基于下丘腦-垂體-腎上腺軸探討針刺療法對(duì)膿毒癥并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的影響※

嚴(yán)雪麗，姜震宇，易小琳，李永新

(川北醫(yī)學(xué)院附屬遂寧中醫(yī)醫(yī)院，四川遂寧 629000)

膿毒癥的定義為機(jī)體對(duì)感染產(chǎn)生的炎性反應(yīng)失調(diào)而引起的器官功能和生理學(xué)損害綜合征[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全世界每年至少有數(shù)百萬(wàn)人罹患膿毒癥，病死率為25%～70%，已成為危重病患者的首要死因[2-3]。膿毒癥患者伴繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(adrenal cortical insufficiency，AI)的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，病死率為30%～70%，對(duì)患者治療方式的選擇及生存時(shí)間均產(chǎn)生影響[4-6]。因此，為治療及判斷患者預(yù)后，臨床需密切關(guān)注并探討膿毒癥患者的腎上腺功能狀態(tài)[7]。目前，膿毒癥并發(fā)AI的西醫(yī)治療以補(bǔ)充小劑量糖皮質(zhì)激素為主，中醫(yī)藥治療該病雖然沒(méi)有指南推薦，但近年來(lái)相關(guān)研究較多[8]。本文基于針刺對(duì)大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)具有的良性調(diào)節(jié)作用，綜述針刺對(duì)膿毒癥并發(fā)AI患者HPA軸的影響。

1 膿毒癥并發(fā)AI病機(jī)概述

1.1 膿毒癥的中醫(yī)病因病機(jī)探討 雖然中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有“膿毒癥”相關(guān)病名，但根據(jù)臨床癥狀可將其歸于“外感熱病”“脫證”“血證”“臟竭證”等范疇，該病是一個(gè)由“熱證”進(jìn)展至“脫證”的過(guò)程[9-10]。膿毒癥的病因復(fù)雜，但不外乎內(nèi)、外二因?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰:“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄靶爸鶞?，其氣必虛?！闭龤獠蛔闶前l(fā)病之根，在此基礎(chǔ)上感受外感六淫、疫癘之氣，可加重正氣耗損，使疾病纏綿難愈?！豆艜t(yī)言》曰:“邪氣者毒也。”膿毒癥亦可歸于“毒邪”，毒邪貫穿膿毒癥的各階段，患者身體羸弱時(shí)，毒邪乘虛而入并迅速蔓延，加重全身癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，“毒”為火之極，火毒在體內(nèi)熏蒸津液，煉液為痰，郁滯于體內(nèi)，“百病多由痰作祟”，痰液不祛，繼發(fā)他病，加速機(jī)體正氣的損傷；同時(shí)痰液阻滯氣機(jī)，氣行則血行，氣滯則血瘀，痰、毒、瘀交阻，疾病經(jīng)久不愈，預(yù)后不佳。劉清泉[11]認(rèn)為“正虛毒損，絡(luò)脈閉阻”是膿毒癥的基本病機(jī)，正氣虛弱，無(wú)力抗邪，邪氣隨絡(luò)脈循行，影響五臟六腑的正常生理功能；體內(nèi)氣血運(yùn)行受阻，氣滯血瘀，絡(luò)脈瘀阻，臟腑失去氣血津液的濡養(yǎng)而虧虛，毒邪由氣分入血分，煎熬血液，陰液虧虛，病程日久，陰損及陽(yáng)，體現(xiàn)膿毒癥的病機(jī)為氣陰兩虛、陰竭陽(yáng)脫。腎上腺皮質(zhì)功能不全屬于“腎陽(yáng)虛”，腎為先天之本，腎陽(yáng)為一身元陽(yáng)之本，腎陽(yáng)虧虛則腎溫煦及推動(dòng)作用失調(diào)，不利于膿毒癥患者恢復(fù)。有研究認(rèn)為，腎陽(yáng)虛證會(huì)引起HPA軸紊亂，從而加重膿毒癥患者病情[12]。

1.2 膿毒癥并發(fā)AI的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制 HPA 軸對(duì)調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素具有重要的作用。機(jī)體感染膿毒癥時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)為避免嚴(yán)重炎性反應(yīng)對(duì)組織器官功能造成的損傷及引起患者不良預(yù)后，迅速激活HPA 軸，通過(guò)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞釋放糖皮質(zhì)激素以抗炎，將外周炎癥水平控制在一定范圍，這種以HPA 軸為主的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方式雖然起效緩慢，但作用時(shí)間較為持久[13-14]。

研究證實(shí)，膿毒癥與HPA 軸的異常應(yīng)答關(guān)系緊密，對(duì)皮質(zhì)醇的生成及作用環(huán)節(jié)影響較大[15]。當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài)且反應(yīng)激烈時(shí)，HPA 軸迅速被腫瘤壞死因子、干擾素、部分白細(xì)胞介素激活，并發(fā)生紊亂，腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞受到刺激，使機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng)[16-17]。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，機(jī)體發(fā)生膿毒癥后，在HPA 軸的刺激下，皮質(zhì)醇的合成、分泌增加，同時(shí)由于代謝酶的表達(dá)和分解減少，使體內(nèi)皮質(zhì)醇水平總體呈上升趨勢(shì)，從而在疾病初期起到抗感染作用，但隨著病情逐漸加重，下丘腦和垂體功能發(fā)生障礙，HPA軸超過(guò)機(jī)體自身調(diào)控范圍變得異?？哼M(jìn)，使皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律失調(diào)，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性隨之破壞，負(fù)反饋環(huán)路受損，糖皮質(zhì)激素分泌驟然增加，甚至超過(guò)正常值的10倍，直接影響機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)，破壞神經(jīng)及消化等多個(gè)系統(tǒng)，最終損害機(jī)體免疫功能[18-19]。概而言之，血液中持續(xù)升高的糖皮質(zhì)激素若仍不能滿足膿毒癥患者機(jī)體代謝的需要時(shí)，皮質(zhì)醇代謝的改變會(huì)影響HPA軸活性，使其功能受損，繼而出現(xiàn)AI[5，20]。

由此可見(jiàn)，適度的應(yīng)激對(duì)機(jī)體是有益的，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)周圍環(huán)境的適應(yīng)能力，但若過(guò)度激活HPA 軸，使其長(zhǎng)期處于亢進(jìn)狀態(tài)，腎上腺合成、分泌大量皮質(zhì)醇，會(huì)導(dǎo)致感染率上升。因此，通過(guò)控制HPA 軸的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制，使其激活狀態(tài)處于可控范圍，可能有助于改善膿毒癥患者預(yù)后，否則易適得其反[21]。

2 膿毒癥并發(fā)AI的中西醫(yī)治療方式

2.1 西醫(yī)治療現(xiàn)狀 目前膿毒癥的西醫(yī)治療以液體復(fù)蘇、血管活性藥物、抗感染治療、糖皮質(zhì)激素替代治療及血液凈化為主，但膿毒癥居高不下的病死率仍提示須繼續(xù)改良診治方法。研究證明，當(dāng)HPA 軸對(duì)膿毒癥刺激反應(yīng)不佳時(shí)，補(bǔ)充外源性糖皮質(zhì)激素可增加其敏感性，使膿毒癥患者獲益，目前已被證實(shí)治療AI的最佳方案是糖皮質(zhì)激素替代治療[8，22]。ANNANE D等[23]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素能縮短膿毒癥休克的持續(xù)狀態(tài)，在合并AI時(shí)作用更加突出。研究發(fā)現(xiàn)，小劑量使用氫化可的松能使膿毒癥合并AI患者的血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，從而提高患者存活率[24-26]。目前，關(guān)于激素替代治療仍存在許多爭(zhēng)議性問(wèn)題亟待解決。SLIGL WI等[27]研究顯示，與安慰劑相比，小劑量糖皮質(zhì)激素不能改善膿毒癥休克患者28d生存率。張琪[28]研究發(fā)現(xiàn)，利用激素調(diào)控HPA 軸時(shí)一旦破壞或偏離HPA 軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，破壞下丘腦、垂體、腎上腺之間的動(dòng)態(tài)平衡，可能會(huì)出現(xiàn)免疫過(guò)度激活或免疫過(guò)度抑制，不利于機(jī)體康復(fù)。目前尚無(wú)大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究闡明在臨床上如何選擇最佳糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥，因此不可控因素還很多，仍需努力探索[29]。

2.2 中醫(yī)內(nèi)治法治療現(xiàn)狀 中醫(yī)治療膿毒癥并發(fā)AI從整體出發(fā)，堅(jiān)持辨證論治的原則，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥之毒為火之極，因此清熱解毒祛除邪氣是治療重點(diǎn)。王林等[30]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可有效降低膿毒癥患者急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)及器官功能障礙評(píng)分，改善炎癥介質(zhì)水平。針對(duì)絡(luò)脈閉阻病機(jī)，也有諸多醫(yī)家提出從活血化瘀角度論治，并在血府逐瘀湯基礎(chǔ)上創(chuàng)制血必凈注射液。研究證實(shí)，血必凈注射液在減少炎癥滲出、保護(hù)血管及調(diào)節(jié)免疫方面具有一定作用[31]。在固護(hù)正氣、補(bǔ)虛固脫方面，習(xí)秀霞等[32]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液恰好適應(yīng)“虛證”及“脫證”，且通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)參附注射液含有的人參皂苷具有清除自由基、抑制炎癥介質(zhì)及調(diào)節(jié)免疫功能的作用。

中醫(yī)內(nèi)治法治療膿毒癥具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，亦存在些許問(wèn)題需要解決。膿毒癥是全身炎性反應(yīng)，病情重，疾病治療周期長(zhǎng)，患者對(duì)中藥治療的依從性不確定，且病情變化迅速，證型可能隨之發(fā)生改變，遣方用藥需據(jù)此更改，治療難度較大。其次，中成藥提純技術(shù)的先進(jìn)性十分關(guān)鍵，直接影響治療效果，與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生亦密切相關(guān)，故仍需進(jìn)一步探索研究。

3 基于HPA軸探討針刺治療膿毒癥并發(fā)AI機(jī)制

3.1 針刺對(duì)HPA 軸具有良性調(diào)節(jié)作用 喬鴻飛等[33]研究發(fā)現(xiàn)，針刺“足三里”“百會(huì)”“三陰交”等穴能明顯降低脊髓損傷大鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和血清皮質(zhì)醇。史榕荇等[34]、楊夢(mèng)等[35]、李麗萍等[36]發(fā)現(xiàn)，針刺“百會(huì)”“太沖”后抑郁模型大鼠皮質(zhì)醇及ACTH 含量明顯下降，可見(jiàn)針刺可下調(diào)HPA軸的亢進(jìn)，改善大鼠的抑郁癥狀。陳澤斌等[37]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，下丘腦室旁核參與了“腎俞”的針刺效應(yīng)，可引起垂體前葉ACTH 的分泌，進(jìn)而影響HPA 軸，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌水平。張嬌嬌等[38]發(fā)現(xiàn)，電針“腎俞”能明顯提高外周血皮質(zhì)酮水平，同時(shí)在調(diào)節(jié)HPA軸時(shí)具有累積效應(yīng)。

綜上，針刺對(duì)動(dòng)物模型HPA 軸的調(diào)節(jié)作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、ACTH 及皮質(zhì)酮的分泌實(shí)現(xiàn)的[39]。

3.2 針刺可降低膿毒癥炎癥因子水平 SONGJG等[40]針刺“合谷”穴預(yù)處理膿毒癥大鼠，發(fā)現(xiàn)膿毒癥大鼠的存活率從20%驟然升高至80%，提示針刺在預(yù)防膿毒癥大鼠炎性反應(yīng)方面作用顯著，且能有效提高膿毒癥大鼠免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用針刺刺激脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠“足三里”穴，可明顯改善膿毒癥大鼠炎性反應(yīng)，這可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺釋放兒茶酚胺實(shí)現(xiàn)的[41]。郭小文等[42]運(yùn)用針刺刺激膿毒癥大鼠“足三里”“關(guān)元”穴，檢測(cè)膿毒癥大鼠胸腺細(xì)胞凋亡率，結(jié)果顯示，針刺能抑制膿毒癥大鼠胸腺細(xì)胞凋亡，原因在于針刺提高了膿毒癥大鼠的免疫功能。針刺在膿毒癥相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)為針刺的膿毒癥臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)為膿毒癥伴AI患者的針刺選穴提供了參考方案。

金水芳等[43]發(fā)現(xiàn)針刺在不影響膿毒癥患者抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-10的情況下，可明顯減少促炎細(xì)胞因子IL-6 和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的釋放，使促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)相互制衡，有利于進(jìn)一步發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，盡可能避免過(guò)度炎性反應(yīng)的發(fā)生和免疫抑制的出現(xiàn)。吳凡偉[44]探討針刺刺激足三里對(duì)膿毒癥患者炎性反應(yīng)和免疫功能的影響，結(jié)果顯示，治療后治療組IL-6、IL-10、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白較對(duì)照組(指南推薦方案)下降更多，CD4+、CD8+則較對(duì)照組上升更多，說(shuō)明針刺足三里可減輕膿毒癥患者炎性反應(yīng)，提高免疫力。王龍等[45]研究發(fā)現(xiàn)，相比于單獨(dú)應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)合針刺足三里3d的膿毒癥患者血清降鈣素原、血乳酸、APACHEⅡ評(píng)分及全身感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分等指標(biāo)均明顯降低。在膿毒癥早期將炎癥水平調(diào)控在一定范圍內(nèi)，避免炎癥因子驟然釋放引起全身“瀑布樣”爆發(fā)，可有效減少HPA軸紊亂，并降低AI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明針刺可通過(guò)下調(diào)下丘腦CRH、垂體ACTH 及腎上腺皮質(zhì)醇含量糾正HPA 軸的亢進(jìn)?？梢?jiàn)，針刺對(duì)改善AI具有積極作用，但目前針刺對(duì)AI患者的干預(yù)資料較少。

3.3 針刺調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的本質(zhì)是機(jī)體免疫反應(yīng)的失衡[46]。免疫功能障礙常導(dǎo)致抵抗力下降而繼發(fā)他病，且增加AI發(fā)病率，是預(yù)后不佳的主要原因之一，故重視并調(diào)節(jié)免疫功能尤為關(guān)鍵。AI繼發(fā)于膿毒癥感染控制不佳，由HPA 軸功能紊亂所致，故膿毒癥伴AI患者對(duì)抗感染及增強(qiáng)免疫力的需求是不受時(shí)間限制的。針刺對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，當(dāng)機(jī)體免疫低下時(shí)可促進(jìn)免疫力提升，當(dāng)機(jī)體免疫過(guò)度時(shí)又能較好地抑制其免疫[47]。盡管針刺療法不能直接殺菌和滅毒，但大量研究證實(shí)，針刺療法在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的積極調(diào)節(jié)下通過(guò)HPA 軸控制炎癥因子的過(guò)度釋放，對(duì)降低炎性反應(yīng)、提高免疫功能及促進(jìn)多器官功能恢復(fù)具有不可忽視的作用[48]。肖秋生等[49]研究發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組(膿毒癥治療指南方案)，針刺治療組免疫球蛋白(Ig)G、IgM、IgA、CD3+、CD4+、CD8+明顯升高，ICU 住院時(shí)間明顯縮短，再次住院率及28d病死率也呈顯著下降趨勢(shì)，說(shuō)明針刺能有效調(diào)節(jié)膿毒癥患者免疫功能狀態(tài)，改善患者臨床預(yù)后。免疫抑制已成為膿毒癥后期的主要臨床表現(xiàn)，免疫抑制會(huì)大幅度增加繼發(fā)感染的機(jī)會(huì)，針刺可通過(guò)提高患者免疫球蛋白水平，上調(diào)CD3+、CD4+的表達(dá)，降低CD8+的表達(dá)，抑制免疫器官及細(xì)胞的凋亡，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，最終使患者獲益。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，炎癥因子風(fēng)暴是導(dǎo)致膿毒癥的重要病理基礎(chǔ)，針刺亦被廣泛用于炎性疾病的治療，研究已證實(shí)針刺治療膿毒癥是通過(guò)激發(fā)迷走抗炎途徑及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的[50]。賈坤平等[51]等發(fā)現(xiàn)，miRNA 可能在針灸治療膿毒癥中發(fā)揮作用，miRNA 可通過(guò)調(diào)控靶基因表達(dá)影響膿毒癥相關(guān)的信號(hào)通路。本文從針刺干預(yù)HPA 軸出發(fā)，發(fā)現(xiàn)針刺可通過(guò)干預(yù)HPA 軸作用于不同疾病模型大鼠，陳碧瑋等[52]的研究佐證了上述說(shuō)法，并發(fā)現(xiàn)針灸抗炎的關(guān)鍵生物學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，該系統(tǒng)的積極調(diào)節(jié)使炎性反應(yīng)信息由迷走神經(jīng)傳入中樞，再經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)到達(dá)HPA 軸，由此調(diào)控炎性反應(yīng)，但目前缺乏針刺干預(yù)膿毒癥大鼠HPA 軸的相關(guān)研究，臨床研究也相對(duì)匱乏。

4 小結(jié)

膿毒癥伴AI發(fā)病率及病死率居高不下，給患者帶來(lái)沉重打擊的同時(shí)，也加重了社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此需要不斷對(duì)膿毒癥伴AI進(jìn)行研究，以期早日尋求突破口。目前研究顯示針刺可以調(diào)節(jié)HPA 軸，也有文獻(xiàn)證實(shí)針刺可減輕炎性反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，鑒于HPA軸的失衡多與炎癥因子的免疫反應(yīng)有關(guān)，因此推測(cè)針刺治療膿毒癥伴AI也會(huì)取得較好的治療效果。然而目前針刺調(diào)節(jié)HPA 軸治療膿毒癥伴AI的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究較為少見(jiàn)，且機(jī)制探討尚未十分明確，在膿毒癥伴AI的病理進(jìn)程上何時(shí)選用針刺治療及干預(yù)穴位的選擇差異性是否對(duì)此有不同影響也不得而知，同時(shí)也需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支撐研究的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性。因此，尚需進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究探索該病治療的新思路。