胰腺囊性腫瘤患者行胰體尾切除術(shù)后新發(fā)糖尿病預(yù)后因素的初步探討*

李 源 張 利 李竟麟 修典榮 王行雁

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科,北京 100191)

隨著腹部CT和MR檢查的普及,越來越多的胰腺囊性腫瘤得到診斷,這些囊性腫瘤主要包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)、漿液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm,SCN)和實(shí)性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumor,SPT),腹腔鏡胰體尾切除是治療胰腺體尾囊性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。一方面,由于這些囊性腫瘤多為良性或低度惡性,觀察術(shù)后長期預(yù)后更重要;另一方面,囊性腫瘤如IPMN的手術(shù)指征需要綜合考慮腫瘤學(xué)因素和術(shù)后胰腺功能,在決定手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)要把長期預(yù)后作為重要的考量因素。

胰腺手術(shù)后新發(fā)糖尿病(new-onset diabetes mellitus,NODM)指術(shù)前無糖尿病患者術(shù)后出現(xiàn)糖尿病,是胰體尾切除術(shù)后重要的遠(yuǎn)期不良預(yù)后。胰體尾切除患者術(shù)后NODM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚不明確,不同研究報(bào)道的NODM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異較大,4%～73%,同時(shí)胰腺術(shù)后NODM的預(yù)后因素也不明確[1,2]。既往研究中胰腺術(shù)后NODM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)變異較大,主要與研究納入的疾病種類、手術(shù)方式、生存或隨訪時(shí)間有關(guān),特別是未能對(duì)慢性胰腺炎、胰腺癌和胰腺良性或低度惡性腫瘤進(jìn)行獨(dú)立研究。慢性胰腺炎患者胰腺切除術(shù)后發(fā)生糖尿病的比例高達(dá)70%以上,對(duì)正常胰腺行胰腺局部切除術(shù)后NOMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低;胰腺癌引起的胰管梗阻和局部炎癥對(duì)糖代謝也有影響,同時(shí)術(shù)后生存期較短,這些都對(duì)胰腺術(shù)后NODM的發(fā)生有重要影響。既往研究未能對(duì)胰體尾切除和胰十二指腸切除術(shù)切除加以區(qū)分,胰十二指腸切除術(shù)中進(jìn)行胃大部切除并消化道重建,這些手術(shù)操作對(duì)術(shù)后糖代謝的變化有重要影響。本研究選擇腹腔鏡胰體尾切除的胰腺囊性腫瘤患者作為研究對(duì)象,對(duì)胰體尾切除術(shù)后NODM的發(fā)生情況進(jìn)行探索性研究,旨在為此類疾病的治療決策、術(shù)式選擇和術(shù)后糖代謝隨訪策略提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究獲得北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào):醫(yī)倫審393-02號(hào)),并獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)豁免知情同意的申請。入選標(biāo)準(zhǔn):①因胰腺囊性腫瘤行腹腔鏡胰體尾切除或胰體尾脾切除;②術(shù)前無糖尿病;③術(shù)后病理為MCN、SCN、IPMN和SPT;④術(shù)后規(guī)律接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):①手術(shù)方式為胰腺局部切除或剜除;②臨床病理數(shù)據(jù)或隨訪數(shù)據(jù)缺失。2010年1月～2019年12月10年我院共92例胰腺囊性腫瘤行腹腔鏡胰體尾或胰體尾脾切除,其中16例術(shù)前患有糖尿病,2例失訪,共入組74例。男19例,女55例。年齡(44.5±14.0)歲。腫瘤均為單發(fā),腫瘤直徑中位數(shù)4.0(1.0～12.0)cm;MCN 25例,SCN 9例,IPMN 15例,SPT 25例。術(shù)前空腹血糖(5.18±0.57)mmol/L,甘油三酯中位數(shù)1.16(0.39～5.54)mmol/L。ASA分級(jí)35例Ⅰ級(jí),38例Ⅱ級(jí),1例Ⅳ級(jí)。21例有糖尿病家族史。10例合并原發(fā)性高血壓。根據(jù)術(shù)后隨訪期間是否發(fā)生NODM,分為NODM組(n=26)和糖代謝正常組(n=48)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有手術(shù)操作及圍術(shù)期處理均由同一醫(yī)師組完成。全麻,平臥分腿位。臍部穿刺建立氣腹并作為觀察孔,氣腹壓力12 mm Hg。上腹部劍突下、左上腹分別置入5、13 mm trocar。以超聲刀或能量平臺(tái)離斷胃結(jié)腸韌帶,游離橫結(jié)腸系膜,顯露胰腺。根據(jù)腫瘤和脾血管的關(guān)系決定是否保留脾臟,如保留脾臟行Kimura手術(shù)。使用腔鏡下切割閉合器離斷胰腺,胰腺離斷部位由腫瘤的位置決定,一般距離腫瘤邊緣1～2 cm,或在胰腺頸部離斷。術(shù)中常規(guī)放置胰腺斷端引流管,可吸收線縫合后腹膜組織予以固定引流管。術(shù)后均使用生長抑素類似物靜脈泵入,根據(jù)引流情況決定拔管時(shí)機(jī)。

1.2.2 BMI測量 應(yīng)用身高體重計(jì)(型號(hào):ZF-120,無錫衡器廠)測量身高、體重,所用設(shè)備每12個(gè)月進(jìn)行校準(zhǔn)1次。身高測量方法為脫鞋直立,取頭頂最高點(diǎn)的測量值;體重測量方法為晨起空腹,穿統(tǒng)一住院服。術(shù)前連續(xù)3 d測量,取平均值記錄身高體重,并計(jì)算BMI。

1.2.3 NODM診斷標(biāo)準(zhǔn) NODM指術(shù)前無糖尿病患者術(shù)后出現(xiàn)的糖尿病,關(guān)于NODM的時(shí)效性缺少標(biāo)準(zhǔn)[3]。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》推薦標(biāo)準(zhǔn)[4],在典型高血糖癥狀患者中,隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L診斷糖尿病;在沒有明確高血糖癥狀的患者中,需要至少2次以下結(jié)果確診:空腹血糖≥7.0 mmol/L;或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L;或糖化血紅蛋白≥6.5%。胰源性糖尿病指纖維鈣化性胰腺病、胰腺炎、創(chuàng)傷/胰腺切除術(shù)、胰腺腫瘤、囊性纖維化、血色病等導(dǎo)致的糖尿病[4]。

1.2.4 糖尿病家族史 一級(jí)親屬(父母及直系兄弟姐妹)中至少有1名糖尿病患者。入院后詳細(xì)詢問患者一級(jí)親屬糖尿病患病情況并記錄。

1.3 隨訪

對(duì)74例進(jìn)行規(guī)律隨訪,隨訪方式為門診復(fù)查。術(shù)后第1年每3個(gè)月隨訪1次,第2～5年每6個(gè)月隨訪1次,第5年后每年隨訪1次,至少隨訪36個(gè)月?；颊唛T診隨訪內(nèi)容:有無糖尿病典型癥狀,包括多尿、多飲、體重下降等;進(jìn)行空腹血糖和糖化血紅蛋白檢查;對(duì)于空腹糖耐量受損患者,進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。對(duì)于隨訪間隔期間診斷糖尿病的患者,記錄其診斷糖尿病時(shí)間。受疫情影響,未能按時(shí)門診復(fù)查者,采取電話隨訪,隨訪內(nèi)容為包括有無糖尿病典型癥狀,包括多尿、多飲、體重下降等,囑其在當(dāng)?shù)鼐驮\,并記錄空腹血糖和糖化血紅蛋白結(jié)果;對(duì)于血糖異?；颊?內(nèi)分泌科就診完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn),并記錄結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

19例接受胰體尾切除,55例接受胰體尾脾切除。手術(shù)時(shí)間(358.5±93.0)min,出血量中位數(shù)200(10～1450)ml。術(shù)后26例NODM(35.1%),確診NODM中位時(shí)間為9個(gè)月(3～56個(gè)月)。2組年齡、性別、術(shù)前空腹血糖、術(shù)前甘油三酯、合并原發(fā)性高血壓、ASA分級(jí)、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤直徑、腫瘤病理類型差異無顯著性(P>0.05),BMI、糖尿病家族史、胰腺離斷部位差異有顯著性(P<0.05),見表1。根據(jù)胰腺離斷部位分為頸部(頸部離斷指在腸系膜上靜脈前方離斷胰腺,n=38)和體部(體部離斷指在腸系膜上靜脈左側(cè)、腫瘤右側(cè)離斷胰腺,n=36),頸部離斷胰腺22例術(shù)后發(fā)生NODM(57.9%,22/38),體部離斷胰腺4例(11.1%,4/36),頸部離斷胰腺患者NODM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于體部離斷胰腺患者(OR=11.000,P=0.000)。單因素分析顯示頸部胰腺離斷頸部(OR=11.000,P=0.000)、有糖尿病家族史(OR=5.000,P=0.004)和BMI≥25.0(OR=4.333,P=0.007)是術(shù)后NODM的預(yù)后因素,見表2。

表1 NODM組與糖代謝正常組比較

3 討論

胰腺術(shù)后糖代謝的改變是復(fù)雜而漸變的過程,受到多種因素影響,可以表現(xiàn)為術(shù)后NODM、糖尿病改善或糖尿病加重等,其中術(shù)后NODM是最值得關(guān)注的臨床問題。胰腺手術(shù)切除部分胰腺,減少相應(yīng)的胰島數(shù)目,對(duì)胰腺的內(nèi)分泌功能會(huì)造成一定影響,《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]將手術(shù)切除胰腺導(dǎo)致的糖尿病歸入特殊類型糖尿病中的胰源性糖尿病,這是一類具有特殊病因的糖尿病。胰腺全切術(shù)后的內(nèi)分泌功能缺失會(huì)導(dǎo)致脆性糖尿病,但胰體尾切除和胰十二指腸切除對(duì)糖代謝的影響目前尚不明確。由于胰腺癌術(shù)后生存期較短,既往研究對(duì)于胰腺癌術(shù)后NODM這一長期不良預(yù)后未進(jìn)行深入研究[5]。隨著腹部CT和MR在臨床中應(yīng)用的普及,越來越多的胰腺囊性腫瘤得到診斷和治療,如MCN、SPT、IPMN[6]。囊性腫瘤以胰體尾多見,患者接受胰體尾切除或胰體尾脾切除能夠長期存活,術(shù)后NODM是臨床上亟待研究的長期不良預(yù)后,對(duì)于評(píng)估手術(shù)指征、決定手術(shù)方式具有重要意義。

不同國家和種族正常人群中糖尿病發(fā)病情況不同,2015～2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)在全國31個(gè)省進(jìn)行糖尿病流行病學(xué)調(diào)查,共調(diào)查75 880名成人,顯示我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%(加權(quán)患病人數(shù)8385,95%置信區(qū)間10.5%～11.9%)[7]。本研究中35.1%(26/74)的患者術(shù)后NODM,胰腺術(shù)后NODM中位診斷時(shí)間為9個(gè)月(3～56個(gè)月),文獻(xiàn)[2]報(bào)道胰體尾切除術(shù)后NODM中位診斷時(shí)間為6個(gè)月(0～60個(gè)月)。關(guān)于術(shù)后NODM的診斷時(shí)間目前缺少相關(guān)研究和時(shí)效性的定義[3],一般認(rèn)為胰腺全切患者術(shù)后會(huì)即刻罹患NODM,胰十二指腸切除術(shù)和胰體尾切除術(shù)后新發(fā)NODM的時(shí)效性還缺少相關(guān)數(shù)據(jù)。胰腺術(shù)后NODM可能是殘余胰腺功能不足和糖尿病的其他致病因素共同作用引起的,我們推測術(shù)后早期(6個(gè)月內(nèi))出現(xiàn)的NODM可能更多與殘余胰腺功能不足有關(guān),術(shù)后較晚出現(xiàn)的NODM其他致病因素(如遺傳因素、肥胖等)可能發(fā)揮更多的作用。在2013年全國18歲及以上成人糖尿病調(diào)查中,通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)對(duì)人群進(jìn)行糖尿病篩查,未診斷糖尿病患者占糖尿病患者總數(shù)63%(11 749/18 561),提示對(duì)于糖尿病的診斷不夠及時(shí),存在大量未診治的糖尿病患者[8],因此,我們有必要針對(duì)胰腺術(shù)后患者采取更加嚴(yán)密的糖代謝隨訪策略。隨著對(duì)胰腺術(shù)后NODM研究的深入和數(shù)據(jù)的積累,需要對(duì)NODM的時(shí)效性做出更準(zhǔn)確的定義,并進(jìn)一步區(qū)分胰腺殘余功能不足導(dǎo)致的NODM和其他致病因素導(dǎo)致的NODM。

胰腺術(shù)后NODM的預(yù)后因素是目前研究的重點(diǎn),既往研究[9～12]報(bào)道低殘余胰腺體積、高BMI、術(shù)前高糖化血紅蛋白水平、糖耐量受損、慢性胰腺炎和放射治療是NODM的預(yù)后因素。本研究顯示BMI≥25.0是NODM的預(yù)后因素(OR=4.333,P=0.007),肥胖或超重在一般人群和胰腺手術(shù)人群的糖尿病發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用。肥胖和超重人群中糖尿病患病率顯著增加,其中BMI<25.0者糖尿病患病率為7.8%,25.0≤BMI<30.0者患病率為15.4%,BMI≥30.0者患病率為21.2%[4]。這一點(diǎn)在胰腺術(shù)后NODM中同樣可以觀察到,肥胖或超重患者術(shù)后NODM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。肥胖或超重是糖尿病的高危因素,胰腺切除可能進(jìn)一步加速這部分患者糖尿病的發(fā)病。

一級(jí)親屬患有2型糖尿病是中國成人2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4],本研究顯示有糖尿病家族史是NODM的預(yù)后因素(OR=5.000,P=0.004),有糖尿病家族史患者術(shù)后NODM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,胰腺切除可能促進(jìn)糖尿病的發(fā)病。

術(shù)中保留更多胰腺的胰腺組織,維持更好的內(nèi)分泌功能,可能對(duì)于減少術(shù)后NODM的發(fā)生有重要意義。本研究采用胰腺離斷部位(頸部和體部)來評(píng)估胰腺切除范圍對(duì)術(shù)后NOMD的影響,頸部離斷胰腺組57.9%(22/38)的患者術(shù)后發(fā)生NODM,顯著高于體部組11.1%(4/36),頸部離斷胰腺是術(shù)后NODM的預(yù)后因素(OR=11.000,P=0.000)。術(shù)中胰腺離斷部位的選擇,主要和腫瘤位置和手術(shù)操作有關(guān)。胰腺頸部背側(cè)是腸系膜上靜脈,此處組織間隙疏松便于解剖游離。同時(shí)此處胰腺較扁平,便于閉合器離斷,能減少術(shù)后胰漏的發(fā)生。但是頸部離斷損失更多的胰腺組織,增加患者術(shù)后罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。因此,在保證腫瘤學(xué)切緣和手術(shù)安全的基礎(chǔ)上,我們應(yīng)盡量避免選擇在頸部離斷胰腺。采用胰腺離斷部位評(píng)估胰腺切除范圍更加方便易行,在術(shù)前即可預(yù)測患者術(shù)后NODM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),更具有指導(dǎo)意義,同時(shí)對(duì)于術(shù)中手術(shù)策略的抉擇也有參考價(jià)值。

本研究的主要缺陷在于樣本量較小,無法滿足多因素logistic 回歸分析的最低樣本量15～20倍變量的要求,只能單因素分析初步探討。但本研究對(duì)于胰腺囊性腫瘤行胰體尾切除術(shù)后NODM這一重要問題仍具有探索價(jià)值。OR(odds ratio)即“比值比”,也稱“優(yōu)勢比”,反映的是某種暴露與結(jié)局的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,是指病例組中暴露于該因素者與未暴露者之間的比值,為對(duì)照組中該項(xiàng)比值的倍數(shù)。OR=1,表示該因素對(duì)疾病的發(fā)生不起作用;OR>1,表示該因素是患病的危險(xiǎn)因素,有這個(gè)因素的人患病的風(fēng)險(xiǎn)很高;OR<1,表示該因素是患病的保護(hù)因素,有這個(gè)因素的人患病的風(fēng)險(xiǎn)低。OR值越遠(yuǎn)離1,則越有價(jià)值。OR值是病例對(duì)照研究中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo),是最常用的分類指標(biāo)的效應(yīng)量。通常認(rèn)為隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究中RR大于3才有意義,而回顧性的病例對(duì)照研究由于可能受到多種偏倚的影響,OR值至少應(yīng)大于4[13]。本研究單因素分析中P<0.05的3個(gè)因素為胰腺離斷頸部(OR=11.000)、有糖尿病家族史(OR=5.000)和BMI≥25.0(OR=4.333),OR值均>4,因此,本研究所闡明的頸部離斷胰腺、有糖尿病家族史和BMI≥25.0有一定的潛在臨床意義,有待今后工作中積累更多的病例驗(yàn)證和進(jìn)一步研究工作中證實(shí)。NODM是胰腺囊性腫瘤行胰體尾或胰體尾脾切除術(shù)后的重要不良預(yù)后,有糖尿病家族史、BMI≥25.0和頸部離斷胰腺可能是NODM的預(yù)后因素。我們在對(duì)胰腺囊性腫瘤進(jìn)行臨床決策時(shí),應(yīng)根據(jù)腫瘤生物學(xué)行為并充分考慮患者的長期生活質(zhì)量綜合進(jìn)行判斷,術(shù)中盡可能更多的保留胰腺組織,對(duì)這部分患者加強(qiáng)糖尿病宣教和進(jìn)行更嚴(yán)密的糖代謝隨訪。