針刺治療青光眼視神經病變的研究進展

劉雅鑫，張花治

(甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅蘭州 730000)

青光眼是致盲的重要原因之一，到2040年患病人數將升高74%，可達1.118 億人[1-2]。青光眼視神經病變(glaucoma optic neuropathy，GON)通常是青光眼發(fā)展至后期的一種神經退行性改變，病理表現(xiàn)為軸突受損、視網膜神經節(jié)細胞(RGC)的逐步凋亡[3-5]。降低眼內壓是公認的治療GON 的有效療法[6-7]。即使眼內壓控制在合理范圍，部分患者病情仍在進展，42%接受治療的青光眼患者最終至少有一只眼失明[8]?？梢?，除眼內壓之外，存在其他致病因素。針刺療法是中醫(yī)學的重要組成部分，可以改善視神經萎縮，并穩(wěn)定視野[9-13]。本文從針刺降低眼內壓、改善眼組織循環(huán)、調節(jié)神經毒性物質及營養(yǎng)因子、改善眼部超微結構、增強視覺中樞的傳導功能方面概述針刺治療GON 的臨床及機制研究，為制訂有效的針刺治療方案提供支持。

1 中醫(yī)對青光眼的認識

青光眼屬于中醫(yī)“五風內障”“綠風內障”的范疇，病程發(fā)展到后期出現(xiàn)視神經病變，可歸于“青盲”。歷代醫(yī)家認為，本病多由風、火、痰、瘀、虛所致，早期因實致病，隨病程發(fā)展逐漸演變成虛實夾雜。氣血陰陽失和，脈道經絡不通，玄府阻塞，神水瘀滯，發(fā)為本病[14]。彭清華[15]認為血、水同源，在此理論上提出活血利水法，運用有活血益氣利水功效的中成藥能保護高眼內壓損害下的鼠視網膜。現(xiàn)代醫(yī)家尤其強調青光眼病變與肝疏泄功能失常的密切關系，孫河等[16]發(fā)現(xiàn)青光眼患者多為肝郁體質，治以疏肝通竅法，運用針刺及中藥治療該病，收效顯著。針刺治療青光眼及GON 在改善視功能、保護視神經方面有獨特優(yōu)勢，本文將從不同機制概述針刺治療GON 的近況。

2 針刺治療青光眼視神經病變的機制

2.1 對眼壓的調節(jié) 視神經乳頭是極易受機械壓力的部位[17]。機械理論認為，由眼內壓升高引起的機械壓力作用于視神經乳頭，導致篩板區(qū)變形，使通過該區(qū)域的軸突受到擠壓軸漿流中斷，各種神經營養(yǎng)因子堆積，最終導致RGC凋亡[17-21]。對眼內壓的調節(jié)是改善GON 的重要的可控因素。龐國龍等[22]發(fā)現(xiàn)針刺經外奇穴“小梁網對應區(qū)”(3、6、9及12點)可以降低高眼壓大鼠眼內壓，且聯(lián)合常規(guī)穴位針刺療效更佳，推測其機制與調節(jié)眼部血管、神經，改變前房關閉狀態(tài)，增強未損傷小梁網功能，解除房水外流阻力，增加房水排出量有關?！靶×壕W對應區(qū)”是否可以應用于臨床治療，其安全性及有效性需進一步研究。朱海[23]發(fā)現(xiàn)針刺慢性高眼內壓家兔睛明、風池及雙側趾間穴，可降低家兔眼內壓，恢復及改善其小梁網微結構。孫紅等[24]發(fā)現(xiàn)，針刺急性青光眼家兔太陽、睛明、瞳子髎、雙合谷穴后，家兔眼內壓明顯下降，血漿β-內啡肽濃度明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，針刺局部穴位睛明、球后、風池及遠端穴位合谷、光明、太沖穴等后，可以有效穩(wěn)定青光眼患者24h眼內壓波動[25]；采用遠近配穴結合電針治療青光眼患者，可以降低患者眼內壓，且治療原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)的效果優(yōu)于治療慢性閉角型青光眼[26]。此外，單穴治療青光眼也發(fā)揮著明顯的降壓效果。張曦文等[27]發(fā)現(xiàn)，于風池穴針刺并行捻轉瀉法可以降低肝郁氣滯型POAG患者的即刻眼內壓。武玉和等[28]運用針刺球后穴治療POAG 患者，結果顯示，該法可改善房水流暢系數(C值)，提高視力，且療效優(yōu)于噻嗎心安滴眼液。黃叔仁[29]針刺時發(fā)現(xiàn)在行間穴行強刺激手法可以短時間內降低青光眼患者的眼內壓。這提示在某些特定穴位行針刺手法可以降低眼內壓。

2.2 對眼組織微循環(huán)的調節(jié) 研究表明，視神經乳頭基礎血流與神經病變的嚴重程度的不同階段密切相關，當視網膜神經纖維層(RNFL)厚度損失超過40%時，視神經乳頭的血流下降至基線以下25%[30]。血管調節(jié)失常是青光眼的危險因素之一。血管調節(jié)失常導致眼組織低灌注壓和不充分的自動調節(jié)，致使眼缺血和再灌注損傷[31]。三磷酸腺苷(ATP)是軸漿運輸中的重要能量物質，視神經乳頭的低眼血流(OBF)導致ATP匱乏，誘發(fā)軸漿流的紊亂與篩板變形，誘發(fā)RGC凋亡[32]。當前研究尚無法區(qū)分眼內壓的升高與眼血流改變的因果關系，通常認為二者在青光眼患者的病變過程中互相作用。此外，由于血液循環(huán)基本上由自主神經系統(tǒng)調節(jié)，自主神經功能障礙可能會導致眼血流不穩(wěn)定或波動。SHINDY 等[33]研究證明正常眼壓青光眼患者脈絡膜血流病變與自主神經功能障礙有關。在治療方面，針刺對眼部組織血流的調節(jié)作用機制值得深入研究。夏勇等[34]研究發(fā)現(xiàn)，針刺家兔雙側“睛明”“后三里”可增加眼部組織血流的波幅值與灌注指數，同時逐步降低排放指數(反映血管緊張度和流出道的阻力)，提示針刺通過改善眼周血管韌性對眼組織缺血及再灌注損傷發(fā)揮雙向調節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，眼局部應用抗青光眼藥物溴莫尼定及布林佐胺，可以降低眼內壓，但對視網膜血流速度沒有顯著影響[35]。在針刺治療青光眼的臨床及實驗研究中，有大量的數據顯示針刺既能降低眼內壓，又能調節(jié)眼部血流。LESZCZYNSKA A 等[36]采用針刺局部攢竹、絲竹空及遠端養(yǎng)老等穴治療POAG 患者，結果顯示治療后患者眼部動脈血流量增加，但視乳頭旁視網膜血流量、視網膜血管直徑、全身血壓或眼壓均無顯著變化，考慮眼血流是由針刺刺激引發(fā)眼部軀體自主反射而改變的。TAKAYAMA S 等[37]通過針刺青光眼患者雙側風池、四白、太陽、攢竹、足三里、三陰交、太溪、肝俞、肝腎，發(fā)現(xiàn)針刺后患者視網膜中央動脈(CRA)和睫狀后動脈(SPCA)的血管阻力指數(RI)均明顯低于針刺前，單獨針刺太沖穴后，SPCA 的RI明顯低于針刺前，流向脈絡膜的血流量增加，提示針刺能激發(fā)脈絡膜血流自主反射機制。

2.3 對神經毒性物質、神經營養(yǎng)因子的影響 眼內谷氨酸(Glu)水平升高可激活谷氨酸受體n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)，產生神經毒性，引發(fā)視神經退行性變及包括一氧化氮(NO)及一氧化氮合成酶(NOS)激活在內的級聯(lián)反應，而NO 的激活又引起視網膜Glu的二次釋放，再次激活NMDA，加重線粒體功能障礙和神經元死亡，可見，NO-Glu通路在視網膜神經元損傷機制中扮演著重要角色[38]。神經營養(yǎng)剝奪導致的軸突運輸失敗被認為是GON 的另一個可能機制，其中研究較廣泛的是腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)。BDNF在突觸可塑性、神經元保護方面發(fā)揮著關鍵作用。有學者在青光眼早期已經檢測到BDNF 逆行轉運的中斷，且在青光眼患者的血清和眼液中也檢測到明顯低水平的BDNF[39]。RGC 中的BDNF 缺乏會觸發(fā)細胞凋亡通路，從而激活促進細胞凋亡的B 細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白家族，導致線粒體功能障礙[39-40]。此外，在興奮性毒性損傷后，BDNF的局部合成和逆行轉運都會減少。在減少RGC 的初始損傷，或在RGC損傷后給予持續(xù)的外源性BDNF 可能是治療青光眼的一種方法。RNFL厚度主要取決于RGC的數量，胡爍琪[41]研究發(fā)現(xiàn)，采用針刺球后穴治療原發(fā)性青光眼患者，可疏通目系經絡，改善眼部營養(yǎng)供應，發(fā)揮維持RNFL厚度的作用。張慧[42]取眼內壓控制穩(wěn)定的慢性高眼內壓兔眼雙側球后、風池及行間穴進行針刺，發(fā)現(xiàn)該法可降低視網膜Glu、NO 含量，改善RGC 的存活環(huán)境，起到保護視神經的作用。孫河等[43]用復方卡波姆溶液前房注射造成實驗性青光兔眼模型，采取張慧相同的取穴進行針刺后發(fā)現(xiàn)，家兔視網膜組織中凋亡抑制基因Bcl-xl、BDNF 表達明顯升高。不利的藥代動力學特性(如半衰期短和血腦/眼屏障通透性低)是臨床使用BNDF 治療的主要障礙[44]。針刺作為一種提升眼內視網膜神經營養(yǎng)因子含量的可行療法，在臨床治療中將發(fā)揮巨大前景。

2.4 對視覺中樞傳導影響 青光眼除有各種局部病理改變外，還可能存在大腦若干視網膜靶結構的退行性改變，可見更高視覺區(qū)域的損傷[45]。單眼高眼內壓小鼠出現(xiàn)RGC改變后，其初級視覺皮層和高階視覺區(qū)域的對側視網膜投影區(qū)會出現(xiàn)神經元活動減退[46]。研究發(fā)現(xiàn)，于初級視覺皮層的外側膝狀核中繼神經元在青光眼猴大細胞層和小細胞層發(fā)生顯著缺失[47]。ARRIGO A 等[48]強調GON 是一種廣泛的神經退行性變，并指出眼睛不是發(fā)生在中樞神經系統(tǒng)的神經退行性級聯(lián)的被動觀察者，而是直接參與輕度認知障礙及阿爾茨海默病發(fā)病，可將眼睛作為神經退行性疾病的早期生物標志物。這項研究使我們更加全面地認識GON，并為治療GON 開辟了新視角。視覺誘發(fā)電位(VEP)作為大腦皮層的反應，可用于測定從眼到大腦視覺中樞的整個視路的電信號傳導功能，其幅度的改變反映RGC及軸突損傷程度[49-50]。劉江等[51]發(fā)現(xiàn)針刺青光眼視神經損傷患者球后、太陽及足三里等穴后，患者VEP振幅明顯提升，潛伏期降低，其機制可能是針刺一定穴位產生的物理刺激可以轉化成對高級視中樞的刺激，并隨著針刺的次數累積，對中樞的激活效應也逐步加強，使神經電信號興奮性增強；針刺還可以上調眼內BDNF、Bcl-xl水平，在一定程度上阻止NO 及Glu激活，保護RGC 活性，達到保護神經的作用。CHAN H H 等[52]借助多焦視網膜電圖(mfERG)檢查發(fā)現(xiàn)低頻(2Hz)電針青光眼大鼠承泣、魚腰穴后，大鼠mfERG 的N/P比(ERG 波形特征)與正常眼的相似，這可能與針刺抑制一氧化氮合成酶-2(NOS-2)有關。嚴良等[53]針刺青光眼患者睛明及遠端太沖、合谷等穴后發(fā)現(xiàn)，治療后患者mfPERG 的振幅顯著提升，推測針刺可以增強RGC的功能。王研等[54]采用竅明穴針刺聯(lián)合西醫(yī)營養(yǎng)神經治療閉角型青光眼，發(fā)現(xiàn)該法在改善視功能及有圖形視覺誘發(fā)電位(P-VEP)指標方面效果顯著，認為竅明穴針刺位置對應大腦皮層的視覺中樞，對其運用排針針刺手法可加大對皮質層的刺激，對恢復視神經功能起積極作用。

2.5 對視網膜超微結構的影響 視網膜組織結構和超微結構尤其是神經節(jié)細胞等發(fā)生改變是青光眼視功能受損的病理基礎；神經節(jié)細胞等變性是導致青光眼患者視力喪失的重要原因。李志勇等[55]以慢性高眼內壓兔眼模型為觀察對象，針刺家兔“風池”“睛明”“行間”穴，并與噻嗎心安滴眼液比較，在光鏡下發(fā)現(xiàn)，兩種方法在視網膜各層超微結構損傷程度上無明顯差異，且與正常視網膜超微結構相似；在電鏡下發(fā)現(xiàn)，針刺能有效維持RGC 的結構。邰浩清[56]發(fā)現(xiàn)電針“睛明”“行間”可以提升高眼內壓兔眼模型視網膜琥珀酸脫氫酶及ATP酶的活性，修復視網膜微結構。

3 小結

RGC變性的多因素致病過程促使臨床治療青光眼朝著多靶點策略發(fā)展。目前，研究已經表明，針刺在多方位起到保護視神經的作用。隨著研究的深入，更多的致病機制被提出，如FOTESKO K 等[57]認為正常雌激素水平對視網膜具有保護作用，更年期女性激素水平下降與POAG 的發(fā)病具有相關性。研究表明，針刺可以提高雌激素水平[58-59]。然而，針刺是否可以通過調節(jié)激素水平進而對GON 發(fā)揮作用仍需研究。自噬被證明是該病的機制之一[60]。研究表明，針刺可以增加腦血流量，加快腦血流速度，抑制缺血區(qū)腦組織自噬功能[61]。ARRIGO A 等[48]認為青光眼直接參與中樞神經系統(tǒng)的神經退行性病變。這是促使我們尋找針刺是否可調節(jié)與GON 有關自噬的證據。GON 的發(fā)病原因具有復雜性，針刺在治療上有多靶點的治療特色，因此尋找更多針刺治療GON 的確切證據是醫(yī)務工作者的一項重任。

縱觀當下研究，針灸雖被認為可作為治療眼部疾病的療法[62]，但仍有一些不足，如LAW SK 等[63]發(fā)現(xiàn)，從現(xiàn)有的研究結果中尚未有針刺治療青光眼的有益證據，臨床針刺療效可能受到操作者不同手法、選穴、刺激強度、針灸頻次及深度的影響，且缺少量化指標。此外，臨床對針刺療效的觀察多為短期，應進一步加強長期療效隨訪，以評估針灸的蓄積效應及是否需要長期治療來維持療效。總體來說，針刺作為神經保護的補充療法，療效確定，經濟可靠，毒副作用少，為青光眼視神經保護提供新思路，值得臨床推廣應用。