中國中老年人C 反應(yīng)蛋白累積升高次數(shù)與軀體和非軀體抑郁癥狀的關(guān)系：前瞻性隊列研究

趙檸煊，姜琳，胡美婧，姚強(qiáng)，毛一能，朱彩蓉*

1.610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院 四川大學(xué)華西第四醫(yī)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系

2.637199 四川省南充市，川北醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院

中老年抑郁癥是全球重要的公共衛(wèi)生問題［1］。中國老年人抑郁癥患病率呈上升趨勢［2-3］。研究顯示，2020 年中國老年抑郁癥狀總體患病率為20%，造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)［4-6］。

基于“心理-神經(jīng)-免疫功能障礙”的老年抑郁癥“炎癥假說”廣受關(guān)注［7-9］。C 反應(yīng)蛋白（CRP）是常用的炎癥生物標(biāo)志物［10］，但目前關(guān)于CRP 與抑郁癥狀之間縱向關(guān)聯(lián)的研究結(jié)論不一致［11-13］。兩項基于英國老齡化縱向研究數(shù)據(jù)庫（ELSA）探索CRP 與抑郁癥狀縱向關(guān)聯(lián)的研究中，AU 等［14］采用CRP 的單次測量，BELL等［15］則集中于CRP 在2 次連續(xù)測量中持續(xù)升高的累積效應(yīng)，但其結(jié)果不一致，提示探索CRP 和抑郁癥狀關(guān)聯(lián)時，是否考慮CRP 在多次測量中升高的累積效應(yīng)可能會影響研究結(jié)果。

抑郁癥狀分為軀體癥狀（疲勞、厭食、身體障礙等）和非軀體癥狀（認(rèn)知改變、焦慮、易怒）兩個維度［16］。臨床研究發(fā)現(xiàn)軀體癥狀可以通過與炎癥相關(guān)的抗抑郁治療進(jìn)行控制，而非軀體癥狀卻對該治療方式未有明顯反應(yīng)，提示不同維度抑郁癥狀的發(fā)生機(jī)制可能存在差異［17］。此外，基于疾病行為理論，有研究提出炎癥的發(fā)生更可能導(dǎo)致疲勞、睡眠問題和運動放緩等軀體抑郁癥狀［18］。因此，探索炎癥與抑郁癥狀不同維度的關(guān)聯(lián)很有必要。

中國關(guān)于CRP 與軀體和非軀體抑郁癥狀縱向關(guān)聯(lián)研究［19］僅使用了CRP 的單次測量結(jié)果，未對CRP 持續(xù)升高累積效應(yīng)進(jìn)行探索。因此，本研究利用中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查（CHARLS）數(shù)據(jù)庫探索中國中老年人CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與抑郁癥狀及其軀體和非軀體癥狀之間的關(guān)聯(lián)，以期為預(yù)防中老年人群抑郁的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究數(shù)據(jù)來源于CHARLS 研究2011—2018 年公開數(shù)據(jù)庫。該研究獲得了北京大學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（IRB00001052-11015），所有受試者提供了書面知情同意。CHARLS 是一項基于中國45 歲及以上人群的前瞻性調(diào)查，研究對象來自28 個省份、150 個地區(qū)、450個村莊/社區(qū)?；€調(diào)查數(shù)據(jù)在2011 年通過計算機(jī)輔助的面對面?zhèn)€人訪談收集，并于2013 年、2015 年和2018 年完成隨訪?；€血液檢查數(shù)據(jù)于2011 年采集，并在2015 年進(jìn)行隨訪。有關(guān)CHARLS 的其他詳細(xì)信息已在其他研究說明［20］。

2011年共有11 847名研究對象參與基線血液檢查，本研究排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜45 歲；（2）沒有基線或2015 年或2018 年抑郁癥狀測量數(shù)據(jù)或患有精神、記憶或精神類相關(guān)疾??；（3）沒有基線或2015 年CRP 測量數(shù)據(jù)或CRP 測量值＞10 mg/L 且＜0.1 mg/L（CRP＞10 mg/L 被認(rèn)為是急性感染［21］，CRP 的有效檢測下限為＜0.1 mg/L）；（4）基線協(xié)變量缺失。經(jīng)上述排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入3 868 例樣本（圖1）。由于軀體和非軀體抑郁癥狀評估未有明確的閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，為盡可能保留樣本信息，因此本研究并未排除2011 年及2015 年患有抑郁癥狀的參與者，在后續(xù)分析中將基線抑郁癥狀得分作為協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整。

圖1 研究對象篩選流程圖Figure 1 Flow chart of participant selection

1.2 研究變量及定義

1.2.1 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)：血液樣本中的CRP 水平是由免疫比濁法測量的，檢出范圍為0.1～20 mg/L，變異系數(shù)為5.7%［20］。CRP 以3 mg/L 作為測量閾值判定慢性低度炎癥狀態(tài)［22］，并通過2011年與2015 年兩次測量計算慢性低度炎癥發(fā)生次數(shù)，即CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)（范圍：0～2）。其中CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高2 次表明研究對象在2011 年和2015 年均存在慢性低度炎癥狀態(tài)。

1.2.2 抑郁癥狀：抑郁癥狀通過10 項流行病學(xué)研究中心抑郁量表（CESD-10）進(jìn)行評估，反映過去1 周的抑郁癥狀。CESD-10 量表分為“軀體抑郁癥狀”（條目2、4、7、10）和“非軀體抑郁癥狀”（條目1、3、5、6、8、9），具有良好的信度和效度［23］。每個條目的評分范圍從“很少或沒有時間=0 分”到“大多數(shù)時間=3 分”，求和計算抑郁癥狀總分（范圍：0～30 分），其中得分≥10 分被認(rèn)為表現(xiàn)出有臨床意義的抑郁癥狀［24-25］。

1.2.3 協(xié)變量：本研究所納入的協(xié)變量包括基線人口學(xué)特征（年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況）、健康相關(guān)行為（吸煙、飲酒、社會活動）、代謝指標(biāo)（BMI、高密度脂蛋白、三酰甘油）和健康狀況（高血壓、糖尿病、癌癥、心臟病、關(guān)節(jié)炎、卒中和肺部相關(guān)疾?。?/p>

受教育程度劃分為小學(xué)以下、小學(xué)、初中、高中及以上?；橐鰻顩r定義為已婚、離異、喪偶和未婚。吸煙和飲酒狀態(tài)分為從不吸煙/飲酒、現(xiàn)在吸煙/飲酒和曾經(jīng)吸煙/飲酒。社會活動由調(diào)查者前1 個月內(nèi)參與的10 項活動的頻率評分相加并分為0、1～2 分和≥3 分。BMI 根據(jù)參與者的身高和體質(zhì)量依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)公式計算。血液樣本采用酶比色法檢測高密度脂蛋白和三酰甘油。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg；或服用抗高血壓藥物；或自我報告高血壓病史。糖尿病定義為空腹血糖≥126 mg/dL（7.0 mmol/L）和/ 或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.2%；或使用任何控制血糖的治療；或自我報告糖尿病病史。此外本研究也納入了基線時自我報告的健康狀況，包括癌癥或惡性腫瘤（不包括輕微的皮膚癌）、心臟病（包括心肌梗死、冠心病、心絞痛、卒中和其他心臟問題）、關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、卒中及肺部相關(guān)疾病。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.4 和Stata 16.0 軟件進(jìn)行，檢驗水準(zhǔn)設(shè)置為α=0.05。根據(jù)CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高的次數(shù)對研究對象的基線特征進(jìn)行描述，連續(xù)性變量符合正態(tài)分布時采用（±s）表示，分類變量采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示。連續(xù)性變量的組間差異性檢驗采用方差分析，分類變量的組間差異性檢驗采用χ2檢驗和Fisher's 確切概率法。

本研究采用多重線性回歸模型分析CRP 在2 次連續(xù)測量（2011 年、2015 年）中升高的累積效應(yīng)與2018年抑郁癥狀總分/軀體抑郁癥狀得分/非軀體抑郁癥狀得分之間的縱向關(guān)聯(lián)并計算回歸系數(shù)及其95%置信區(qū)間（CI）。此外本研究也采用Logistic 回歸模型分析CRP 在2 次連續(xù)測量中升高的累積效應(yīng)與2018 年抑郁癥狀患病情況（是/否）之間的關(guān)聯(lián)性，計算OR 值及95%CI。參照既往相關(guān)研究及單因素分析的結(jié)果［14，26-27］，本研究共建立5 類回歸模型，初始模型針對結(jié)局變量的基線水平進(jìn)行調(diào)整，剩下每個回歸模型則在前一個模型的基礎(chǔ)上依次添加社會人口學(xué)因素、健康相關(guān)行為、代謝指標(biāo)和健康狀況。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般特征

納入本次分析的3 868 名參與者，CRP 在2 次連續(xù)測量中升高0 次的參與者共計2 918 人，1 次共計763 人，2 次共計187 人；平均年齡（57.2±7.8）歲；男1 812人（46.85%），女2 056 人（53.15%）；BMI（23.9±4.0）kg/m2；基線CESD-10 平均得分為（7.99±6.08）分。CRP 累積升高0 次、1 次、2 次者年齡、性別、婚姻狀況、受教育程度、吸煙情況、社會活動評分、癌癥、心臟病、高密度脂蛋白、三酰甘油、基線CESD-10 平均得分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；CRP 累積升高0 次、1 次、2 次者BMI、飲酒情況、高血壓、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肺部相關(guān)疾病、卒中患病情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)不同的3 組研究對象一般特征比較Table 1 Baseline characteristics of participants with different episodes of CRP elevations over two successive determinations

2.2 CRP 累積升高次數(shù)與抑郁癥狀得分的縱向關(guān)聯(lián)

以2018 年抑郁癥狀得分作為因變量，多重線性回歸模型結(jié)果顯示，在調(diào)整了基線抑郁癥狀的情況下，CRP 在2 次連續(xù)測量中升高2 次相對于0 次，與2018年抑郁癥狀得分存在正向關(guān)聯(lián)（β=1.20，P＜0.05）。在調(diào)整所有協(xié)變量的模型中，正向相關(guān)關(guān)系仍未改變（β=1.22，P＜0.05）。CRP 在2 次連續(xù)測量中升高1次相對于0 次，與抑郁癥狀得分的關(guān)聯(lián)在所有模型中均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（P＞0.05）（表2）。

表2 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與2018 年抑郁癥狀得分的多重線性回歸分析Table 2 Associations between repeated episodes of CRP elevations over two successive determinations and depressive symptoms in 2018

2.3 CRP 在2 次連續(xù)測量中升高的累積效應(yīng)與軀體抑郁癥狀/非軀體抑郁癥狀得分的縱向關(guān)聯(lián)

以2018 年軀體抑郁癥狀為因變量，2011 年和2015年CRP 升高的累積次數(shù)為自變量的多重線性回歸分析中，在調(diào)整了所有協(xié)變量的全模型中，CRP 在2 次連續(xù)測量中升高2 次相對于0 次，與軀體抑郁癥狀得分存在正向關(guān)聯(lián)（β=0.51，P＜0.05）。在研究CRP 在2 次連續(xù)測量中持續(xù)升高的累積效應(yīng)與非軀體抑郁癥狀的分析中，CRP 升高2 次相對于0 次，與非軀體抑郁癥狀得分也存在正向關(guān)聯(lián)（β=0.71，P＜0.05）。不管是軀體抑郁癥狀還是非軀體抑郁癥狀，CRP 在2 次連續(xù)測量中升高1次相對于0次，在所有模型中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（P＞0.05）（表3、4）。

表4 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與2018 年非軀體抑郁癥狀得分的多重線性回歸分析Table 4 Associations between repeated episodes of CRP elevations over two successive determinations and non-somatic depressive symptoms in 2018

2.4 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與抑郁癥狀患病情況（是/否）的縱向關(guān)聯(lián)分析

當(dāng)2018 年抑郁癥狀得分≥10 分時認(rèn)為患有抑郁癥狀，本研究以2018 年抑郁癥狀患病情況（賦值：是=1，否=0）作為因變量，Logistic 回歸分析結(jié)果表明，在調(diào)整基線抑郁癥狀得分的情況下，CRP 在2 次連續(xù)測量中升高2 次相對于0 次的參與者，3 年后患有抑郁癥狀的風(fēng)險更高（OR=1.58，95%CI=1.15～2.18）。在調(diào)整所有協(xié)變量后的模型中相關(guān)性仍未改變（OR=1.64，95%CI=1.18～2.29）（ 表5）。 進(jìn)一步， 本研究將CESD-10 量表的10 個條目單獨分析，回答為“很少或沒有時間”則認(rèn)為不存在該條目對應(yīng)的抑郁癥狀，其余回答則認(rèn)為存在該條目對應(yīng)的抑郁癥狀。以調(diào)整所有協(xié)變量的模型5 對抑郁癥狀不同維度下各個條目進(jìn)行Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CRP 在2 次連續(xù)測量中升高0 次的參與者相比，CRP 升高2 次是軀體抑郁癥狀中“我覺得做任何事都很費勁”（條目4）發(fā)生的危險因素（OR=1.54，95%CI=1.11～2.13），同時也是非軀體抑郁癥狀中的“我不愉快”（條目8 反向計分）發(fā)生的危險因素（OR=1.54，95%CI=1.12～2.13）（表6、7）。

表5 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與2018 年抑郁癥狀患病情況的關(guān)聯(lián)分析Table 5 Associations between repeated episodes of CRP elevations over two successive determinations and developing high depressive symptoms in 2018

表6 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與2018 年軀體抑郁癥狀各條目的關(guān)聯(lián)分析Table 6 Associations between repeated episodes of CRP elevations over two successive determinations and developing items of somatic depressive symptoms in 2018

表7 CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與2018 年非軀體抑郁癥狀各條目的關(guān)聯(lián)分析Table 7 Associations between repeated episodes of CRP elevations over two successive determinations and developing items of non-somatic depressive symptoms in 2018

3 討論

本研究利用具有代表性中國中老年縱向數(shù)據(jù)庫，分析了CRP 在2 次連續(xù)測量中累積升高次數(shù)與抑郁癥狀及軀體和非軀體癥狀之間的縱向關(guān)聯(lián)，結(jié)果提示CRP在2 次連續(xù)測量中升高2 次相比于0 次的中國中老年人抑郁癥狀（β=1.22，P＜0.05）、軀體抑郁癥狀得分（β=0.51，P＜0.05）及非軀體癥狀得分（β=0.71，P＜0.05）發(fā)生風(fēng)險更高。

CRP 持續(xù)升高的累積效應(yīng)可能是中國中老年人群抑郁癥狀發(fā)生的重要因素。目前，中國探索CRP 與抑郁癥狀之間關(guān)聯(lián)的研究僅考慮CRP 的單次測量，且均未發(fā)現(xiàn)炎癥與抑郁癥狀之間的關(guān)聯(lián)［19，28］。既往關(guān)注CRP持續(xù)升高的累積效應(yīng)的研究只集中在西方人群，本研究補(bǔ)充了來自中國人群的證據(jù)，在不同人種中研究結(jié)論一致［15，22］。在探索炎癥與慢性疾病關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)研究中，考慮炎癥反應(yīng)的慢性和持續(xù)性是至關(guān)重要的［29］。對炎癥的單次測量，因其無法區(qū)分個體的暴露是否持續(xù)，可能導(dǎo)致誤分類的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，CRP 持續(xù)升高與中國中老年人軀體抑郁癥狀之間存在正向關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)論與荷蘭一項多中心隊列研究一致，提示軀體抑郁癥狀與炎癥標(biāo)志物存在關(guān)聯(lián)［30］。炎癥與軀體抑郁癥狀的病理生理學(xué)機(jī)制研究提示，胰島素、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等脂質(zhì)標(biāo)志物可以通過降低細(xì)胞代謝功能和加劇炎癥反應(yīng)來影響軀體抑郁癥狀［18，31］。此外，CRP 等促炎蛋白水平異?？赡苎永m(xù)“病態(tài)行為”（即疲勞、活動減少等），并對與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的大腦區(qū)域產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而導(dǎo)致軀體抑郁癥狀［32-33］。

CRP 持續(xù)升高的累積效應(yīng)也是非軀體抑郁癥狀發(fā)生的危險因素。是否考慮CRP 在多次測量中升高的累積效應(yīng)可能是導(dǎo)致既往CRP 與非軀體抑郁癥狀之間關(guān)聯(lián)研究結(jié)論不一致的原因［34-35］。同樣采用CHARLS 數(shù)據(jù)庫的一項中國研究［19］，在僅考慮CRP 單次測量的基礎(chǔ)上，并未發(fā)現(xiàn)CRP 與非軀體抑郁癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。一項來自英國的研究，在對抑郁量表的條目單獨分析時發(fā)現(xiàn)，CRP 在2 次連續(xù)測量中升高2 次相比于0 次的參與者在抑郁癥狀量表的某些非軀體癥狀條目下均存在正向關(guān)聯(lián)［15］，本研究結(jié)論與之一致。目前關(guān)于炎癥與非軀體抑郁癥狀的相關(guān)機(jī)制尚不明確，仍需更多的生物學(xué)研究進(jìn)行補(bǔ)充。

本研究存在以下局限性：首先，由于CHARLS 數(shù)據(jù)庫的測量點有限，本研究通過CRP 超過閾值的測量點數(shù)進(jìn)行分析。在有多個測量點的縱向研究中，本研究建議可以采用軌跡分析等方法，更準(zhǔn)確地捕捉CRP 的動態(tài)和持續(xù)變化［36］。其次，本研究抑郁癥狀的評估是基于CESD-10 量表，而不是依賴專業(yè)醫(yī)療人員，不能準(zhǔn)確反映臨床診斷。

4 小結(jié)

長期暴露于慢性炎癥不僅是中國中老年人抑郁癥狀的危險因素，也是軀體抑郁癥狀及非軀體抑郁癥狀的危險因素，建議及時治療中老年人可能存在的慢性炎性疾病，避免處于長期的慢性炎癥狀態(tài)，以降低中老年抑郁的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：趙檸煊提出研究理念，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計分析，論文撰寫；姜琳負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理，提供統(tǒng)計學(xué)設(shè)計思路，協(xié)助論文修改；胡美婧負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理，分析可行性；姚強(qiáng)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)設(shè)計；毛一能負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；朱彩蓉負(fù)責(zé)思路指導(dǎo)，編輯與修改論文，對文章監(jiān)督管理和審查。

本文無利益沖突。