間苯三酚的合成及工藝優(yōu)化

劉曉蓮

（河北冀衡藥業(yè)股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引言

間苯三酚，化學(xué)名1,3,5- 三羥基苯，屬于胃腸解痙藥，可作用于痙攣平滑肌，具有解痙攣的作用，可用于消化道系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛，急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛、婦科痙攣性疼痛、懷孕期間子宮收縮的輔助治療，常用劑型為注射劑。另外，間苯三酚也是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品，主要用于黃酮異黃酮類抗腫瘤藥物的合成、染料偶合劑、輪胎增粘劑、氮復(fù)合油墨原料等。目前歐洲等西方國(guó)家在此類藥物上已居世界領(lǐng)先水平，我國(guó)多處于研究階段，間苯三酚藥物的高效制備工藝已成為國(guó)內(nèi)眾多科研人員與醫(yī)藥工作者所關(guān)注的關(guān)鍵性問題之一。

目前，間苯三酚化學(xué)合成有包括：①以TNT或苯的鹵化物為原料，經(jīng)胺化、水解制備，該方法原料價(jià)格相對(duì)較貴且不易獲得；②以1，3，5- 三溴苯或六氯苯為原料經(jīng)烷氧化、絡(luò)合、水解制備間苯三酚，該方法收率較低且后續(xù)產(chǎn)生大量算需要處理；③以苯與丙烯為起始原料進(jìn)行烷基化反應(yīng)，生成TIP，經(jīng)氧化形成1，3，5- 三（2- 羥過氧基-2- 甲基乙基） 苯（THPO），然后THPO 在酸性條件下分解為間苯三酚，該方法副產(chǎn)有丙酮，不易處理，且反應(yīng)收率低，中間體易氧化；④以二羥基氯苯為原料，經(jīng)堿性水解后再酸化即得。該方法路線雖簡(jiǎn)單，但原料價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；⑤以2，6- 二氯苯酚經(jīng)消除、加成、酸化反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物；反應(yīng)過程中，反應(yīng)器內(nèi)需要充滿氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。

本研究以2，6- 二氯苯酚為起始原料，以高沸點(diǎn)惰性溶劑1，2，4- 三甲基苯為分散劑，在氯化亞銅的催化劑作用下，與氫氧化鉀經(jīng)消去反應(yīng)、加成反應(yīng)、酸化反應(yīng)得到間苯三酚。該合成工藝起始原料及試劑易得，工藝路線簡(jiǎn)單易操作，各步驟均為常壓反應(yīng)，溶劑損耗少，合成過程中毒性小，安全性能好，“三廢”處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

主要實(shí)驗(yàn)儀器：UltiMate 3000 型高效液相色譜（賽默飛世爾科技（中國(guó)） 有限公司），PURELAB flex 型超純水儀（威立雅水處理技術(shù)（上海） 有限公司），BSA224S 型電子分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器（北京） 有限公司），KQ-250DB 型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（上海耀裕儀器設(shè)備有限公司）、電子天平（上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司），加熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司），循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）。

主要實(shí)驗(yàn)試劑：2,6- 二氯苯酚（上海麥克林生化科技有限公司）；氫氧化鉀（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；氯化亞銅（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；1,2,4- 三甲基苯（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；濃鹽酸（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；以上均為分析純?cè)噭Ａ姿釟涠c（天津市大茂化學(xué)試劑廠），優(yōu)級(jí)純?cè)噭?；乙腈（美?guó)迪馬科技有限公司），色譜純?cè)噭?/p>

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 間苯三酚粗品的合成

2.1.1 間苯三酚合成方程式

間苯三酚合成方程式如圖1 所示。

圖1 間苯三酚合成方程式Fig.1 Synthesis equation of phloroglucinol

2.1.2 合成過程

依次將250 g（1.5 mo）l 原料2,6- 二氯苯酚，731.36 g（13 mo）l 氫氧化鉀、1.25 g 氯化亞銅和1 375 g 1,2,4- 三甲基苯加入裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流裝置的5 000 mL 反應(yīng)釜中，攪拌加熱并保持溫度為170 ℃，混合攪拌反應(yīng)，全程開啟氮?dú)獗Ｗo(hù)，16 h 后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入分液漏斗，加入1 125.00g 水，靜止分層，分出上層溶劑，下層水相用36%的鹽酸調(diào)節(jié)pH 值為2.0，抽濾得間苯三酚濕品，濕品于50 ℃真空干燥2 h，得類白色固體間苯三酚粗品（152.43 g，收率78%）。

2.2 間苯三酚粗品精制

依次將上一步所得間苯三酚粗品152.43 g，10倍質(zhì)量比的水1 524.29 g 加入到裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流裝置的2 500 mL 反應(yīng)釜中，升溫至80 ℃攪拌溶解完全，再加入0.1 倍質(zhì)量比的活性碳，繼續(xù)保溫?cái)嚢杳撋?0 min 后，過濾除去廢活性炭，母液開始重結(jié)晶，直至溫度降至0 ～5 ℃開始過濾，分離出母液，得類白色結(jié)晶，50 ℃減壓干燥2 h，粉碎即得間苯三酚成品（140.06 g，收率91.8%），純度99.80% [HPLC 歸一化法：色譜柱：Agilent Polaris 5 C18-A 柱（4.0 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相A 為1.36 g/L 的磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至3.0），B 為乙腈，梯度洗脫（0 ～9 min，A 100%；9 ～15 min，A 100% ～50%；15 ～25 min，A 50%～20%；25 ～30 min，A 20%；30 ～35 min，A 20%～100%；35 ～45 min，A 100%）；檢測(cè)波長(zhǎng)265 nm；流速1.0 mL/min；柱溫25 ℃；進(jìn)樣體積20 uL；保留時(shí)間9.593 min]。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3.1 氫氧化鉀用量對(duì)間苯三酚粗品純度與收率的影響

2,6- 二氯苯酚的消去反應(yīng)與氫氧化鉀的用量有很大關(guān)系，本研究首先考察了氫氧化鉀與2,6- 二氯苯酚不同物質(zhì)的量比對(duì)間苯三酚粗品純度、收率和色澤的影響，其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 不同氫氧化鉀用量對(duì)間苯三酚粗品純度和收率及色澤的影響Table 1 The effect of different dosages of potassium hydroxide on the purity and yield and color of crude phloroglucinol

由表1 可知，當(dāng)氫氧化鉀用量增加時(shí)，間苯三酚粗品的收率也就越高，但是物質(zhì)的量比過大，會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品的色澤，顏色加深，同時(shí)注意整個(gè)實(shí)驗(yàn)中保證充氮，避免與空氣接觸被氧化。另外，氫氧化鉀如果用量太多，后續(xù)36%的鹽酸處理時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的氯化鉀。因此經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，最合適的物質(zhì)的量比n2,6- 二氯苯酚∶n 氫氧化鉀為1∶8.5。

3.2 催化劑用量對(duì)間苯三酚粗品純度與收率的影響

氯化亞銅是一種常見的過渡金屬鹽催化劑，具有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。該催化劑由銅離子與氯離子構(gòu)成，常用于有機(jī)合成反應(yīng)中，催化活性高，可促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行，提高反應(yīng)速率和選擇性，降低反應(yīng)溫度和能量消耗，且該催化劑穩(wěn)定性高，在催化反應(yīng)進(jìn)行中不會(huì)發(fā)生分解或變質(zhì)，易于回收再利用，因此本研究使用氯化亞銅為催化劑。

考察了催化劑氯化亞銅用量（相對(duì)于2，6- 二氯苯酚質(zhì)量） 對(duì)產(chǎn)物純度、收率的影響，其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 不同氯化亞銅用量對(duì)間苯三酚粗品純度和收率的影響Table 2 The effect of different amounts of cuprous chloride on the purity and yield of crude phloroglucinol

由表2 可知，催化劑氯化亞銅用量對(duì)對(duì)間苯三酚粗品純度的純度影響相對(duì)較小，但是對(duì)收率影響較大，原因是在相同的反應(yīng)時(shí)間條件下，不使用催化劑導(dǎo)致反應(yīng)進(jìn)程較慢，原料2,6- 二氯苯酚未反應(yīng)完全，導(dǎo)致收率較低，收率只有68.7%。當(dāng)氯化亞銅用量為2，6- 二氯苯酚質(zhì)量的0.5%與1.0%時(shí)，粗品純度與收率差異不大，為了避免氯化亞銅的不必要浪費(fèi)。因此經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，最合適的氯化亞銅用量為2，6- 二氯苯酚質(zhì)量的0.5%。

3.3 1,2,4- 三甲基苯用量對(duì)間苯三酚粗品純度與收率的影響

由于2,6- 二氯苯酚在強(qiáng)堿性條件下消去反應(yīng)要求的溫度較高，消除氯化氫的同時(shí)生成水，通過對(duì)生成水的量判斷反應(yīng)程度和終點(diǎn)，故所選惰性溶劑必須是高沸點(diǎn)、與水不相容且能與水共沸分離的穩(wěn)定介質(zhì)。

本研究使用的惰性溶劑為1,2,4- 三甲基苯，考察了1,2,4- 三甲基苯的用量對(duì)合成反應(yīng)的影響，其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 不同1,2,4- 三甲基苯用量對(duì)產(chǎn)物純度和收率的影響Table 3 The effect of different amounts of dosages of 1,2,4-Trimethylbenzene on the purity and yield of crude phloroglucinol

由表3 可得，隨著惰性溶劑1,2,4- 三甲基苯用量的逐漸增加，在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi)最終得到的產(chǎn)物收率也越多。因此經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，最合適1,2,4-三甲基苯的用量為5.5∶1 較為適宜，如若再進(jìn)一步增大1,2,4- 三甲基苯的用量，則會(huì)降低反應(yīng)器的有效利用率。

3.4 活性炭用量對(duì)間苯三酚粗品重結(jié)晶的影響

活性炭是一種重要的藥用輔料，由于具有極高的表面積和孔隙率，往往有很強(qiáng)的去除雜質(zhì)、毒性物質(zhì)、異味和色澤等作用，在原料藥粗品精制過程中往往能夠較大的提高藥品的純度和品質(zhì)。

本研究通過改變活性碳的加入量，考察不同活性碳的加入量對(duì)間苯三酚粗品重結(jié)晶的影響，其它反應(yīng)條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 不同1,2,4- 三甲基苯用量對(duì)產(chǎn)物純度和收率的影響Table 4 The effect of different activated carbon dosages on product purity,yield,and appearance

由表4 可得，當(dāng)活性炭的用量n 活性碳∶n 間苯三酚為1∶10 時(shí)，成品純度較高，總雜與單雜都相對(duì)較少，且活性炭也沒有過多的浪費(fèi)。

4 結(jié)語

以2，6- 二氯苯酚為起始原料，經(jīng)過消去反應(yīng)、加成反應(yīng)、酸化反應(yīng)、粗品重結(jié)晶得到間苯三酚成品，整個(gè)工藝過程收率達(dá)70%以上，純度高達(dá)99.83%，該合成工藝路線簡(jiǎn)單，后處理方便易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。