伏美替尼與吉非替尼治療EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

樊成濤 魚芳

1商洛市中心醫(yī)院胸外科，商洛 726000；2商洛市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，商洛 726000

肺癌是全球公認(rèn)的高致死率惡性腫瘤，截至2022 年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，肺癌的發(fā)病率及病死率分別居所有類型惡性腫瘤的第二和第一，且其中超過85%的肺癌均為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）［1-2］。由于NSCLC 早期并無典型的臨床表現(xiàn)及特征，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，5 年總生存率不足15%［3］。早期研究中，化療、放療作為治療晚期NSCLC的主要方法，療效欠缺［3］。近些年分子靶向治療憑借其選擇性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢在抗腫瘤治療中的應(yīng)用愈加廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC中常見的致癌驅(qū)動(dòng)突變，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖活性及侵襲能力增強(qiáng)，促進(jìn)癌癥進(jìn)展［4］。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是目前治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 的一線藥物，其中吉非替尼是第一代EGFR-TKI 藥物，通過與三磷酸腺苷競爭性結(jié)合酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，抑制EGFR 發(fā)揮作用［5］。而研究報(bào)道，第一代、第二代EGFR-TKI 治療NSCLC 的客觀緩解率雖最高可達(dá)60%左右，但部分患者多于治療8～14個(gè)月后出現(xiàn)EGFRT 790M 耐藥，無進(jìn)展生存期（PFS）為9～15 個(gè)月［6-7］。伏美替尼是近兩年新研發(fā)的治療EGFRT 790M 耐藥突變的三代EGFR-TKI 藥物。但由于伏美替尼在晚期NSCLC 中的臨床研究數(shù)據(jù)有限，其療效及安全性仍需大量研究不斷驗(yàn)證［8］。基于此，本研究對(duì)比伏美替尼與吉非替尼治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 的效果，為后續(xù)臨床研究提供參考。

資料與方法

1.一般資料

本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)。選擇2021年4月至2022年4月商洛市中心醫(yī)院接診的90例晚期NSCLC 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。試驗(yàn)組篩選45 例，剔除2 例，最終43 例納入分析；對(duì)照組篩選45 例，剔除3 例，最終42 例納入分析。（1）診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合NSCLC 的臨床診斷［9］，經(jīng)病理穿刺確診；②不符合手術(shù)適應(yīng)證；③預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；④TNM 分期ⅢB～Ⅳ期；⑤年齡＞18 歲；⑥基因檢測EGFR 突變陽性；⑦首診確診，均采用伏美替尼或吉非替尼聯(lián)合化療的一線治療方案；⑧患者家屬簽寫知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②肝、腎功能衰竭；③合并尿毒癥、膿毒癥等其他重癥；④嚴(yán)重精神疾??；⑤入組前3 個(gè)月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療或其他靶向治療；⑥肺部手術(shù)史；⑦血液系統(tǒng)疾病或免疫缺陷；⑧妊娠期、哺乳期女性；⑨對(duì)本研究藥物成分過敏。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較

本研究通過商洛市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ls20210309）。

2.藥品和儀器

（1）藥品。甲磺酸伏美替尼片，規(guī)格：每片40 mg，國藥準(zhǔn)字：H20210008，江蘇艾力斯生物醫(yī)藥有限公司。吉非替尼片，規(guī)格：每片0.25 g，國藥準(zhǔn)字：H20213551，蘇州特瑞藥業(yè)股份有限公司。注射用培美曲塞二鈉，規(guī)格：200 mg，國藥準(zhǔn)字：H20153186，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司。（2）試劑盒。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）采用美國Thermo Fisher Scientific公司生產(chǎn)的試劑盒。

3.治療方法

兩組患者均靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，1 次/21 d，每個(gè)治療周期首日用藥。對(duì)照組口服吉非替尼片250 mg/次，1 次/d；試驗(yàn)組口服甲磺酸伏美替尼片40 mg/次，2 次/d。21 d 為1個(gè)治療周期，兩組均維持治療3個(gè)周期。

4.觀察指標(biāo)及療效判定

（1）主要指標(biāo)：短期療效、腫瘤標(biāo)志物［癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、細(xì)胞角質(zhì)顆粒蛋白21-1（CYFRA21-1）］、不良反應(yīng)、生存預(yù)后。亞組指標(biāo)：基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制蛋白-1（TIMP-1）。于治療前、治療3個(gè)周期后，采集受試者肘靜脈血3 ml，抗凝。以3 800 r/min、半徑13.5 cm離心分離12 min，取上清。采用ELISA 檢測血清CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平。（2）療效判定按文獻(xiàn)［10］中的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為進(jìn)展（progressive disease，PD）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、部分緩解（partial response，PR）、完全緩解（complete response，CR）?？陀^緩解率=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，記為有效。（3）不良反應(yīng)參考文獻(xiàn)［11］評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度分級(jí)。（4）生存預(yù)后。所有患者自首次接受治療開始，根據(jù)病房查房、門診復(fù)查及電話隨訪結(jié)果，跟蹤記錄18個(gè)月內(nèi)的生存情況，記錄PFS 和總生存期（OS）。以截止隨訪日期或隨訪期間死亡為隨訪終點(diǎn)，失訪患者計(jì)入刪失。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0分析研究數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以Kaplan-Meier繪制生存曲線，行Log-rankχ2檢驗(yàn)。

結(jié)果

1.血清學(xué)指標(biāo)比較（表2）

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（μg/L，）

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（μg/L，）

注：兩組患者均靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，對(duì)照組口服吉非替尼片250 mg/次，試驗(yàn)組口服甲磺酸伏美替尼片40 mg/次；CEA 為癌胚抗原，CA19-9為糖類抗原19-9，CYFRA21-1為細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1，MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶-9，TIMP-1為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制蛋白-1；t1、P1為對(duì)照組治療前后比較，t2、P2為試驗(yàn)組治療前后比較，t3、P3為兩組治療后比較

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治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1均較治療前降低，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.療效評(píng)價(jià)（表3）

表3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效比較[例（%）]

治療后，試驗(yàn)組的總有效率為69.77%（30/43），對(duì)照組的總有效率為47.62%（20/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.303，P=0.038）。

3.安全性評(píng)價(jià)

對(duì)照組消化道反應(yīng)9例（Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)1例）、皮疹1例（Ⅰ級(jí)）、骨髓抑制3例（Ⅰ級(jí)）。試驗(yàn)組消化道反應(yīng)12例（Ⅰ級(jí)10例、Ⅱ級(jí)2例）、皮疹2例（Ⅰ級(jí)）、骨髓抑制3例（Ⅰ級(jí)）。試驗(yàn)組的藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為39.53%（17/43），對(duì)照組為30.95%（13/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.685，P=0.408）。

4.生存預(yù)后分析

隨訪結(jié)束，試驗(yàn)組失訪2 例，中位PFS 8 個(gè)月；對(duì)照組失訪2 例，中位PFS 14 個(gè)月，兩組PFS 生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=3.608，P=0.045）（圖1）。截止隨訪日期，試驗(yàn)組死亡8 例，對(duì)照組死亡17 例，兩組均未達(dá)到中位OS，兩組OS 生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=4.939，P=0.026）（圖2）。

圖1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存期（PFS）生存曲線比較

圖2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者總生存期（OS）生存曲線比較

討論

在NSCLC 的診療中，以EGFR 為代表的致癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)及EGFR-TKI 靶向制劑的研發(fā)，成為打破NSCLC 傳統(tǒng)治療方法的里程碑式變革，極大程度地延長了中晚期NSCLC 的PFS 和OS［12-13］。然而，隨著近幾年EGFR-TKI 在NSCLC治療中研究數(shù)據(jù)的不斷擴(kuò)增，Park等［14］研究發(fā)現(xiàn)，約60%的NSCLC 患者在EGFR-TKI 治療約1 年后出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，且基因檢測顯示以EGFR 20 外顯子T790M 產(chǎn)生的耐藥突變（+）為主，繼而導(dǎo)致NSCLC對(duì)EGFR-TKI治療的敏感性降低，長期生存率仍不容樂觀，亟需尋求更為有效的抗腫瘤治療藥物以改善耐藥。

我國國家藥品監(jiān)督管理局于2021 年正式批準(zhǔn)并推薦國內(nèi)自主研發(fā)藥物——第三代EGFR-TKI 伏美替尼應(yīng)用于NSCLC 的臨床上，以期攻克NSCLC EGFR T790M 突變導(dǎo)致的耐藥［15］。與傳統(tǒng)化療方案比較，伏美替尼更有助于提高NSCLC 的客觀緩解率［15］。Shi 等［16］研究表明，與第一代EGFR-TKI 比較，伏美替尼治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC，更有助于提高患者的PFS 及目標(biāo)反應(yīng)率。本研究對(duì)比分析了伏美替尼與第一代經(jīng)典EGFR-TKI 吉非替尼在NSCLC中的治療效果，結(jié)果表明，伏美替尼在抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)、提高客觀緩解率、延長PFS 方面療效更為突出。研究分析，NSCLC 可通過增強(qiáng)EGFR 信號(hào)途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、血管新生及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［17］。EGFR-TKI 治療NSCLC通過靶向結(jié)合EGFR 的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，抑制EGFR 自身的磷酸化反應(yīng)，延緩或阻斷腫瘤進(jìn)展［18］。但吉非替尼與EGFR的結(jié)合具有可逆性，意味著藥物可與受體分離并允許信號(hào)的傳遞恢復(fù)，不利于NSCLC 的長期控制［19-20］。伏美替尼在奧希替尼有機(jī)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，將強(qiáng)疏水性的三氟乙氧基吡啶鏈引入，強(qiáng)化了與EGFR 的結(jié)合特性［21-22］。此外，伏美替尼的活性代謝產(chǎn)物AST5902表現(xiàn)出與伏美替尼相似的抗腫瘤活性和靶向選擇性，均可與EGFR 不可逆性結(jié)合，發(fā)揮雙效抗腫瘤活性［23］，是進(jìn)一步提升NSCLC 治療效果的原因。藥物不良反應(yīng)是影響腫瘤治療的另一關(guān)鍵因素。本研究顯示吉非替尼與伏美替尼的藥物不良反應(yīng)相近。吉非替尼在NSCLC 治療中的用藥安全性與EGFR 的可逆性結(jié)合特性有關(guān)，使吉非替尼具有更快的藥物消除速度，降低了藥物不良反應(yīng)［24］。而伏美替尼的代謝產(chǎn)物以選擇性的AST5902 為主，減少了非選擇性的代謝物生成，有助于減少藥物引起的不良反應(yīng)。其次，藥代動(dòng)力學(xué)顯示，伏美替尼80 mg/d給藥，于7 d后達(dá)血藥濃度穩(wěn)態(tài)，半衰為56 h，藥代動(dòng)力學(xué)良好，同樣有助于穩(wěn)定藥物安全性［8］。

綜上，相比于吉非替尼，伏美替尼治療晚期NSCLC更有助于提高疾病緩解率，延長PFS和OS，安全性良好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明樊成濤：起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；魚芳：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)