(fā)心血管事件。高菊等［26］研究顯示，157例維持性血液透析患者隨訪1年有55例（35.03%）發(fā)生主要不良心血管事件。本研究維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生率低于陳東等［25］、高菊等［26］的研究，筆者認為可能與患者病情、隨訪時間等不同有關。多因素logistic 回歸分析顯示透析齡、TG/HDLC、SPP24 水平是影響維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的影響因素，提示TG/HDLC、SPP24 水平與維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生密切相關。

TG 濃度與心血管疾病的風險增加相關，高TG 水平可以導致血管內(nèi)脂質(zhì)沉積和斑塊形成，使血管狹窄和阻塞，易發(fā)生心肌缺血、心絞痛和心肌梗死等心血管事件；高TG 水平可促進炎癥反應，炎癥因子可損傷動脈壁，引發(fā)血管炎癥反應，進一步促進動脈粥樣硬化的發(fā)展；高TG 水平增加可導致血小板異?；罨?，使其更容易凝聚并形成血栓，阻塞血管，導致心肌梗死、中風等心血管事件發(fā)生。HDLC 具有將膽固醇從組織和血管壁返回肝臟的能力，可促進膽固醇的代謝，從而防止膽固醇在血管內(nèi)部的積聚，有助于減少動脈粥樣硬化的形成和斑塊的堆積，降低心血管事件發(fā)生風險；HDLC 具有抗炎和抗氧化的特性，可以減輕血管內(nèi)炎癥反應，抑制白細胞粘附，降低血管壁的損傷；HDLC具有促進血管內(nèi)皮功能改善和血管擴張的作用，通過增加一氧化氮的含量，防止血管痙攣、促進血液流動，從而保持血管健康狀態(tài)；HDLC 可抑制血小板的聚集和凝血效果，降低血栓形成風險與心血管事件發(fā)生風險。TG/HDLC比值又稱為動脈粥樣硬化指數(shù)，可更全面反映維持性血液透析患者血脂代謝異常的情況，TG/HDLC 比值的增大可視為心血管事件風險增加的指標，較高的比值提示患者有較高發(fā)生心血管事件的風險。Rathi 等［27］研究顯示，TG/HDLC比值是影響糖尿病患者心血管事件發(fā)生的影響因素。SPP24是胎球蛋白A-礦物質(zhì)復合體的重要組成部分，可與基質(zhì)Gla蛋白結(jié)合形成初級和次級鈣蛋白顆粒聚集體，鈣蛋白顆粒在體內(nèi)儲存高濃度磷酸鈣晶體，阻止血管及軟組織鈣化，從而降低心血管事件發(fā)生風險［28-30］。血管鈣化主要指血管壁中沉積鈣鹽，形成血管內(nèi)部的鈣化斑塊，而成骨細胞負責骨組織形成和維持，骨形成蛋白可促進平滑肌細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)分化，調(diào)節(jié)細胞信號傳導和礦化基質(zhì)的沉積，促進血管內(nèi)部的鈣化。SPP24 可能與骨形成蛋白結(jié)合，抑制骨形成蛋白介導的成骨作用，降低血管鈣化發(fā)生風險，減少心血管事件發(fā)生。此外，SPP24與胎球蛋白A、基質(zhì)Gla蛋白、磷酸鈣形成復合體，可降低高磷血癥發(fā)生風險，從而延緩維持性血液透析患者心血管事件的發(fā)生及進展。王雪榮等［9］研究顯示，SPP24與維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化及心血管事件發(fā)生有關。

綜上所述，血清TG/HDLC聯(lián)合SPP24可提高對維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的預測效能。血TG/HDLC、SPP24 簡單易得，獲取途徑安全，將其作為輔助手段預測維持性血液透析心血管事件發(fā)生的敏感指標具有一定臨床價值，但后期仍需進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明杜琳：研究設計、文章撰寫；李文娟：數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學分析；朱永梅：文章、數(shù)據(jù)核對、經(jīng)費支持