繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)外科治療中甲狀旁腺自體移植的臨床現(xiàn)狀及爭(zhēng)議

穆永亮 邊學(xué)海

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎病病人晚期常見的并發(fā)癥之一,嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量,甚至危及生命[1-2]。手術(shù)是治療藥物難治性SHPT的一種有效手段,甲狀旁腺全切術(shù)+自體移植術(shù)(TPTX+AT)是目前常用的手術(shù)方式之一。本文就SHPT手術(shù)治療中甲狀旁腺自體移植的相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

一、自體移植的依據(jù)及價(jià)值

Wells等[3]提出TPTX+AT,切除全部甲狀旁腺及其周圍脂肪組織后,快速冰凍病理學(xué)檢查證實(shí)為彌漫性增生的甲狀旁腺組織,進(jìn)行自體移植。一項(xiàng)研究分別于術(shù)后1、2、4周觀察3名志愿者的前臂移植物,第1周呈缺血狀態(tài),第4周接近正常甲狀旁腺狀態(tài),同時(shí)表明甲狀旁腺移植物可以促進(jìn)局部組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá),促進(jìn)血管發(fā)生和血供重建[4]。Cui等[5]將1種脂肪來源細(xì)胞和人的甲狀旁腺組織一起移植到小鼠身上,通過調(diào)節(jié)血管生成因子促進(jìn)血管生成,從而提高甲狀旁腺移植的存活率。由此可見,在慢性腎病病人生理環(huán)境中,甲狀旁腺移植物的存活具有可行性,并有促進(jìn)其再生的內(nèi)環(huán)境優(yōu)勢(shì)。

Wells等[3]實(shí)施TPTX+AT既可緩解SHPT病人的各種癥狀,又可避免甲狀旁腺次全切除術(shù)殘余結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺組織導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā),同時(shí)也可預(yù)防TPTX可能造成的頑固性低鈣血癥。2021版中國(guó)專家共識(shí)[2]建議,對(duì)于有意愿行腎移植的SHPT病人,首選TPTX+AT。在腎移植前行TPTX+AT,既可減少因合并SHPT導(dǎo)致移植腎鈣化等的發(fā)生,也可保障病人PTH正常,降低低血鈣、骨代謝障礙等并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于術(shù)中無(wú)法確定是否找到病人所有的甲狀旁腺,或不確定是否已行TPTX的病人,不建議自體移植,以防術(shù)后復(fù)發(fā)。

二、自體移植的臨床效能對(duì)比

1.手術(shù)方式：一項(xiàng)薈萃研究結(jié)果顯示,TPTX病人的術(shù)后低鈣血癥比TPTX+AT病人更頻繁;TPTX+AT復(fù)發(fā)率相對(duì)較高,但如果行TPTX+AT的SHPT病人因移植物復(fù)發(fā),可方便又快捷地移除自體移植物來控制復(fù)發(fā);TPTX+AT被認(rèn)為是有效、安全的治療SHPT的手術(shù)方式[6]。Li等[7]前瞻性分析行TPTX+AT病人與行TPTX病人的各項(xiàng)數(shù)值,并進(jìn)行12個(gè)月隨訪。結(jié)果顯示,在改善SHPT病人的生活質(zhì)量方面,TPTX+AT組較TPTX組有更好的長(zhǎng)期療效;TPTX+AT組病人術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率較低,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在術(shù)后6個(gè)月有明顯改善,骨折或畸形、骨骼外鈣化和身材矮小等在術(shù)后6個(gè)月后恢復(fù)速度更快。自體移植給病人術(shù)后帶來更多益處。

2.移植部位：非瘺側(cè)前臂移植被越來越多人認(rèn)為是SHPT病人自體移植的首選位置。自體前臂移植通常在肌肉組織或皮下組織進(jìn)行。一項(xiàng)研究顯示,在SHPT治療過程中,甲狀旁腺自體移植到前臂皮下組織中與移植到前臂肌肉中同樣有效,且更容易完成[8]。Chou等[9]報(bào)道稱,與皮下移植相比,肌肉內(nèi)移植的自體移植物切除發(fā)生率更高。Zhou等[10]對(duì)前臂皮下移植加肌肉移植組與單純肌肉移植組和單純皮下移植組進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪對(duì)比,發(fā)現(xiàn)混合移植有效改善了SHPT病人的生化特性,對(duì)病人的臨床結(jié)果和生活質(zhì)量都有好處。但該樣本研究量小,隨訪時(shí)間短。綜上,甲狀旁腺自體移植到前臂皮下組織有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)自體皮下移植易監(jiān)測(cè),在二次手術(shù)中易尋找,操作簡(jiǎn)單,手術(shù)時(shí)間短;(2)再切除率較低;(3)不會(huì)因其過度增生而切除大量肌肉,影響運(yùn)動(dòng)。

3.移植方法：目前自體移植較多使用勻漿注射法和顆粒包埋移植法。顆粒包埋移植法移植時(shí)會(huì)有碎粒黏附在鑷子上,分離肌肉時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致血腫壓迫移植物缺乏血供而壞死;勻漿注射法是通過注射器將細(xì)小的腺體顆粒懸液注射入要移植的部位,從而避免因分離肌肉導(dǎo)致的血腫,同時(shí)腺體顆粒很少黏附在器械上,注射時(shí)應(yīng)避免穿破肌肉筋膜而廣泛種植[11]。徐棟等[12]發(fā)現(xiàn)行針筒前臂定量移植的病人術(shù)后PTH水平恢復(fù)時(shí)間(3個(gè)月)較行肱橈肌切開移植的病人更短(6個(gè)月),且操作相對(duì)簡(jiǎn)單,能使移植的甲狀旁腺更快發(fā)揮功能。許志亮等[13]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)行多點(diǎn)勻漿注射病人術(shù)后血鈣及PTH較行單點(diǎn)勻漿注射、顆粒包埋法病人恢復(fù)更好,被認(rèn)為是一種安全可靠的AT方法。陳展輝等[14]認(rèn)為,勻漿注射法安全、無(wú)切口、創(chuàng)傷小、操作更加簡(jiǎn)易、患者依從性更好。因此,勻漿注射法目前經(jīng)過臨床驗(yàn)證具有可行性,且較顆粒包埋移植法操作簡(jiǎn)單、短期內(nèi)病人生理機(jī)能改善明顯,但遠(yuǎn)期療效方面尚無(wú)定論,仍建議進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和充分臨床論證以確認(rèn)結(jié)果。

三、移植物存活與功能監(jiān)測(cè)

TPTX+AT成功關(guān)鍵之一是保證移植物的存活,因病人狀況、術(shù)者操作、移植部位血供等多方面的影響,移植物的存活率為66.25%～78.16%[15-16]。曹利平等[17]指出為了提高移植存活率,可將甲狀旁腺組織移植在局部氧分壓高、周圍血管化程度高、免疫特惠區(qū)等環(huán)境中,對(duì)移植部位進(jìn)行預(yù)血管化或促血管化處理取得較好的效果,如微囊內(nèi)包被血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、酸性纖維生長(zhǎng)因子。龔薇等[16]根據(jù)術(shù)后2周雙側(cè)前臂甲狀旁腺激素比值是否>1.5將病人分為存活組與非存活組,結(jié)果顯示,術(shù)前堿性磷酸酶(ALP)是影響甲狀旁腺移植存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;術(shù)后存活組與非存活組的低鈣血癥發(fā)生率分別為14.7%和57.9%,通過鈣劑、維生素D制劑等治療后,病人的癥狀得到有效改善,但術(shù)后低鈣血癥會(huì)延長(zhǎng)病人的住院時(shí)間,增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);此研究缺點(diǎn)是沒有說明影響甲狀旁腺存活的ALP具體值。因此,對(duì)于術(shù)前ALP高的病人,術(shù)中甲狀旁腺移植時(shí)應(yīng)多加注意。

術(shù)后移植物的存活與功能主要從生化檢驗(yàn)和臨床方面進(jìn)行判斷。常用的生化檢驗(yàn)方法是術(shù)后2～3周內(nèi)從雙臂肘正中靜脈采血,監(jiān)測(cè)自體移植側(cè)前臂與非移植側(cè)前臂的血清PTH,兩數(shù)比值>1.5即有意義。司麗等[15]選取160例行TPTX+AT的病人進(jìn)行隨訪,存活組(術(shù)后2周雙前臂PTH比值>1.5)術(shù)后12個(gè)月PTH水平明顯高于未存活組。龔薇等[16]對(duì)行TPTX+自體胸鎖乳突肌區(qū)移植的病人進(jìn)行隨訪,術(shù)后12個(gè)月后存活組PTH值與未存活組有較明顯區(qū)別。說明該監(jiān)測(cè)方法有效,同時(shí)監(jiān)測(cè)雙臂肘正中靜脈血清PTH也可用于胸鎖乳突肌移植。另外喬楠等[18]認(rèn)為,以上方法均可間接證明移植物存活與否,探討可通過行超聲引導(dǎo)下移植物細(xì)針穿刺洗脫液PTH檢查來直接證明移植物存活與否。

四、判定移植物復(fù)發(fā)

TPTX+AT術(shù)后總復(fù)發(fā)率仍較高[19-21]。移植物復(fù)發(fā)主要與移植物的選擇有關(guān)。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn),TPTX+AT術(shù)后81.5%復(fù)發(fā)是由移植的甲狀旁腺增生引起[22]。

SPTH復(fù)發(fā)時(shí),首要的是準(zhǔn)確定位功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織,確定復(fù)發(fā)是在移植部位還是遺留腺體或多余腺體。目前常用的復(fù)發(fā)部位定位方法包括手臂觸診、實(shí)驗(yàn)室診斷和影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查有PTH梯度、Casanova試驗(yàn)等。Chou等[9]分別從移植臂的肘前靜脈和對(duì)側(cè)臂的背掌靜脈獲得PTH值,如果兩值之比<2.0則復(fù)發(fā)的甲狀旁腺組織在頸部;若該比值>2.0,則判定為移植物復(fù)發(fā)。Schlosser等[23]改進(jìn)Casanova試驗(yàn),首先用棉絮保護(hù)非瘺側(cè)前臂移植手臂,保持抬高,然后放置氣動(dòng)止血帶,止血帶在收縮壓上膨脹至80 mmHg以上,在缺血期前、期間和止血帶放氣后10分鐘分別從對(duì)側(cè)臂獲得血液樣本。如果阻斷移植物血運(yùn)后4分鐘內(nèi)PTH下降值超過缺血前值的50%,認(rèn)為移植物復(fù)發(fā);若10分鐘之后,PTH值幾乎保持不變或下降值小于缺血前值的20%,則頸部遺留的甲狀旁腺?gòu)?fù)發(fā);若比值在20%～50%之間,需再重新鑒別。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)在10分鐘后應(yīng)終止,因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間缺血沒有提高檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性,也沒有改變不確定的分類;該實(shí)驗(yàn)符合率高達(dá)87.5%～90.0%。目前,影像學(xué)檢查主要是超聲(US)、MRI、CT、99mTc-MIBI雙時(shí)相掃描、99mTc-MIBI SPECT/CT。一項(xiàng)研究顯示：關(guān)于前臂移植物復(fù)發(fā)的定位診斷中,手臂觸診、Casanova實(shí)驗(yàn)、超聲、99mTc-MIBI雙時(shí)相掃描的準(zhǔn)確率分別是43.7%、87.5%、56.2%、68.7%[9]。各項(xiàng)檢查有假陰性的可能,因此建議術(shù)前移植物復(fù)發(fā)的定位可多項(xiàng)檢查聯(lián)合使用,進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率。為了排除首次手術(shù)之后頸部有殘留增生或者多余腺體存在的可能性,頸部的甲狀旁腺檢查也必不可少。

五、移植物復(fù)發(fā)處置策略

病人SHPT復(fù)發(fā)時(shí),目前的治療原則是采取鈣劑、擬鈣劑、活性維生素D及其類似物、磷結(jié)合劑等為主的內(nèi)科治療;若內(nèi)科治療無(wú)效,采取手術(shù)治療,術(shù)前需辨別是移植物復(fù)發(fā)還是遺留腺體功能亢進(jìn)引起,并評(píng)估再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。一項(xiàng)研究對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的SHPT病人進(jìn)行12個(gè)月的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與觀察,使用擬鈣劑西那卡塞后32.1%的復(fù)發(fā)病人達(dá)到PTH的治療目標(biāo),53.2%病人的血鈣和45.7%病人的血磷值在美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(KDOQI)推薦的目標(biāo)范圍內(nèi);總體而言,20.3%的術(shù)后復(fù)發(fā)病人達(dá)到KDOQ推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)[24]。說明對(duì)于部分術(shù)后復(fù)發(fā)病人,內(nèi)科治療可能有效,不足之處是此研究沒有說明病人接受手術(shù)的具體術(shù)式。目前,尚無(wú)SHPT術(shù)后復(fù)發(fā)的治療指證標(biāo)準(zhǔn),復(fù)發(fā)SHPT病人治療的PTH范圍也不相同。若病人首次手術(shù)術(shù)式為TPTX+AT,且移植部位多為非瘺側(cè)前臂或胸鎖乳突肌,具有二次手術(shù)操作簡(jiǎn)單,易尋找、手術(shù)時(shí)間短等特點(diǎn),從病人依從性、經(jīng)濟(jì)性等方面考慮,可切除移植物[23]。Agha等[26]認(rèn)為若移植物切除10分鐘后靜脈血PTH下降>50%,15分鐘后下降>60%,病理組織切除成功,不用進(jìn)行下一步的手術(shù)探索,并建議術(shù)中將靜脈血PTH值的監(jiān)控和組織學(xué)檢查聯(lián)合,組織學(xué)可確保被切除的組織是“真正”的甲狀旁腺,PTH值可清楚地表明在手術(shù)過程中成功切除所有有活性的甲狀旁腺組織,兩者聯(lián)合使用,可有效降低再次手術(shù)的概率,提高手術(shù)成功率。

介入治療是近年新興的微創(chuàng)治療方法,對(duì)于心肺功能差且不適合外科手術(shù)或拒絕手術(shù)的病人是一種選擇[27]。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí),對(duì)于復(fù)發(fā)性或持續(xù)性SHPT,消融可完全滅活SHPT病灶,術(shù)后經(jīng)過一年的隨訪,81.8%的病人PTH值在推薦的范圍內(nèi),90.9%病人的鈣值在正常范圍內(nèi),18.2%病人發(fā)生了高磷血癥,絕大部分病人不同臨床癥狀都可有效減輕或完全消除,消融是一項(xiàng)安全有效的操作[28]。

綜上所述,自體移植術(shù)是治療SHPT的一種安全有效的方法,明顯改善病人生活質(zhì)量。對(duì)于有意愿行腎移植的SHPT病人,應(yīng)首選TPTX+AT。非漏側(cè)前臂皮下是理想的移植部位,移植物易存活、易監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)易移除。勻漿注射法因操作較簡(jiǎn)單、移植物存活率較高,是一個(gè)較好的移植方法。臨床上,可通過監(jiān)測(cè)雙側(cè)上臂血清PTH來判斷移植物是否存活;可通過手臂觸診、實(shí)驗(yàn)室診斷和影像學(xué)檢查聯(lián)合定位復(fù)發(fā)的移植物。當(dāng)移植物復(fù)發(fā),若內(nèi)科治療無(wú)效,根據(jù)病人意愿與實(shí)際情況采用手術(shù)切除或介入消融等方法祛除復(fù)發(fā)移植的甲狀旁腺,使病人獲得最佳療效。