病房全程管理的內(nèi)外科嵌合模式下新生兒術(shù)后不良事件的危險因素分析

蔣 攀,黃 瀚 （. 四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，四川 成都 6004；. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院麻醉科，四川 成都 60044）

新生兒是圍術(shù)期不良事件發(fā)生的高危人群，由于其各器官的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不成熟，對外界應(yīng)激反應(yīng)代償能力小，特別是手術(shù)應(yīng)激的作用很容易使呼吸、循環(huán)及水電解質(zhì)平衡發(fā)生變化[1]，因此，圍術(shù)期更容易發(fā)生重要臟器損傷、感染甚至死亡等不良事件。據(jù)報(bào)道，新生兒外科手術(shù)后病死率可達(dá)46.7%[2]。目前，已有研究針對新生兒手術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)高危因素進(jìn)行分析，以期改善新生兒外科手術(shù)結(jié)局。然而，鑒于不同醫(yī)院新生兒圍術(shù)期管理模式不同，既往研究的結(jié)果存在較大差異[2-6]。而我院開展的基于新生兒病房全程管理的新生兒內(nèi)外科嵌合模式，亦有別于傳統(tǒng)的新生兒外科病房的管理模式。為了更好地了解基于新生兒病房全程管理的新生兒內(nèi)外科嵌合模式下，新生兒外科手術(shù)后不良事件的發(fā)生率及其危險因素，本研究將分析我院新生兒術(shù)后出現(xiàn)的不良事件及其潛在的影響因素，以指導(dǎo)臨床實(shí)施針對性措施，改善新生兒預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2019 年1 月至2021 年12 月在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院接受手術(shù)治療的272 例新生兒，經(jīng)篩選最終納入232 例。其中男151 例；剖宮產(chǎn)分娩155 例；早產(chǎn)兒72 例，低出生體質(zhì)量兒55 例；急診手術(shù)56 例，開放手術(shù)226 例。中位胎齡為267（252，275）d，中位出生體質(zhì)量為2 940（2 365，3 297）g，產(chǎn)后1 min中位Apgar 評分為9（9，10）分。手術(shù)時新生兒中位日齡為2（1，7）d，入室時平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）為（53.50±8.89）mmHg。中位手術(shù)時間為65（45，95）min，中位麻醉時間為130（96，165）min。本研究已獲得四川大學(xué)華西第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批[醫(yī)學(xué)科研2022倫審批第（317）號]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生28 d 內(nèi)；②在全身麻醉下接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已在外院接受手術(shù)治療；②接受心臟手術(shù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

提取患兒以下信息：①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括性別、日齡、胎齡、出生體質(zhì)量；②出生情況，包括分娩方式及產(chǎn)后1 min、5 min、10 min 的Apgar 評分；③術(shù)前診斷；④入手術(shù)室時基本情況，包括呼吸方式、生命體征；⑤手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括急診手術(shù)、開放手術(shù)、手術(shù)部位、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中出入量（晶體液、膠體液、紅細(xì)胞懸液、血漿、血小板為入量；出血量與尿量為出量）。

記錄新生兒綜合不良事件的發(fā)生情況，即出現(xiàn)以下任一或多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)多為發(fā)生綜合不良事件：術(shù)后30 d內(nèi)死亡；肝功能不全、腎功能不全、呼吸暫停、低氧血癥、術(shù)后再次插管、再次手術(shù)、術(shù)后感染（其中肝腎功能不全、呼吸暫停均由病房醫(yī)師根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷；外周血氧飽和度低于90%診斷為低氧血癥；術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)部位感染、感染性休克、肺部感染均定義為術(shù)后感染，其中肺部感染有明確影像學(xué)證據(jù)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R 4.3.1 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)連續(xù)變量是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位間距）表示。分類變量以率（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)數(shù)據(jù)缺失值小于樣本量10%時，采用序列平均值填補(bǔ)。單因素分析中正態(tài)性分布的連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的連續(xù)變量采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型分析新生兒不良事件發(fā)生的危險因素。采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）判斷危險因素對結(jié)局指標(biāo)的影響情況。使用P值、OR值、95%CI描述回歸分析及限制性立方樣條結(jié)果，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后綜合不良事件的發(fā)生情況

術(shù)后共有108 例（46.55%）新生兒發(fā)生綜合不良事件，其中22 例死亡，57 例出現(xiàn)低氧血癥，10 例發(fā)生肝功能不全，8 例腎功能不全，13 例呼吸暫停，19 例術(shù)后再次插管，7例再次手術(shù)，63例術(shù)后感染。

2.2 術(shù)后綜合不良事件的單因素分析

根據(jù)是否發(fā)生綜合不良事件將患兒分為有癥狀組與無癥狀組。針對綜合不良事件的危險因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，2 組男性，術(shù)前診斷為壞死性小腸炎或/和消化道穿孔、早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒，入手術(shù)室時機(jī)控呼吸、MAP，急診手術(shù)，胎齡，出生體質(zhì)量，產(chǎn)后1 min Apgar 評分，術(shù)中輸注紅細(xì)胞懸液比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 圍術(shù)期不良事件高危因素的單因素分析

2.3 術(shù)后綜合不良事件的多因素分析

將單因素分析中P<0.1的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明：胎齡過?。∣R=0.972，95%CI=0.950~0.994，P=0.014）、入手術(shù)室時MAP 過低（OR=0.955，95%CI： 0.919~0.993，P=0.019）是新生兒術(shù)后發(fā)生綜合不良事件的獨(dú)立危險因素，見表2。利用限制性立方樣條分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎齡小于267 d 時，發(fā)生術(shù)后不良事件的風(fēng)險隨胎齡的減小而增加（OR=1.005，95%CI：0.992 6~1.108 7），見圖1；入手術(shù)室時MAP 低于53 mmHg，發(fā)生術(shù)后不良事件的風(fēng)險隨MAP的降低而增加（OR=1.001 5，95%CI：0.990 5~1.012 7），見圖2。

圖1 胎齡與術(shù)后不良事件的相關(guān)性

圖2 MAP與術(shù)后不良事件的相關(guān)性

表2 術(shù)后綜合不良事件的多因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒外科手術(shù)后總體病死率為9.48%，綜合不良事件發(fā)生率高達(dá)46.55%，主要為呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，其次為感染、肝腎功能不全；胎齡過小與入手術(shù)室時的MAP 過低是新生兒發(fā)生術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險因素。

胎齡通常被定義為孕產(chǎn)婦末次月經(jīng)第1天起至胎兒分娩時的時間，即胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育的時間。本研究結(jié)果顯示，胎齡小于267 d（38 周）時，新生兒發(fā)生綜合術(shù)后不良事件的風(fēng)險隨胎齡的減小而增加。眾所周知，胎齡28~37周出生的患兒被定義為早產(chǎn)兒，而此前的研究一致認(rèn)為早產(chǎn)是影響新生兒術(shù)后發(fā)生不良事件的危險因素，且胎齡越小風(fēng)險越高[3-4,6-8]。分析其原因，胎齡越小，患兒器官系統(tǒng)發(fā)育越不完善，往往合并多種疾病。有研究顯示，早產(chǎn)兒非心臟手術(shù)的住院病死率是足月兒的5 倍（10.5%vs2.0%)，且早產(chǎn)兒發(fā)生動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈高壓、肺部疾病、術(shù)后呼吸暫停、腸道疾病的風(fēng)險均高于足月兒[9-14]。早產(chǎn)兒的呼吸控制系統(tǒng)不成熟，易出現(xiàn)呼吸暫停，在手術(shù)應(yīng)激、低體溫、麻醉藥物的作用下甚至容易產(chǎn)生致死性呼吸暫停[9]。據(jù)報(bào)道，幾乎所有胎齡小于28 周的新生兒都有呼吸暫停相關(guān)癥狀，胎齡為34 周時可降至20%左右，胎齡超過34 周可降至10%以下[12]。另外，早產(chǎn)兒患喉軟化癥、氣管軟化癥、氣道狹窄和聲門下狹窄的風(fēng)險更高，導(dǎo)致氣道內(nèi)徑減小及氣道阻力升高，呼吸做功增加，呼吸肌更容易疲勞。這些可能都是早產(chǎn)兒更易患肺部疾病的原因，也是本研究中新生兒術(shù)后呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥為術(shù)后主要不良事件的原因。壞死性小腸結(jié)腸炎主要與早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量有關(guān)，其特征是不同程度的腸道壞死，常并發(fā)穿孔和暴發(fā)性敗血癥，近10%的新生兒會出現(xiàn)大面積的腸道受累，需要大面積切除腸道，有可能導(dǎo)致短腸綜合征，從而導(dǎo)致新生兒恢復(fù)與生長緩慢[3,13-16]。這也是本研究感染與肝腎功能不全等不良事件發(fā)生率較高的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，胎齡37~38 周的患兒是術(shù)后綜合不良事件發(fā)生的高危人群，分析其原因可能是本研究采用的病房全程管理的內(nèi)外科嵌合模式有關(guān)。在此模式下，若患兒無明顯急診手術(shù)指征，醫(yī)生常延長其術(shù)前住院時間（如針對早產(chǎn)兒，待其生長至足月胎齡再行手術(shù)）、予以插管糾正呼吸衰竭、積極抗感染改善肺部疾病等術(shù)前優(yōu)化措施，但這些措施似乎產(chǎn)生了混雜作用，掩蓋了早產(chǎn)兒產(chǎn)生的不良影響，這也是本研究中早產(chǎn)兒并非危險因素的原因；但本研究中胎齡過低是綜合不良事件發(fā)生的危險因素，且胎齡小于267 d 時，發(fā)生術(shù)后不良事件的風(fēng)險隨胎齡的減小而增加，說明即便糾正胎齡，原始胎齡過低造成的影響仍持續(xù)到術(shù)后，難以改善。因此，對于<38 周的不同胎齡組產(chǎn)生的術(shù)后影響還需進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步探討其影響。

關(guān)于新生兒麻醉的研究重點(diǎn)集中在預(yù)防缺氧和維持心率上，而對血壓和器官流量充足性的關(guān)注較少[17]。有研究證實(shí)MAP 對早產(chǎn)兒腦氧合有影響[18]，早期連續(xù)動態(tài)血壓監(jiān)測可預(yù)測極早產(chǎn)兒足月時的MRI腦損傷[19]。本研究發(fā)現(xiàn)入手術(shù)室時MAP 低是新生兒術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險因素，MAP 低于53 mmHg時，發(fā)生不良事件的風(fēng)險增加，這或許能為麻醉管理提供一定理論依據(jù)。

對于新生兒的血壓干預(yù)一直存在爭議，有研究建議，當(dāng)新生兒MAP低于胎齡時或低于30 mmHg應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)容或升壓治療[20]。一項(xiàng)大型前瞻性多中心隊(duì)列研究顯示，積極使用擴(kuò)容或升壓藥治療極低胎齡新生兒早期低血壓對于出生后24月齡生長發(fā)育遲緩沒有改善，這表明早期積極的血壓干預(yù)似乎益處不大[21]。有研究認(rèn)為，兒茶酚胺類藥物的使用可改善大循環(huán)功能，提高先天性膈疝兒童的MAP 和心率，但會損傷微循環(huán)，導(dǎo)致預(yù)后不良[22]。這可能是因?yàn)樾律鷥盒呐K在兒茶酚胺的作用下很容易出現(xiàn)心肌損傷和能量底物消耗[16]。Ismail 等[23]在用亞甲藍(lán)與加壓素類似物治療早產(chǎn)兒難治性膿毒性休克時發(fā)現(xiàn)，這些藥物可顯著改善MAP，顯著降低去甲腎上腺素需求并減少副作用。目前四川大學(xué)華西第二醫(yī)院常用的改善新生兒血壓的血管活性藥物為兒茶酚胺類藥物，這可能在一定程度上減少了新生兒術(shù)后不良事件的發(fā)生，使用亞甲藍(lán)與加壓素類似藥物來改善血壓的方法也值得借鑒。有研究認(rèn)為，檢測血清miR-16表達(dá)水平對新生兒敗血癥患兒發(fā)生心功能障礙有一定診斷價值[24]。如果有類似檢測手段，早期檢測并干預(yù)或許能更大程度保證器官灌注。

本研究是依據(jù)新生兒入手術(shù)室時收縮壓和舒張壓間接計(jì)算MAP[MAP=（收縮壓+2×舒張壓)/3]。有研究認(rèn)為，新生兒的橈動脈壓力波不同于成人，上述MAP 的計(jì)算可能不準(zhǔn)確[25]；但也有研究認(rèn)為在全身麻醉下的足月兒中，示波法無創(chuàng)和有創(chuàng)動脈內(nèi)血壓監(jiān)測的MAP 幾乎是一致的[26]。da Costa 等[27]則認(rèn)為生命最初24 h 內(nèi)腦血管反應(yīng)強(qiáng)度確定最佳MAP 是可行的。如何更好地監(jiān)測與維持血壓和器官流量充足性還有待進(jìn)一步探索。

在國內(nèi)，傳統(tǒng)上新生兒外科從屬于小兒外科或普通外科，術(shù)前患兒一般情況的管理與優(yōu)化主要由外科醫(yī)師管理，根據(jù)術(shù)中情況選擇術(shù)后回外科病房或是轉(zhuǎn)入NICU。而我院創(chuàng)新使用的新生兒病房一體化管理模式則是新生兒從入院開始即收入專業(yè)的新生兒病房，由專業(yè)的新生兒內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行管理。在此基礎(chǔ)上，再由新生兒外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師從各自的專業(yè)角度出發(fā)，優(yōu)化術(shù)前管理。術(shù)后患兒全部回到新生兒病房進(jìn)行統(tǒng)一管理，實(shí)現(xiàn)了圍術(shù)期一體化一貫制管理。本研究納入的所有患兒，均由同一組新生兒醫(yī)師進(jìn)行管理，最大程度上保證了醫(yī)療實(shí)踐的一致性，圍術(shù)期新生兒病死率也明顯低于世界平均水平[28]。且此管理模式在國內(nèi)尚不多見。然而本研究為單中心研究，不能完全反映整個地區(qū)人群的水平；且本研究為回顧性病例對照研究，患兒疾病診斷來源于病案首頁的主要診斷，結(jié)果存在一定偏倚。此模式的具體優(yōu)勢還有待進(jìn)行前瞻性、多中心研究進(jìn)行橫向?qū)Ρ取?/p>

綜上所述，新生兒仍是術(shù)后發(fā)生不良事件的高風(fēng)險人群，提高產(chǎn)前診斷措施、優(yōu)化胎兒子宮內(nèi)及子宮外生產(chǎn)時間以改善胎齡帶來的相關(guān)影響，提高新生兒入手術(shù)室時血壓或許能降低新生兒術(shù)后不良事件的發(fā)生率，改善長期預(yù)后。