病房全程管理的內(nèi)外科嵌合模式下新生兒術(shù)后不良事件的危險(xiǎn)因素分析

蔣 攀,黃 瀚 （. 四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，四川 成都 6004；. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院麻醉科，四川 成都 60044）

新生兒是圍術(shù)期不良事件發(fā)生的高危人群，由于其各器官的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不成熟，對(duì)外界應(yīng)激反應(yīng)代償能力小，特別是手術(shù)應(yīng)激的作用很容易使呼吸、循環(huán)及水電解質(zhì)平衡發(fā)生變化[1]，因此，圍術(shù)期更容易發(fā)生重要臟器損傷、感染甚至死亡等不良事件。據(jù)報(bào)道，新生兒外科手術(shù)后病死率可達(dá)46.7%[2]。目前，已有研究針對(duì)新生兒手術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)高危因素進(jìn)行分析，以期改善新生兒外科手術(shù)結(jié)局。然而，鑒于不同醫(yī)院新生兒圍術(shù)期管理模式不同，既往研究的結(jié)果存在較大差異[2-6]。而我院開(kāi)展的基于新生兒病房全程管理的新生兒內(nèi)外科嵌合模式，亦有別于傳統(tǒng)的新生兒外科病房的管理模式。為了更好地了解基于新生兒病房全程管理的新生兒內(nèi)外科嵌合模式下，新生兒外科手術(shù)后不良事件的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素，本研究將分析我院新生兒術(shù)后出現(xiàn)的不良事件及其潛在的影響因素，以指導(dǎo)臨床實(shí)施針對(duì)性措施，改善新生兒預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2019 年1 月至2021 年12 月在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院接受手術(shù)治療的272 例新生兒，經(jīng)篩選最終納入232 例。其中男151 例；剖宮產(chǎn)分娩155 例；早產(chǎn)兒72 例，低出生體質(zhì)量?jī)?5 例；急診手術(shù)56 例，開(kāi)放手術(shù)226 例。中位胎齡為267（252，275）d，中位出生體質(zhì)量為2 940（2 365，3 297）g，產(chǎn)后1 min中位Apgar 評(píng)分為9（9，10）分。手術(shù)時(shí)新生兒中位日齡為2（1，7）d，入室時(shí)平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）為（53.50±8.89）mmHg。中位手術(shù)時(shí)間為65（45，95）min，中位麻醉時(shí)間為130（96，165）min。本研究已獲得四川大學(xué)華西第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[醫(yī)學(xué)科研2022倫審批第（317）號(hào)]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生28 d 內(nèi)；②在全身麻醉下接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已在外院接受手術(shù)治療；②接受心臟手術(shù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

提取患兒以下信息：①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括性別、日齡、胎齡、出生體質(zhì)量；②出生情況，包括分娩方式及產(chǎn)后1 min、5 min、10 min 的Apgar 評(píng)分；③術(shù)前診斷；④入手術(shù)室時(shí)基本情況，包括呼吸方式、生命體征；⑤手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括急診手術(shù)、開(kāi)放手術(shù)、手術(shù)部位、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出入量（晶體液、膠體液、紅細(xì)胞懸液、血漿、血小板為入量；出血量與尿量為出量）。

記錄新生兒綜合不良事件的發(fā)生情況，即出現(xiàn)以下任一或多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)多為發(fā)生綜合不良事件：術(shù)后30 d內(nèi)死亡；肝功能不全、腎功能不全、呼吸暫停、低氧血癥、術(shù)后再次插管、再次手術(shù)、術(shù)后感染（其中肝腎功能不全、呼吸暫停均由病房醫(yī)師根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷；外周血氧飽和度低于90%診斷為低氧血癥；術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)部位感染、感染性休克、肺部感染均定義為術(shù)后感染，其中肺部感染有明確影像學(xué)證據(jù)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R 4.3.1 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)連續(xù)變量是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位間距）表示。分類變量以率（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)數(shù)據(jù)缺失值小于樣本量10%時(shí)，采用序列平均值填補(bǔ)。單因素分析中正態(tài)性分布的連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的連續(xù)變量采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型分析新生兒不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）判斷危險(xiǎn)因素對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響情況。使用P值、OR值、95%CI描述回歸分析及限制性立方樣條結(jié)果，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后綜合不良事件的發(fā)生情況

術(shù)后共有108 例（46.55%）新生兒發(fā)生綜合不良事件，其中22 例死亡，57 例出現(xiàn)低氧血癥，10 例發(fā)生肝功能不全，8 例腎功能不全，13 例呼吸暫停，19 例術(shù)后再次插管，7例再次手術(shù)，63例術(shù)后感染。

2.2 術(shù)后綜合不良事件的單因素分析

根據(jù)是否發(fā)生綜合不良事件將患兒分為有癥狀組與無(wú)癥狀組。針對(duì)綜合不良事件的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，2 組男性，術(shù)前診斷為壞死性小腸炎或/和消化道穿孔、早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)海胧中g(shù)室時(shí)機(jī)控呼吸、MAP，急診手術(shù)，胎齡，出生體質(zhì)量，產(chǎn)后1 min Apgar 評(píng)分，術(shù)中輸注紅細(xì)胞懸液比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 圍術(shù)期不良事件高危因素的單因素分析

2.3 術(shù)后綜合不良事件的多因素分析

將單因素分析中P<0.1的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明：胎齡過(guò)?。∣R=0.972，95%CI=0.950~0.994，P=0.014）、入手術(shù)室時(shí)MAP 過(guò)低（OR=0.955，95%CI： 0.919~0.993，P=0.019）是新生兒術(shù)后發(fā)生綜合不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。利用限制性立方樣條分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎齡小于267 d 時(shí)，發(fā)生術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)隨胎齡的減小而增加（OR=1.005，95%CI：0.992 6~1.108 7），見(jiàn)圖1；入手術(shù)室時(shí)MAP 低于53 mmHg，發(fā)生術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)隨MAP的降低而增加（OR=1.001 5，95%CI：0.990 5~1.012 7），見(jiàn)圖2。

圖1 胎齡與術(shù)后不良事件的相關(guān)性

圖2 MAP與術(shù)后不良事件的相關(guān)性

表2 術(shù)后綜合不良事件的多因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒外科手術(shù)后總體病死率為9.48%，綜合不良事件發(fā)生率高達(dá)46.55%，主要為呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，其次為感染、肝腎功能不全；胎齡過(guò)小與入手術(shù)室時(shí)的MAP 過(guò)低是新生兒發(fā)生術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

胎齡通常被定義為孕產(chǎn)婦末次月經(jīng)第1天起至胎兒分娩時(shí)的時(shí)間，即胎兒在母體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，胎齡小于267 d（38 周）時(shí)，新生兒發(fā)生綜合術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)隨胎齡的減小而增加。眾所周知，胎齡28~37周出生的患兒被定義為早產(chǎn)兒，而此前的研究一致認(rèn)為早產(chǎn)是影響新生兒術(shù)后發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素，且胎齡越小風(fēng)險(xiǎn)越高[3-4,6-8]。分析其原因，胎齡越小，患兒器官系統(tǒng)發(fā)育越不完善，往往合并多種疾病。有研究顯示，早產(chǎn)兒非心臟手術(shù)的住院病死率是足月兒的5 倍（10.5%vs2.0%)，且早產(chǎn)兒發(fā)生動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病、術(shù)后呼吸暫停、腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)均高于足月兒[9-14]。早產(chǎn)兒的呼吸控制系統(tǒng)不成熟，易出現(xiàn)呼吸暫停，在手術(shù)應(yīng)激、低體溫、麻醉藥物的作用下甚至容易產(chǎn)生致死性呼吸暫停[9]。據(jù)報(bào)道，幾乎所有胎齡小于28 周的新生兒都有呼吸暫停相關(guān)癥狀，胎齡為34 周時(shí)可降至20%左右，胎齡超過(guò)34 周可降至10%以下[12]。另外，早產(chǎn)兒患喉軟化癥、氣管軟化癥、氣道狹窄和聲門下狹窄的風(fēng)險(xiǎn)更高，導(dǎo)致氣道內(nèi)徑減小及氣道阻力升高，呼吸做功增加，呼吸肌更容易疲勞。這些可能都是早產(chǎn)兒更易患肺部疾病的原因，也是本研究中新生兒術(shù)后呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥為術(shù)后主要不良事件的原因。壞死性小腸結(jié)腸炎主要與早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量有關(guān)，其特征是不同程度的腸道壞死，常并發(fā)穿孔和暴發(fā)性敗血癥，近10%的新生兒會(huì)出現(xiàn)大面積的腸道受累，需要大面積切除腸道，有可能導(dǎo)致短腸綜合征，從而導(dǎo)致新生兒恢復(fù)與生長(zhǎng)緩慢[3,13-16]。這也是本研究感染與肝腎功能不全等不良事件發(fā)生率較高的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，胎齡37~38 周的患兒是術(shù)后綜合不良事件發(fā)生的高危人群，分析其原因可能是本研究采用的病房全程管理的內(nèi)外科嵌合模式有關(guān)。在此模式下，若患兒無(wú)明顯急診手術(shù)指征，醫(yī)生常延長(zhǎng)其術(shù)前住院時(shí)間（如針對(duì)早產(chǎn)兒，待其生長(zhǎng)至足月胎齡再行手術(shù)）、予以插管糾正呼吸衰竭、積極抗感染改善肺部疾病等術(shù)前優(yōu)化措施，但這些措施似乎產(chǎn)生了混雜作用，掩蓋了早產(chǎn)兒產(chǎn)生的不良影響，這也是本研究中早產(chǎn)兒并非危險(xiǎn)因素的原因；但本研究中胎齡過(guò)低是綜合不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且胎齡小于267 d 時(shí)，發(fā)生術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)隨胎齡的減小而增加，說(shuō)明即便糾正胎齡，原始胎齡過(guò)低造成的影響仍持續(xù)到術(shù)后，難以改善。因此，對(duì)于<38 周的不同胎齡組產(chǎn)生的術(shù)后影響還需進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步探討其影響。

關(guān)于新生兒麻醉的研究重點(diǎn)集中在預(yù)防缺氧和維持心率上，而對(duì)血壓和器官流量充足性的關(guān)注較少[17]。有研究證實(shí)MAP 對(duì)早產(chǎn)兒腦氧合有影響[18]，早期連續(xù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可預(yù)測(cè)極早產(chǎn)兒足月時(shí)的MRI腦損傷[19]。本研究發(fā)現(xiàn)入手術(shù)室時(shí)MAP 低是新生兒術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MAP 低于53 mmHg時(shí)，發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，這或許能為麻醉管理提供一定理論依據(jù)。

對(duì)于新生兒的血壓干預(yù)一直存在爭(zhēng)議，有研究建議，當(dāng)新生兒MAP低于胎齡時(shí)或低于30 mmHg應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)容或升壓治療[20]。一項(xiàng)大型前瞻性多中心隊(duì)列研究顯示，積極使用擴(kuò)容或升壓藥治療極低胎齡新生兒早期低血壓對(duì)于出生后24月齡生長(zhǎng)發(fā)育遲緩沒(méi)有改善，這表明早期積極的血壓干預(yù)似乎益處不大[21]。有研究認(rèn)為，兒茶酚胺類藥物的使用可改善大循環(huán)功能，提高先天性膈疝兒童的MAP 和心率，但會(huì)損傷微循環(huán)，導(dǎo)致預(yù)后不良[22]。這可能是因?yàn)樾律鷥盒呐K在兒茶酚胺的作用下很容易出現(xiàn)心肌損傷和能量底物消耗[16]。Ismail 等[23]在用亞甲藍(lán)與加壓素類似物治療早產(chǎn)兒難治性膿毒性休克時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些藥物可顯著改善MAP，顯著降低去甲腎上腺素需求并減少副作用。目前四川大學(xué)華西第二醫(yī)院常用的改善新生兒血壓的血管活性藥物為兒茶酚胺類藥物，這可能在一定程度上減少了新生兒術(shù)后不良事件的發(fā)生，使用亞甲藍(lán)與加壓素類似藥物來(lái)改善血壓的方法也值得借鑒。有研究認(rèn)為，檢測(cè)血清miR-16表達(dá)水平對(duì)新生兒敗血癥患兒發(fā)生心功能障礙有一定診斷價(jià)值[24]。如果有類似檢測(cè)手段，早期檢測(cè)并干預(yù)或許能更大程度保證器官灌注。

本研究是依據(jù)新生兒入手術(shù)室時(shí)收縮壓和舒張壓間接計(jì)算MAP[MAP=（收縮壓+2×舒張壓)/3]。有研究認(rèn)為，新生兒的橈動(dòng)脈壓力波不同于成人，上述MAP 的計(jì)算可能不準(zhǔn)確[25]；但也有研究認(rèn)為在全身麻醉下的足月兒中，示波法無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)動(dòng)脈內(nèi)血壓監(jiān)測(cè)的MAP 幾乎是一致的[26]。da Costa 等[27]則認(rèn)為生命最初24 h 內(nèi)腦血管反應(yīng)強(qiáng)度確定最佳MAP 是可行的。如何更好地監(jiān)測(cè)與維持血壓和器官流量充足性還有待進(jìn)一步探索。

在國(guó)內(nèi)，傳統(tǒng)上新生兒外科從屬于小兒外科或普通外科，術(shù)前患兒一般情況的管理與優(yōu)化主要由外科醫(yī)師管理，根據(jù)術(shù)中情況選擇術(shù)后回外科病房或是轉(zhuǎn)入NICU。而我院創(chuàng)新使用的新生兒病房一體化管理模式則是新生兒從入院開(kāi)始即收入專業(yè)的新生兒病房，由專業(yè)的新生兒內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行管理。在此基礎(chǔ)上，再由新生兒外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師從各自的專業(yè)角度出發(fā)，優(yōu)化術(shù)前管理。術(shù)后患兒全部回到新生兒病房進(jìn)行統(tǒng)一管理，實(shí)現(xiàn)了圍術(shù)期一體化一貫制管理。本研究納入的所有患兒，均由同一組新生兒醫(yī)師進(jìn)行管理，最大程度上保證了醫(yī)療實(shí)踐的一致性，圍術(shù)期新生兒病死率也明顯低于世界平均水平[28]。且此管理模式在國(guó)內(nèi)尚不多見(jiàn)。然而本研究為單中心研究，不能完全反映整個(gè)地區(qū)人群的水平；且本研究為回顧性病例對(duì)照研究，患兒疾病診斷來(lái)源于病案首頁(yè)的主要診斷，結(jié)果存在一定偏倚。此模式的具體優(yōu)勢(shì)還有待進(jìn)行前瞻性、多中心研究進(jìn)行橫向?qū)Ρ取?/p>

綜上所述，新生兒仍是術(shù)后發(fā)生不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，提高產(chǎn)前診斷措施、優(yōu)化胎兒子宮內(nèi)及子宮外生產(chǎn)時(shí)間以改善胎齡帶來(lái)的相關(guān)影響，提高新生兒入手術(shù)室時(shí)血壓或許能降低新生兒術(shù)后不良事件的發(fā)生率，改善長(zhǎng)期預(yù)后。