美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)直腸癌臨床實(shí)踐指南(2023.V1-V5)更新解讀

張榮欣 米思源 廖俊毅 康達(dá) 陳功

逐漸流行的指南,每年更新一版的速度,強(qiáng)調(diào)實(shí)用和簡(jiǎn)潔。本文對(duì)2023年NCCN直腸癌指南第1～5版中更新的內(nèi)容進(jìn)行梳理,討論局部進(jìn)展期直腸癌精準(zhǔn)的分層治療,特殊類型直腸癌的治療,晚期直腸癌的治療進(jìn)展,ctDNA的指南推薦以及孤立性盆腔復(fù)發(fā)或吻合口復(fù)發(fā)等相關(guān)內(nèi)容。

一、局部進(jìn)展期直腸癌更加精準(zhǔn)地分層治療

從2020年以來,ASCO多項(xiàng)探討局部進(jìn)展期直腸癌綜合治療的臨床研究如PROSPECT,RAPIDO,PRODIGE23等相繼發(fā)表,并為L(zhǎng)ARC的精準(zhǔn)治療帶來了很多新的證據(jù)[2-3]。同時(shí),這些更新也在2023年NCCN指南中得到了體現(xiàn)。

1.高危LACR病人(如T3伴有MRF受累,或者T4的病人)：對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌病人[包括 MRI 評(píng)估的累及或高度懷疑累及環(huán)周切緣(circumferential resection margin,CRM]的cT3、cT4病變,局部不可切除或醫(yī)學(xué)上無法耐受手術(shù)的病人來說,其所面臨的腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高。因此,指南為此類病人優(yōu)先推薦全程新輔助治療(total neoadjuvant chemoradiothearpy,TNT)[4]。此類病人單純接受化療或短程放療后能夠達(dá)到病理完全緩解的可能性較低,而TNT治療模式能幫助病人達(dá)到最大的腫瘤退縮程度。

參考OPRA研究,目前臨床上可以使用的TNT方案包括兩種：(1) INCT-CRT,先行新輔助化療,12～16周的化療之后,在接受新輔助放療、放療結(jié)束后再評(píng)估分期和手術(shù)切除[5]。(2)CRT-CNCT,TNT治療也可以先從新輔助放化療或者短程放療開始,然后進(jìn)行12～16周的化療,然后進(jìn)行重新分期和手術(shù)。TNT治療模式中可以考慮使用FOLFOX或CAPEOX方案。對(duì)于T4、N+的病人,也可以考慮使用FOLFIRINOX方案。

2.中低危LACR病人(T3、N不限且MRF陰性,或者T1-2,N1-2的直腸癌病人)：對(duì)于此類病人,仍然可以選擇TNT治療模式,也可以采用OPRA研究的治療模式[5]。(1)INCT-CRT,先行新輔助化療,12～16周的化療之后,在接受新輔助放療、放療結(jié)束后再評(píng)估分期和手術(shù)切除。 (2)CRT-CNCT,TNT治療也可以先從新輔助放化療或者短程放療開始,然后進(jìn)行12～16周的化療,然后進(jìn)行重新分期和手術(shù)。對(duì)于此類病人,TNT治療模式可以使用短程放療代替長(zhǎng)程放療。但是,如果采用短程放療則應(yīng)在MDT的背景下充分評(píng)估其可行性,以及腫瘤降期的必要性和長(zhǎng)期毒性對(duì)病人的影響。新輔助治療后,應(yīng)在手術(shù)之前對(duì)腫瘤進(jìn)行重新分期。根據(jù)重新分期的結(jié)果選擇下一步治療的方案。

2023年V4版的直腸癌指南更新的內(nèi)容：對(duì)于能夠行保留括約肌手術(shù)的非T4直腸癌病人增加了新的治療方案,這部分病人可以先接受12～16周的新輔助化療之后再重新評(píng)估,如果腫瘤退縮>20%可以豁免放療。如果腫瘤退縮≤20%,則再考慮行長(zhǎng)程或者短程放化療。這部分指南內(nèi)容的更新使得部分化療效果好的病人可以豁免放療。如果TNT治療后再行手術(shù),不但可能會(huì)帶來更加嚴(yán)重的LARS綜合征,還可能帶來更多的術(shù)中以及術(shù)后并發(fā)癥[5-6]。

二、dMMR特殊類型局部進(jìn)展期直腸癌的治療

從2023年V1版的NCCN指南開始,對(duì)于T3Nany,T1-2N1-2,T4Nany或者初始不可切除的直腸癌病人,在開始治療之前就應(yīng)該首先明確病人腫瘤的MMR狀態(tài)。對(duì)于pMMR的病人,則應(yīng)該繼續(xù)按照傳統(tǒng)的治療方案進(jìn)行治療。對(duì)于dMMR的病人,指南有限推薦接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1)治療,2～3個(gè)月后重新評(píng)估,如果退縮達(dá)到cCR,則推薦等待觀察治療方案,如果持續(xù)6個(gè)月仍然殘留病灶,則建議繼續(xù)行新輔助放化療,根據(jù)后續(xù)評(píng)估結(jié)果再?zèng)Q定下一步治療方案。對(duì)dMMR的直腸癌病人,另外一種可以選擇的治療方案是行新輔助放化療。

對(duì)于直腸癌伴有同時(shí)性的肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移病人,指南則首先按照是否有CRM受累將其分為兩組。無論CRM狀態(tài)如何,如果為dMMR類型,則優(yōu)先推薦PD-1單抗的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。如果CRM未受累的晚期pMMR狀態(tài)的直腸癌病人,則建議常規(guī)的化療(考慮使用FOLFOX或CapOX方案)。如果經(jīng)過一段時(shí)間治療沒有達(dá)到CR效果,則考慮加行新輔助放化療。如果是CRM受累的晚期直腸癌,還考慮初始即行新輔助放化,后續(xù)根據(jù)治療后的再分期決定下一步治療方案。

三、治療模式的更新

既往局部進(jìn)展期的直腸癌病人往往需要接受新輔助放化療,手術(shù)和輔助化療的“三明治”治療模式[7]。在直腸癌的綜合治療中,手術(shù)切除和放射治療均屬于局部治療,是否可以在部分高選擇的病人中避免同時(shí)接受放療以及手術(shù)治療,指南更新文本修改如下：并非所有直腸癌病人都需要三聯(lián)治療(放療-化療-手術(shù)),部分臨床研究已證明一些病人根據(jù)治療期間反應(yīng)的重新評(píng)估,選擇性使用放射或選擇性使用手術(shù)仍會(huì)產(chǎn)生良好的結(jié)果。

1.豁免放療：在新版指南中,部分局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高的病人在經(jīng)過化療后獲得較好的腫瘤退縮(腫瘤退縮>20%),病人可以考慮直接接受手術(shù)治療,再接受輔助化療[8-9],此類病人通過新輔助化療達(dá)到較好退縮后,能夠豁免放療。建議圍手術(shù)期治療時(shí)間3～6個(gè)月。 對(duì)于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高的病人采用新輔助化療之后直接手術(shù),能夠有效降低術(shù)后的并發(fā)癥,提高病人后續(xù)遠(yuǎn)期的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

2.豁免手術(shù)：部分病人經(jīng)過新輔助放、化療后有機(jī)會(huì)豁免手術(shù)。對(duì)于對(duì)新輔助治療達(dá)到完全臨床反應(yīng)且直腸指檢、直腸 MRI 和直接內(nèi)窺鏡評(píng)估沒有殘留疾病證據(jù)的病人,可以在擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的中心考慮采用觀察等待非手術(shù)治療方法。 近期的隨機(jī)對(duì)照研究OPRA提出,通過TNT治療模式使得接近一半的病人能夠達(dá)成器官保全的3年生存[5]。但是,應(yīng)該以何種標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)判,目前仍有很大爭(zhēng)議。部分研究者認(rèn)為,PET-CT,MRI或者CT都不能滿意評(píng)估病人的cCR狀態(tài),尤其是區(qū)域淋巴結(jié)的情況[10]?；砻馐中g(shù)的治療方式對(duì)于腫瘤位置極低或者存在器官保全風(fēng)險(xiǎn)的病人,能夠帶來生活質(zhì)量的提升。

指南對(duì)于直腸癌治療后的評(píng)估做了如下推薦：如果直腸癌病人準(zhǔn)備接受非手術(shù)治療(NOM)方案,那么多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的診療水平至關(guān)重要。他們必須根據(jù)臨床、影像學(xué)和病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,明確病人是否有達(dá)到接受 NOM方案的標(biāo)準(zhǔn)并能夠保證治療后的密切監(jiān)測(cè)隨訪。病人所在的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的專業(yè)知識(shí)是否涵蓋跟蹤隨訪,評(píng)估治療后反應(yīng)、并能及時(shí)確定手術(shù)需求以及調(diào)整管理計(jì)劃。此外,治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)全面了解觀察等待治療策略的相關(guān)文獻(xiàn)以及其后的隨訪監(jiān)測(cè)方法。對(duì)于有完全或接近完全臨床反應(yīng)的病人,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)潛在的腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。 鑒于此,僅建議在擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的中心以及能夠接受嚴(yán)密隨訪監(jiān)測(cè)策略的病人接受 NOM治療方案。

指南推薦的嚴(yán)密隨訪策略的具體措施：(1)隨訪頻率：2年內(nèi)每3～6個(gè)月進(jìn)行1次病史和體格檢查,然后每6個(gè)月進(jìn)行1次,總共 5 年。(2)隨訪項(xiàng)目：①CEA 每 3～6 個(gè)月1次,持續(xù) 2 年,然后每 6 個(gè)月1次,總共 5 年;②DRE 和直腸鏡檢查或活動(dòng)乙狀結(jié)腸鏡檢查每 3～4 個(gè)月1次,持續(xù) 2 年,然后每 6 個(gè)月1次,總共 5 年;③盆腔檢查：MRI每 6 個(gè)月1次直腸 MRI,持續(xù)至少 3 年;④胸腹部CT每6～12個(gè)月進(jìn)行1次,總共 5 年,如果不再進(jìn)行 MRI,將包括盆腔CT;⑤治療完成后1年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。根據(jù)復(fù)查腸鏡的結(jié)果來決定后續(xù)腸鏡復(fù)查的頻次(如果發(fā)現(xiàn)了腺瘤,1年內(nèi)重復(fù)1次,如果沒有出現(xiàn)腺瘤,3 年內(nèi)重復(fù)1次,然后每 5 年重復(fù)1次)。

等待觀察的治療策略相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除而言,局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加,但具體增加風(fēng)險(xiǎn)的程度尚未得到充分的證實(shí)。如果采取等待觀察的治療策略,則應(yīng)該與病人溝通,確保病人了解其中所帶來的所有獲益以及所面臨的風(fēng)險(xiǎn),并且告知病人必須遵循詳細(xì)嚴(yán)密隨訪監(jiān)測(cè)方案。除采取等待觀察的治療策略之外的病人,或者有明確手術(shù)禁忌證的病人,否則都應(yīng)該建議病人接受手術(shù)根治性治療方案。對(duì)于存在手術(shù)禁忌證的病人,應(yīng)接受針對(duì)晚期疾病的全身治療方案(參見《NCCN 結(jié)腸癌指南》中對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療的討論)。此種情況下不建議使用FOLFIRINOX方案進(jìn)行治療。

四、晚期直腸癌的治療進(jìn)展

2023年V5版NCCN直腸癌指南對(duì)晚期直腸癌最重要的更新就是對(duì)于KRAS G12C突變的晚期直腸癌的病人增加了新的治療方案?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示,這類特殊病人能夠從KRAS G12C的治療中獲益,所以指南推薦Sotorasib或adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗進(jìn)行治療。如果病人因毒性而無法耐受EGFR 抑制劑,可考慮單藥阿達(dá)格拉西或索托拉西。除了在KRAS G12C的病人中使用西妥昔單抗或帕尼單抗治療(作為針對(duì) KRAS G12C 突變的治療方案的一部分)之外,不應(yīng)對(duì)其他類型的KRAS突變的病人使用。

近期關(guān)于KRAS G12c的相關(guān)研究逐漸豐富,Adagrasib單獨(dú)使用對(duì)于KRAS G12C位點(diǎn)突變的結(jié)直腸癌病人的客觀緩解率(ORR)為19%,疾病控制率(DCR)為86%,而Addagrasib聯(lián)合Cetuximab使用的ORR為46%,DCR為100%[11]。同樣,Garsorasib單獨(dú)使用對(duì)于KRAS G12C位點(diǎn)突變的結(jié)直腸癌病人的ORR為20%,而Garsorasib聯(lián)合Cetuximab使用的ORR為45%[12]?；谥饾u豐富的研究證據(jù),V5版的直腸癌指南也對(duì)這類特殊類型的晚期直腸癌做了新的治療方案的推薦。

五、循環(huán)腫瘤 DNA(ctDNA)的推薦

循環(huán)腫瘤DNA近年來有非常多的相關(guān)研究用于判斷結(jié)直腸癌病人的預(yù)后,也可以根據(jù)ctDNA的結(jié)果來幫助指導(dǎo)術(shù)后輔助化療的方案。但是,直至2023年V5版的直腸癌指南,仍然認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)推薦在臨床試驗(yàn)之外常規(guī)使用ctDNA檢測(cè)。此外,指南也不推薦根據(jù)ctDNA結(jié)果而對(duì)輔助治療進(jìn)行降級(jí)處理。但作為新興的技術(shù)檢測(cè),指南仍然鼓勵(lì)病人多參與臨床試驗(yàn)。

六、孤立盆腔復(fù)發(fā)/吻合口復(fù)發(fā)

局部進(jìn)展期直腸癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療為新輔助治療后重新分期,再?zèng)Q定后續(xù)是否需要手術(shù)治療或等待觀察。對(duì)于已經(jīng)接受了新輔助放、化療聯(lián)合手術(shù)治療的局部進(jìn)展期直腸癌病人,其5年的局部控制率可以達(dá)到91%,此外,高達(dá)49%的復(fù)發(fā)會(huì)發(fā)生在低位盆腔和骶前區(qū)域[13]。雖然有研究表明再次手術(shù)切除與孤立性局部復(fù)發(fā)病人的生存率改善并無明顯相關(guān)性(手術(shù)組為3.6年,未手術(shù)組為3.2年;P=0.353)[14]。但也有研究表明,與單純盆腔復(fù)發(fā)的病人相比,吻合口部位的復(fù)發(fā)通過再次切除后仍有可能達(dá)到治愈的效果[15-16]。對(duì)于孤立的盆腔復(fù)發(fā)/吻合口復(fù)發(fā),指南推薦應(yīng)該根據(jù)孤立的復(fù)發(fā)病灶是否能夠完整切除分為兩組。此外,本次指南更新為也為pMMR/MSS和dMMR/MSI-H病人添加了新的治療通路。對(duì)于既往沒有接受過免疫治療的病人,可以采用免疫治療。免疫治療后根據(jù)治療效果進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估。對(duì)于pMMR/MSS病人,如果評(píng)估為無法根治性切除病灶,則根據(jù)其能夠耐受治療的程度,選擇接受全身化療或短程放療。指南不推薦實(shí)施可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤肉眼殘留的姑息性減滅手術(shù)。對(duì)于不確定是否可以達(dá)到完整切除的孤立盆腔或吻合口復(fù)發(fā)的病人,建議通過新輔助治療來控制局部病灶,可以采取的方案包括誘導(dǎo)化療后在聯(lián)合短程放療,或者新輔助短程放療之后再聯(lián)合輔助化療,治療后評(píng)估病灶退縮情況,再考慮進(jìn)行完整的手術(shù)切除[17-18]。

總結(jié)

2023年更新的5版直腸癌指南,在直腸癌的分層治療中進(jìn)行了更加細(xì)化地管理。結(jié)合術(shù)前高分辨率的MRI、直腸超聲以及肛門指診將病人進(jìn)行臨床分期。對(duì)于局部分期較晚,有器官保全風(fēng)險(xiǎn)的病人推薦進(jìn)行強(qiáng)烈的局部治療,如TNT治療。對(duì)于臨床分期偏早的病人,可以先嘗試新輔助化療,如果腫瘤退縮達(dá)到20%以上,則可以豁免放療。此外,如果新輔助放化療達(dá)到cCR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),臨床上可考慮豁免手術(shù),但是需要將可能的獲益以及風(fēng)險(xiǎn)與病人進(jìn)行溝通,并要求病人隨后能夠接受嚴(yán)格的隨訪監(jiān)測(cè)方案。MSI-H類型的直腸癌無論是何種分期,或者為治療后盆腔孤立復(fù)發(fā),均需要在治療前甄別出來,對(duì)于此類病人可以接受免疫治療,在免疫治療之后進(jìn)行重新評(píng)估以及分期,如果達(dá)到cCR狀態(tài)則可以進(jìn)行等待觀察治療策略,如果未能達(dá)到cCR狀態(tài),則推薦繼續(xù)行標(biāo)準(zhǔn)治療。在臨床實(shí)踐中,日益增多的ctDNA檢測(cè)并不作為常規(guī)推薦,但是鼓勵(lì)病人積極參加相關(guān)的臨床研究,指南也不推薦根據(jù)ctDNA的結(jié)果對(duì)后續(xù)治療行降級(jí)處理。晚期直腸癌治療的主要更新在于增加了KRAS G12c類型的病人治療可以考慮使用KRAS G12c靶向藥物聯(lián)合或者不聯(lián)合EGFR單抗。