美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)食管與食管胃結(jié)合部癌臨床實(shí)踐指南(2023.V1-V3)更新解讀

周子涵 徐哲 王揚(yáng)揚(yáng) 趙恩昊

食管癌和食管胃結(jié)合部(esophagogastric junction,EGJ)癌是全球較為常見的上消化道惡性腫瘤,2023年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)公布的美國(guó)國(guó)內(nèi)食管癌的預(yù)計(jì)新增病例數(shù)和死亡數(shù)分別為21 560例和16 120例[1]。近40年發(fā)病率和死亡率的變化趨勢(shì)并不明顯。我國(guó)食管癌和胃癌仍然是高發(fā)腫瘤,但發(fā)病率和死亡率均有明顯降低[2],這與國(guó)人飲食習(xí)慣的改變和社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展有著密切的關(guān)系。全球范圍內(nèi),中國(guó)、日本、美國(guó)和歐洲國(guó)家均會(huì)不定期發(fā)布和更新本國(guó)或地區(qū)的食管癌和胃癌的治療指南,其中中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南基本每年更新1版,日本和歐洲的指南一般每3～4年更新1版,而美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)每年均有3～4次更新和發(fā)布,在各種指南中更新速度最快,納入研究結(jié)果最新、最及時(shí)。2023年8月29日,NCCN發(fā)布了《NCCN臨床實(shí)踐指南：食管與食管胃結(jié)合部癌》2023年第3版(下簡(jiǎn)稱指南)。本文將2023年1～3版指南中在食管與EGJ癌的診斷與檢測(cè)、圍術(shù)期治療和系統(tǒng)治療等更新內(nèi)容進(jìn)行總結(jié),并結(jié)合國(guó)內(nèi)診療現(xiàn)狀加以解讀和點(diǎn)評(píng)。

一、食管與食管胃結(jié)合部癌的診斷與檢測(cè)

隨著免疫治療在各類惡性腫瘤中應(yīng)用的日益廣泛,對(duì)于如何篩選獲益人群也越來越受到重視,包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)、錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)、程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)作為主要的檢測(cè)項(xiàng)目在最新版指南中的推薦度進(jìn)一步提升。在2023年第3版指南中增加了建議所有新診斷的病人均需采用PCR或二代測(cè)序(next-generation sequencing,NGS)檢測(cè)MSI或IHC檢測(cè)MMR,并特別強(qiáng)調(diào)無論是內(nèi)鏡切除后的標(biāo)本,還是未經(jīng)過術(shù)前放化療直接手術(shù)切除后的標(biāo)本,如果在治療前未進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè),均需要進(jìn)行上述檢測(cè);對(duì)于確診或者懷疑為進(jìn)展期或者轉(zhuǎn)移性食管癌病人則還需檢測(cè)PD-L1表達(dá)情況。將舊版中僅在轉(zhuǎn)移性病人中檢測(cè)MSI狀態(tài)和PD-L1表達(dá)情況的建議刪除,充分體現(xiàn)了免疫治療在如今食管與EGJ癌治療中地位的提升。

值得注意的是,現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)的專家共識(shí)則對(duì)于食管癌PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè)和dMMR/MSI-H檢測(cè)的推薦度有所不同。2023年發(fā)布的《中國(guó)食管癌PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè)臨床病理專家共識(shí)》指出,基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-590研究中PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分(combined positive score,CPS)≥10分病人中使用帕博利珠單抗或聯(lián)合化療均能顯著延長(zhǎng)病人的總生存時(shí)間(overall survival,OS)[3-5]。因此,PD-L1(22C3)檢測(cè)被批準(zhǔn)為伴隨診斷指導(dǎo)帕博利珠單抗的決策。同時(shí),在Checkmate-648研究中,對(duì)于PD-l1腫瘤細(xì)胞陽性評(píng)分≥1%的晚期鱗癌病人,納武利尤單抗聯(lián)合化療組較納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組、單純化療組更能獲益[6]。此外,ESCORT研究和RATIONALE-302研究也均顯示PD-L1高表達(dá)病人的臨床獲益更大。因此,中國(guó)專家共識(shí)對(duì)于PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè)在晚期和非晚期食管癌中擬使用PD-1抑制劑的病人均作為強(qiáng)推薦。同時(shí),專家共識(shí)也指出,盡管考慮dMMR/MSI-H是非常好的泛瘤種療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,但其在食管鱗癌中罕見,因此,對(duì)于dMMR/MSI-H檢測(cè)則作為食管癌免疫治療的生物標(biāo)志物的建議僅為弱推薦;而對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)則暫不推薦作為食管癌免疫治療的生物標(biāo)志物,其原因主要是因?yàn)槿狈Ω呒?jí)別證據(jù)、費(fèi)用高昂、普及率低、有效截?cái)嘀挡淮_定等?！吨袊?guó)食管癌圍手術(shù)期免疫治療專家共識(shí)(2021年)》指出,食管癌PD-L1的表達(dá)水平,尤其以CPS形式評(píng)估,可能有助于臨床決策(證據(jù)質(zhì)量：低;共識(shí)水平：75.7%),而MSI、TMB、HER-2則作為潛在替代指標(biāo)[7]。

對(duì)比美國(guó)指南和中國(guó)專家共識(shí)不難發(fā)現(xiàn),由于檢測(cè)手段尚未普及、MSI-H比例較低、總體認(rèn)識(shí)尚有不足等因素,國(guó)內(nèi)對(duì)于MSI/MMR檢測(cè)的優(yōu)先度不及PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè),但在臨床實(shí)踐中,MSI-H病人不僅對(duì)免疫治療能獲益,而且較微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)有著更好的預(yù)后,因此,在治療前篩選出這部分病人有重要意義。有研究結(jié)果顯示,在可靠、經(jīng)認(rèn)證的檢測(cè)平臺(tái)上,PCR檢測(cè)MSI或IHC檢測(cè)MMR結(jié)果吻合率可高達(dá)90%以上[8]。我們建議,現(xiàn)階段可以考慮聯(lián)合PCR和IHC兩種方法來檢測(cè)MSI/MMR,當(dāng)兩者結(jié)果不符時(shí),則進(jìn)一步考慮NGS或是基于外周血循環(huán)腫瘤DNA的MSI檢測(cè)。

二、可切除食管與食管胃結(jié)合部癌的圍術(shù)期治療

新版指南對(duì)于外科手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式等方面并無特別更新,但在圍術(shù)期治療原則上有一定補(bǔ)充和修改。在圍術(shù)期化療中刪除了以往版本中“僅適用于胸段食管和EGJ腺癌”,意味著所有食管與EGJ癌均需考慮圍術(shù)期化療。對(duì)于可切除的食管和食管與食管胃結(jié)合部腺癌,當(dāng)臨床分期為cT2NO并存在高危因素(淋巴管和血管浸潤(rùn)、腫瘤≥3 cm、分化差)、cT1b-2N+、cT3-4aN+/-時(shí),如計(jì)劃行食管切除者,術(shù)前放化療作為一類推薦,而單純術(shù)前化療則被刪除;如明確為MSI-H/dMMR,可以考慮將免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為圍術(shù)期治療的方案。但在腳注中也指出,新輔助免疫治療后已經(jīng)實(shí)現(xiàn)病理學(xué)和影像學(xué)完全緩解(complete response,CR)的病人再接受外科手術(shù)的療效尚未明確。因此,是否選擇圍術(shù)期治療需在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT)討論評(píng)估后決定。

基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的圍術(shù)期治療方案包括納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(術(shù)后納武利尤單抗單藥維持)、帕博利珠單抗、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗3種,其中GERCOR NEONIPIGA研究采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為局部進(jìn)展期(cT2-4NxM0)可切除dMMR/MSI-H胃或EGJ腺癌的新輔助治療,入組32例(EGJ腺癌16例),共有29例完成手術(shù)且均實(shí)現(xiàn)R0切除,術(shù)后17例實(shí)現(xiàn)病理完全緩解(pathological complete response,pCR),pCR率為58.6%[9]。另一項(xiàng)INFINITY研究中的隊(duì)列1采用曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗作為MSI-H胃或EGJ腺癌的新輔助治療方案,18例入組病人中14例病人接受手術(shù)切除,pCR率為60%,主要病理緩解率為80%,其中所有pCR病人術(shù)前ctDNA均為陰性。在未接受手術(shù)的3例病人中,2例是由于內(nèi)鏡和影像學(xué)證實(shí)病理和臨床的CR后拒絕手術(shù)[10]。上述兩項(xiàng)研究均證實(shí)雙抗作為術(shù)前新輔助治療對(duì)比傳統(tǒng)的化療能獲得令人鼓舞的效果。在單藥研究方面,一項(xiàng)小樣本的單中心Ⅱ期研究納入35例局部不可切或伴有高危因素可切除的MSI-H/dMMR實(shí)體腫瘤,其中27例為結(jié)直腸癌、8例為非結(jié)直腸癌,采用帕博利珠單抗200 mg,每3周1次,共8個(gè)周期作為新輔助治療方案,在33例可評(píng)估病人中,最佳總緩解率為82%,而在接受手術(shù)的17例病人中,pCR率為65%,但本研究中僅納入1例胃癌病人[11]。另一項(xiàng)基于病例系列研究報(bào)道了6例MSI-H胃癌病人接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療方案,結(jié)果顯示,所有病人術(shù)后均實(shí)現(xiàn)病理降期,其中3例為pCR,但其中僅有1例腫瘤位于近端胃[12]。上述兩項(xiàng)研究對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥聯(lián)合化療作為食管和EGJ腺癌新輔助治療的依據(jù)并不充分,但雙免聯(lián)合的研究則顯示好的效果,未來則更期待PD-1/CTLA-4雙抗藥物(如卡度尼利單抗、MEDI5752)在食管和EGJ腺癌治療中的研究結(jié)果。

在2023年第3版指南的更新中,將原來圍術(shù)期實(shí)施的“化療”改為“系統(tǒng)治療”,凸顯指南對(duì)于術(shù)語的規(guī)范應(yīng)用和推廣,也反應(yīng)了現(xiàn)階段各類新型靶向、免疫、激素等藥物的出現(xiàn)已經(jīng)打破原先傳統(tǒng)化療藥物在癌癥全身治療中所占據(jù)的統(tǒng)治地位。以往指南中的“化療”,不僅包括針對(duì)晚期腫瘤所實(shí)施的藥物治療,還包括新輔助、輔助和轉(zhuǎn)化化療,在藥物選擇上也涵蓋了細(xì)胞毒類藥物、抗代謝類藥物、抗生素類、生物堿類等傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物和分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新興的藥物。而“系統(tǒng)治療”則能更為精準(zhǔn)地反映治療的特點(diǎn),這一修改在指南在對(duì)于圍術(shù)期治療方案的介紹中也充分體現(xiàn),即將圍術(shù)期免疫治療的方案單列。

三、晚期食管與食管胃結(jié)合部癌的治療

對(duì)于不可切除的局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管或EGJ癌的系統(tǒng)治療,自2023年第1版指南起就將“除非有特別提示,晚期食管腺癌、EGJ腺癌、食管鱗癌和胃腺癌推薦的系統(tǒng)治療方案可以通用”中的食管鱗癌刪除,并將腺癌和鱗癌分開闡述。同時(shí),進(jìn)一步明確了基于更低的毒性,奧沙利鉑的推薦度優(yōu)先于順鉑。在HER-2陽性腺癌中,基于KEYNOTE-811研究結(jié)果[13],將氟尿嘧啶和奧沙利鉑/順鉑的兩藥化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕博利珠單抗方案作為優(yōu)選方案進(jìn)行推薦。在二線及后線治療中,增加了針對(duì)BRAF V600E突變腫瘤的達(dá)拉非尼和曲美替尼,以及針對(duì)RET基因融合陽性腫瘤的塞普替尼作為可以選擇的方案。其中,EAY131-H研究納入既往曾接受治療的伴有BRAF V600E基因突變的實(shí)體瘤病人,采用達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合治療,入組的29例病人中消化系統(tǒng)腫瘤占11例,結(jié)果顯示,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為38%,無進(jìn)展生存期為11.4個(gè)月,中位OS為 28.6個(gè)月,且雙藥聯(lián)合方案對(duì)于7種不同類型的腫瘤均有反應(yīng)[14]。LIBRETTO-001研究旨在評(píng)估塞普替尼在RET基因融合陽性且既往治療后進(jìn)展的晚期腫瘤中的療效、劑量和安全性,入組病人主要以胰腺癌、結(jié)腸癌和唾液腺腫瘤為主,在41例可評(píng)估療效的病人中ORR到達(dá)43.9%[15]。盡管上述這兩項(xiàng)研究并未有食管、EGJ和胃癌病人入組且均為小樣本研究,但指南仍依據(jù)研究結(jié)果進(jìn)行了較為謹(jǐn)慎的推薦,對(duì)于部分特定基因突變腫瘤在后線藥物選擇上仍然可以進(jìn)行嘗試和探索。

在2023年第3版指南中,一線治療的優(yōu)選方案將MSI-H/dMMR病人單列,建議無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何,可以使用包括帕博利珠單抗、多塔利單抗、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、以及基于氟尿嘧啶和奧沙利鉑的兩藥化療聯(lián)合納武利尤單抗或帕博利珠單抗的方案。二線及后線治療中則增加了在特定情況下將納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為MSI-H/dMMR病人可選擇的方案。同時(shí),對(duì)于上述兩藥聯(lián)合的推薦劑量進(jìn)行了修改,考慮在Checkmate-649研究中出現(xiàn)的藥物毒性[16],指南推薦的雙免聯(lián)合劑量的修改方案如下：第一階段治療持續(xù)16周,納武利尤單抗240 mg,每2周用藥1次,伊匹木單抗按1 mg/kg,計(jì)算每6周用藥1次;第二階段治療最多維持2年,采用納武利尤單抗240 mg,每2周用藥1次,或480 mg,每4周用藥1次。

在2023年指南中有關(guān)于系統(tǒng)治療用藥安全性的重要提示從原先的腳注被移至單獨(dú)一頁,凸顯對(duì)其重視程度之高。指南建議：抗癌藥物的選擇、劑量、管理和毒副反應(yīng)的處理是復(fù)雜的。由于病人一般情況、既往治療、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和合并癥均有所不同,面對(duì)預(yù)期治療毒副反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí),常需要進(jìn)行藥物劑量和周期的調(diào)整以及支持治療的介入。近年來,我國(guó)學(xué)者也越來越關(guān)注于抗癌藥物的用藥安全性和不良反應(yīng)的管理,并組織編寫和發(fā)布了包括《中國(guó)腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識(shí)(2022年版)》[17]、《鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識(shí)》[18]、《PARP抑制劑不良反應(yīng)管理的中國(guó)專家共識(shí)(2021年版)》[19]等一系列專家共識(shí)。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)重視病人宣教指導(dǎo)、及時(shí)盡早識(shí)別、積極采取干預(yù)措施,在多學(xué)科協(xié)作的共同努力下,使抗癌藥物所致不良反應(yīng)最小化,避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療,提高病人治療依從性和生活質(zhì)量。