老年抑郁與輕度認知障礙相關性的Meta分析

王敏 劉元月 盛蕾

[摘要]?目的?系統(tǒng)評價老年抑郁與輕度認知障礙的相關性。方法?計算機檢索CNKI、VIP、WanFang?Data，Cochrane?Library，EMbase，Pubmed和Web?of?Science數(shù)據(jù)庫，搜集有關老年抑郁與輕度認知障礙相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至2023年7月6日。由2名研究者獨立完成篩選文獻、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價后，采用Review?Manager5.4軟件進行Meta分析。結果?最終共納入10篇文獻，總樣本量為26?813人。Meta分析結果顯示：老年抑郁與輕度認知障礙具有相關性（OR=1.47，95%?CI：1.25～1.72，P<0.001）。結論?老年抑郁是輕度認知障礙的發(fā)病危險因素之一。上述結論受研究類型、質(zhì)量及數(shù)量的限制，仍待更多高質(zhì)量研究進行驗證。

[關鍵詞]?老年人；抑郁；輕度認知障礙；Meta分析

[中圖分類號]?R749.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.001

Meta-analysis?of?the?association?between?late-life?depression?and?mild?cognitive?impairment

WANG?Min1，?LIU?Yuanyue2，?SHENG?Lei2

1.Department?of?Neurology，?the?Second?Hospital?Affiliated?to?Nanjing?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanjing?210017，?Jiangsu，?China;?2.Department?of?Neurology，?Jiangsu?Second?Chinese?Medicine?Hospital，?Nanjing?210017，?Jiangsu，?China

[Abstract]?Objective?To?systematically?evaluate?the?correlation?between?elderly?depression?and?mild?cognitive?impairment.?Methods?We?searched?the?CNKI，?VIP，?WanFang?Data，?Cochrane?Library，?EMbase，?Pubmed，?and?Web?of?Science?databases?using?computer，?and?collected?cohort?studies?on?the?correlation?between?elderly?depression?and?mild?cognitive?impairment.?The?search?time?limit?was?from?the?establishment?of?the?database?to?July?6，?2023.?Two?researchers?independently?completed?the?literature?screening，?data?extraction，?and?quality?evaluation，?and?conducted?a?Meta-analysis?using?Review?Manager?5.4?software.?Results?A?total?of?10?articles?were?included，?with?a?total?sample?size?of?26?813?people.?The?Meta-analysis?showed?that?there?was?a?correlation?between?elderly?depression?and?mild?cognitive?impairment?（OR=1.47，?95%?CI：?1.25–1.72，?P<0.001）.?Conclusion?Current?evidence?indicates?that?elderly?depression?is?one?of?the?risk?factors?for?the?development?of?mild?cognitive?impairment.?This?conclusion?is?limited?by?the?type，?quality，?and?quantity?of?research，?and?needs?to?be?validated?by?more?high-quality?research.

[Key?words]?Elderly;?Depression;?Mild?cognitive?impairment;?Meta-analysis

輕度認知障礙（mild?cognitive?impairment，MCI）是介于正常衰老與早期阿爾茨海默病（Alzheimers?disease，AD）的一種臨床狀態(tài)，幾乎不影響患者正常的社會功能，但是MCI通常被認為是AD的前驅期，是AD發(fā)病的預警信號[1-2]。在老年人群中，MCI患病率隨著年齡增長而不斷增高，且MCI患者進展為AD的風險是非MCI老年人的3倍多[3]。AD極大地影響老年人的生活質(zhì)量，目前尚無根治的方法，而MCI初發(fā)期是防治AD的最佳時期[4-5]。因此在發(fā)展為AD前早期識別MCI發(fā)病的危險因素并采取干預措施，對于減少MCI發(fā)病并避免其向AD轉化具有重要的意義。

抑郁是老年人常見的心理障礙，近年來研究表明，老年抑郁是導致MCI的危險因素之一，但也有研究認為，老年抑郁與MCI的發(fā)病無關[6-8]。目前對于老年抑郁與MCI發(fā)病是否相關尚無統(tǒng)一定論。因此，本研究通過Meta分析的方法系統(tǒng)分析老年抑郁與MCI的相關性，為減少MCI發(fā)病提供循證依據(jù)和參考。

1??資料與方法

1.1??信息來源與檢索策略

在中國知網(wǎng)（CNKI），維普網(wǎng)（VIP），萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanFang?Data），Cochrane?Library，EMbase，Pubmed，Web?of?Science等中英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間為自建庫至2023年7月6日。

中文檢索詞為：（主題=抑郁）?AND?（主題=認知損傷+認知障礙）?AND?（全文=隊列），英文檢索詞為：（depression[Title/Abstract]）?OR?（depressive[Title/Abstr?act]）?AND?（Mild?Cognitive?Dysfunction[Title/Abstract]）?OR?（Mild?Cognitive?Impairment[Title/Abstract]）?OR?（Mild?Cognitive?Disorder[Title/Abstract]）?OR?（Mild?Cognitive?Decline[Title/Abstract]）?AND?（cohort）。納入標準：①研究類型：隊列研究。②研究對象：年齡在55歲以上。③暴露因素：經(jīng)量表評估或臨床診斷的抑郁。④結局指標：具體描述MCI的診斷標準。⑤文獻中給出校正的OR值及95%?CI，或可根據(jù)給出數(shù)據(jù)計算出OR值及95%?CI。排除標準：①重復文獻；②無法獲取全文的文獻；③數(shù)據(jù)明顯缺失或錯誤且無法聯(lián)系作者的文獻；④文獻質(zhì)量過差。

1.2??資料提取與資料條目

初步去除重復文獻后，由兩名經(jīng)過培訓的研究人員分別獨立閱讀標題及摘要，嚴格按照納入標準及排除標準進行初步篩選，符合標準的文獻進一步閱讀全文完成二次篩選。如出現(xiàn)意見不一時，由第3名研究人員加入討論決定。兩名經(jīng)過培訓的研究人員分別獨立對最終納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取，如出現(xiàn)意見不一時，由第3名研究人員加入討論決定。具體提取數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名，發(fā)表時間，地區(qū)，樣本量，樣本年齡，隨訪時間，抑郁評估方法，認知評估方法，老年抑郁與MCI的OR值及95%?CI等。

1.3??偏倚風險評價

采用NOS量表對納入文獻進行評價。該量表從研究對象選擇性、可比性及結局3個維度進行評價，滿分為9分，其中7～9分為高質(zhì)量研究，4～6分為中等質(zhì)量研究，<4分為低質(zhì)量研究。

1.4??效應指標

采用合并后的OR值及其95%?CI評價老年抑郁是否是MCI的危險因素。采用Review?Manager5.4軟件對納入文獻統(tǒng)計分析。通過Q檢驗及I2檢驗對

研究間的異質(zhì)性進行評價，若I2<50%，P>0.1則認為各個研究間異質(zhì)性不高，采用固定效應模型分析；若I2≥50%，P≤0.1則認為各研究之間具有較大的異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析，并進行亞組分析與敏感性分析，尋找差異原因。

1.5??報告偏倚評價與可信度評價

使用漏斗圖及Eggers檢驗進行報告偏倚分析。?采用Z檢驗評價效應指標的可信度。若P≥0.05則認為可信度不高，若P<0.05則認為效應指標具有可信度。

2??結果

2.1??文獻檢索結果

初步檢索出5443篇文獻，剔除重復文獻后剩余4315篇。閱讀標題和摘要后剔除4157篇，閱讀全文后剔除148篇，最終納入10篇研究[6-15]。具體篩選流程見圖1。

2.2??納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價

本研究納入的10篇隊列研究中，包含中國、美國、歐洲、澳大利亞等多個國家及地區(qū)，總樣本量為26?813名，文獻的基本特征詳見表1。對納入的10篇文獻進行質(zhì)量評價，高質(zhì)量研究共有7篇，中等質(zhì)量研究共有3篇。

2.3??老年抑郁與輕度認知障礙的Meta分析

對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性（I2=56%，P<0.1），采用隨機效應模型合并效應值，與非抑郁老年人相比，抑郁老年人患MCI的風險增高（OR=1.47，95%?CI：1.25～1.72），差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.63，P<0.001），見圖2。根據(jù)不同地區(qū)、樣本量大小、抑郁評估方法、認知評估方法進行亞組分析，結果顯示研究地區(qū)為亞洲、認知評估方法為MMSE的研究異質(zhì)性較低；研究地區(qū)為歐洲、樣本量≥1000、抑郁評估方法為CES-D、認知評估方法為臨床診斷的研究異質(zhì)性較高，見表2。

2.4?敏感性分析與報告偏倚

采用逐個剔除法進行敏感性分析，結果顯示OR值未發(fā)生顯著改變，表明單個研究未對合并結果產(chǎn)生明顯影響。使用漏斗圖及Eggers檢驗進行報告偏倚分析，結果顯示漏斗圖左右分布較為對稱，存在報告偏倚的可能性較?。╰=1.28，P=0.238），見圖3。

3??討論

本研究Meta分析結果顯示，在老年人群中，與非抑郁者相比，抑郁使MCI的發(fā)病風險上升了47%。因此，在老年人中，抑郁是MCI發(fā)病的危險因素之一。國內(nèi)外大量研究表明，在老年人群中，抑郁和不同類型的認知障礙之間存在相關性，且抑郁會增加MCI進展為AD的風險。Diniz等[16]對23項研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)老年抑郁增加了全因AD（OR=1.85，95%?CI：1.67～2.04）、阿爾茨海默?。∣R=1.65，95%?CI：1.42～1.92）和血管性AD（OR=2.52，95%?CI：1.77～3.59）的發(fā)病風險。Mourao等[17]的研究納入10861名老年MCI患者，結果發(fā)現(xiàn)與非抑郁MCI患者相比，患有抑郁的MCI患者進展為AD的風險更高（RR=1.28，95%?CI：1.09～1.52）。

Mehta等[18]納入70篇文獻分析，發(fā)現(xiàn)既往抑郁暴露與認知評分降低（OR=1.33，95%?CI：1.17～1.51）、MCI（OR=1.52，95%?CI：1.28～1.79）和AD（OR=1.79，95%?CI：1.46～2.2）發(fā)病相關，這與本研究的結論相一致，但該研究部分文獻僅納入單一性別作為研究對象，可能對研究結論造成影響。此外，也有研究提出與本研究相反的結論，如Desai等[19]針對老年人的研究表明，較高的抑郁狀態(tài)并不會導致MCI（RR=0.98，95%?CI：0.75～1.26）和AD（RR=0.69，95%?CI：0.27～1.79）發(fā)病的增加，可能與納入研究數(shù)量過少有關。

本研究亞組分析結果顯示，地區(qū)來源為歐洲的亞組異質(zhì)性較高，可能與部分研究的研究對象代表性不高、隨訪不完整有關，如Ravaglia等[12]僅納入了來源于城市的老年人，而Lara等[10]隨訪完成率不高。此外，抑郁評估方法為CES-D的亞組中，老年抑郁與MCI的相關性并不顯著，可能與納入研究數(shù)量少、性別占比差異大有關，Sundermann等[20]的研究也證實了抑郁癥狀與MCI的發(fā)病風險存在性別差異，但該研究僅針對遺忘型MCI進行分析，此結論是否可進行推廣仍有待進一步證實。

神經(jīng)影像學研究表明，抑郁患者存在一系列大腦結構和功能的改變。目前針對抑郁患者的DTI研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁患者前額葉、扣帶回和顳葉白質(zhì)等區(qū)域的FA值降低，提示可能存在白質(zhì)微結構的改變，如髓鞘完整性破壞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的異常激活等[21-22]。內(nèi)側顳葉、前額葉等腦區(qū)及其相關結構與記憶、執(zhí)行等多個認知功能有關，針對MCI患者的影像研究也表現(xiàn)出上述區(qū)域的異常改變，如Berron等[23]基于rs-fMRI技術發(fā)現(xiàn)MCI患者內(nèi)側顳葉和前顳葉及后內(nèi)側系統(tǒng)之間的功能連接減弱，且這種改變與海馬旁扣帶和穹窿的內(nèi)嗅厚度和白質(zhì)完整性降低有關，表明抑郁與MCI存在共同的解剖基礎。Li等[24]通過PET掃描也發(fā)現(xiàn)老年抑郁和遺忘型MCI共病患者存在廣泛的白質(zhì)微結構破壞，尤其是在內(nèi)側顳葉束中。

神經(jīng)炎性反應可能是介導老年抑郁認知障礙的重要病理基礎。研究表明，抑郁患者血清炎性反應因子水平較正常人顯著上升[25-27]。Kim等[28]的PET研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者與正常對照組相比多個腦區(qū)存在Aβ沉積，Wu等[29]也證實了與認知正常的重度抑郁患者相比，合并MCI的重度抑郁患者具有更高的Aβ負擔，而Aβ沉積是認知障礙的重要病理因素。外周炎性反應和Aβ沉積可通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細胞——小膠質(zhì)細胞，促使其向M1型極化，進而分泌大量促炎性反應因子，誘導神經(jīng)炎性反應的產(chǎn)生[30-31]。小膠質(zhì)細胞的早期激活可促進大腦中Aβ的清除，但長期過度活化的小膠質(zhì)細胞反而使Aβ沉積增加，且會加重神經(jīng)炎性反應，影響突觸修復，損害神經(jīng)元的正常結構與功能，最終引起認知功能減退[32]。

本研究的優(yōu)勢：①僅納入縱向的隊列研究，利于進行因果關系分析；②對多個數(shù)據(jù)庫進行檢索，文獻來源廣泛；③納入了最新的研究。本研究的局限性：①本研究納入研究均為觀察性研究，可能存在多種偏倚；②研究地區(qū)多為較發(fā)達地區(qū)，缺少欠發(fā)達地區(qū)的文獻資料；③不同文獻之間暴露和結局的評估方法差異過大；④亞組分析時部分亞組包含文獻過少。

綜上所述，當前證據(jù)表明，抑郁會增加老年人患MCI的風險。因此，未來可針對老年抑郁采取干預措施，由此可能降低MCI的發(fā)病率。此結論受到納入研究的類型、質(zhì)量及數(shù)量的限制，仍待開展更多高質(zhì)量研究進行驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] VEGA?J?N，?NEWHOUSE?P?A.?Mild?cognitive?impairment：?diagnosis，?longitudinal?course，?and?emerging?treatments[J].?Curr?Psychiatry?Rep，?2014，?16（10）：?490.

[2] LYKETSOS?C?G，?LOPEZ?O，?JONES?B，?et?al.?Prevalence?of?neuropsychiatric?symptoms?in?dementia?and?mild?cognitive?impairment：?results?from?the?cardiovascular?health?study[J].?JAMA，?2002，?288（12）：?1475–1483.

[3] PETERSEN?R?C，?LOPEZ?O，?ARMSTRONG?M?J，?et?al.?Practice?guideline?update?summary：?mild?cognitive?impairment：?report?of?the?guideline?development，?dissemination，?and?implementation?subcommittee?of?the?american?academy?of?neurology[J].?Neurology，?2018，?90（3）：?126–135.

[4] PRINCE?M，?BRYCE?R，?ALBANESE?E，?et?al.?The?global?prevalence?of?dementia：?A?systematic?review?and?Meta?analysis[J].?Alzheimers?Dement，?2013，?9（1）：?63–75.

[5] PETERSEN?R?C.?How?early?can?we?diagnose?alzheimer?disease?（and?is?it?sufficient）？?The?2017?wartenberg?lecture[J].?Neurology，?2018，?91（9）：?395–402.

[6] BARNES?D?E，?ALEXOPOULOS?G?S，?LOPEZ?O?L，?et?al.?Depressive?symptoms，?vascular?disease，?and?mild?cognitive?impairment：?Findings?from?the?cardiovascular?health?study[J].?Arch?Gen?Psychiatry，?2006，?63（3）：?273–279.

[7] CHAN?C?K，?SOLDAN?A，?PETTIGREW?C，?et?al.?Depressive?symptoms?in?relation?to?clinical?symptom?onset?of?mild?cognitive?impairment[J].?Int?Psychogeriatr，?2019，?31（4）：?561–569.

[8] CHERBUIN?N，?REGLADE-MESLIN?C，?KUMAR?R，?et?al.?Risk?factors?of?transition?from?normal?cognition?to?mild?cognitive?disorder：?The?path?through?life?study[J].?Dement?Geriatr?Cogn?Disord，?2009，?28（1）：?47–55.

[9] FENG?L，?LIM?W?S，?CHONG?M?S，?et?al.?Depressive?symptoms?increase?the?risk?of?mild?neurocognitive?disorders?among?elderly?chinese[J].?J?Nutr?Health?Aging，?2017，?21（2）：?161–164.

[10] GEDA?Y?E，?ROBERTS?R?O，?MIELKE?M?M，?et?al.?Baseline?neuropsychiatric?symptoms?and?the?risk?of?incident?mild?cognitive?impairment：?A?population-based?study[J].?Am?J?Psychiatry，?2014，?171（5）：?572–581.

[11] HAN?F?F，?WANG?H?X，?WU?J?J，?et?al.?Depressive?symptoms?and?cognitive?impairment：?a?10-year?follow-?up?study?from?the?survey?of?health，?ageing?and?retirement?in?europe[J].?Eur?Psychiatry，?2021，?64（1）：?e55.

[12] LARA?E，?KOYANAGI?A，?DOMENECH-ABELLA?J，?et?al.?The?impact?of?depression?on?the?development?of?mild?cognitive?impairment?over?3?years?of?follow-up：?a?population-based?study[J].?Dement?Geriatr?Cogn?Disord，?2017，?43（3）：?155–169.

[13] RAVAGLIA?G，?FORTI?P，?LUCICESARE?A，?et?al.?Prevalent?depressive?symptoms?as?a?risk?factor?for?conversion?to?mild?cognitive?impairment?in?an?elderly?italian?cohort[J].?Am?J?Geriatr?Psychiatry，?2008，?16（10）：?834–843.

[14] RICHARD?E，?REITZ?C，?HONIG?L?H，?et?al.?Late-life?depression，?mild?cognitive?impairment，?and?dementia[J].?JAMA?Neurol，?2013，?70（3）：?374–382.

[15] ZHOU?S，?WANG?Q，?ZHANG?J，?et?al.?Depressive?symptoms?and?cognitive?decline?among?chinese?rural?elderly?individuals：?a?longitudinal?study?with?2-year?follow-up[J].?Front?Public?Health，?2022，?10：?939150.

[16] DINIZ?B?S，?BUTTERS?M?A，?ALBERT?S?M，?et?al.?Late-life?depression?and?risk?of?vascular?dementia?and?alzheimers?disease：?Systematic?review?and?Meta-analysis?of?community-based?cohort?studies[J].?Br?J?Psychiatry，?2013，?202（5）：?329–335.

[17] MOURAO?R?J，?MANSUR?G，?MALLOY-DINIZ?L?F，?et?al.?Depressive?symptoms?increase?the?risk?of?progression?to?dementia?in?subjects?with?mild?cognitive?impairment：?Systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Int?J?Geriatr?Psychiatry，?2016，?31（8）：?905–911.

[18] MEHTA?K，?THANDAVAN?S?P，?MOHEBBI?M，?et?al.?Depression?and?bone?loss?as?risk?factors?for?cognitive?decline：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Ageing?Res?Rev，?2022，?76：?101575.

[19] DESAI?R，?WHITFIELD?T，?SAID?G，?et?al.?Affective?symptoms?and?risk?of?progression?to?mild?cognitive?impairment?or?dementia?in?subjective?cognitive?decline：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Ageing?Res?Rev，?2021，?71：?101419.

[20] SUNDERMANN?E?E，?KATZ?M?J，?LIPTON?R?B.?Sex?differences?in?the?relationship?between?depressive?symptoms?and?risk?of?amnestic?mild?cognitive?impairment[J].?Am?J?Geriatr?Psychiatry，?2017，?25（1）：?13–22.

[21] MURPHY?C?F，?GUNNING-DIXON?F?M，?HOPTMAN?M?J，?et?al.?White-matter?integrity?predicts?stroop?performance?in?patients?with?geriatric?depression[J].?Biol?Psychiatry，?2007，?61（8）：?1007–1010.

[22] HE?X，?PUERARO?E，?KIM?Y，?et?al.?Association?of?white?matter?integrity?with?executive?function?and?antidepressant?treatment?outcome?in?patients?with?late-life?depression[J].?Am?J?Geriatr?Psychiatry，?2021，?29（12）：?1188–1198.

[23] BERRON?D，?VAN?WESTEN?D，?OSSENKOPPELE?R，?et?al.?Medial?temporal?lobe?connectivity?and?its?associations?with?cognition?in?early?Alzheimers?disease[J].?Brain，?2020，?143（4）：?1233–1248.

[24] LI?W，?MUFTULER?L?T，?CHEN?G，?et?al.?Effects?of?the?coexistence?of?late-life?depression?and?mild?cognitive?impairment?on?white?matter?microstructure[J].?J?Neurol?Sci，?2014，?338（1-2）：?46–56.

[25] 范長河，?謝光榮，?陳鳳華，?等.?抑郁癥患者血清炎性反應細胞因子和急性期反應蛋白水平及其意義[J].?中國神經(jīng)精神疾病雜志，?2000（5）：?272–275.

[26] 胡楠楠，?孫繼軍.?老年抑郁癥患者神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應因子水平與認知功能的關系[J].?中國老年學雜志，?2020，?40（12）：?2604–2606.